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6.8: G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
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G-protein Coupled Receptors
 
PROTOKOLLE

6.8: G-protein Coupled Receptors

6.8: G-Protein-gekoppelte Rezeptoren

G-protein coupled receptors are ligand binding receptors that indirectly affect changes in the cell. The actual receptor is a single polypeptide that transverses the cell membrane seven times creating intracellular and extracellular loops. The extracellular loops create a ligand specific pocket which binds to neurotransmitters or hormones. The intracellular loops holds onto the G-protein.

The G-protein or guanine nucleotide-binding protein, is a large heterotrimeric complex. Its three subunits are labeled alpha (α), beta (β), and gamma (γ). When the receptor is unbound or resting, the α-subunit binds a guanosine diphosphate molecule or GDP, and all three subunits are attached to the receptor.

When a ligand binds the receptor, the α-subunit releases the GDP and binds a molecule of guanosine triphosphate (GTP). This action releases the α-GTP complex and the β-γ complex from the receptor. The α-GTP can move along the membrane to activate second messenger pathways such as cAMP. However there are different types of α-subunits and some are inhibitory, turning off cAMP.

The β-γ complex may interact with potassium ion channels which release potassium (K+) into the extracellular space resulting in hyperpolarization of the cell membrane. This type of ligand-gated ion channel is called a G-protein coupled inwardly rectifying potassium channel or GIRK.

Ligands do not permanently bind the receptor. When the ligand leaves the receptor, it becomes available for the G-protein units to recouple and reattach. Before this though, nearby enzymes must hydrolyze the GTP attached to the α-subunit back into GDP. Once this is achieved, the β-γ complex reassembles with the GDP-α complex, and the whole G-protein reattaches to its receptor domain.

Common G-protein coupled receptors are: muscarinic acetylcholine receptors found in skeletal muscles, Beta-1 adrenergic receptors in the heart, and vasopressin receptors on smooth muscle cells. In sensory systems, like olfactory receptors and some taste receptors, the binding ligands are environmental molecules. For example, sucrose molecules bind G-protein coupled receptors resulting in the perception of sweet taste.

Alterations in G-protein coupled receptors may play a substantial role in mood disorders, like depression. Serotonin is a ligand for the 5HT1A receptor, a G-protein coupled receptor. It has been suggested that, in depression, interactions between the ligand and the receptor are changed; either the ligand does not bind long enough or the receptor does not fully respond. This results in poor serotonergic signaling which manifests as depression.

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren sind Ligandenbindungsrezeptoren. Sie beeinflussen Veränderungen in einer Zelle indirekt. Der eigentliche Rezeptor ist ein einzelnes Polypeptid, das die Zellmembran sieben Mal durchquert und dabei intra-und extrazelluläre Schleifen bildet. Die extrazellulären Schleifen bilden eine ligandenspezifische Tasche, die an Neurotransmitter oder Hormone bindet. Die intrazellulären Schleifen halten das G-Protein fest.

Das G-Protein oder Guanin-Nukleotid-Bindungsprotein, ist ein großer heterotrimerer Komplex. Seine drei Untereinheiten werden mit Alpha (α), Beta (β) und Gamma (γ) bezeichnet. Wenn der Rezeptor ungebunden ist bzw. ruht, bindet die α-Untereinheit ein Guanosindiphosphatmolekül oder GDP. Alle drei Untereinheiten sind an den Rezeptor gebunden.

Wenn ein Ligand an den Rezeptor bindet, setzt die α-Untereinheit das GDP frei und bindet ein Molekül Guanosintriphosphat (GTP). Diese Aktion setzt den α-GTP-Komplex und β-γ Komplex vom Rezeptor frei. Das α-GTP kann sich entlang der Membran bewegen, um sekundäre Botenstoffe wie cAMP zu aktivieren. Es gibt jedoch verschiedene Arten von α-Untereinheiten. Einige wirken auch hemmend. Bei diesen wird das cAMP also inaktiviert.

Der β-γ Komplex kann mit Kalium-Ionenkanälen interagieren, die Kalium (K+) in den extrazellulären Raum freisetzen. Das führt zu eine Hyperpolarisation der Zellmembran. Diese Art von ligandengebundenen Ionenkanälen bezeichnet man als G-Protein-gekoppelte, nach innen gerichteter Kaliumkanäle oder GIRK.

Liganden binden den Rezeptor nicht dauerhaft. Wenn der Ligand den Rezeptor verlässt, wird er für die G-Protein-Einheiten verfügbar, um sich wieder anzukoppeln und neu zu binden. Zuvor müssen jedoch nahegelegene Enzyme, das an die α-Untereinheit gebundene, GTP wieder zu GDP hydrolysieren. Sobald das geschehen ist, verbindet sich der β-γ Komplex wieder mit dem GDP-α Komplex und das gesamte G-Protein bindet wieder an seine Rezeptordomäne.

Die häufigsten G-Protein-gekoppelten Rezeptoren sind: Muscarin-Acetylcholin-Rezeptoren in den Skelettmuskeln, Beta-1 adrenerge Rezeptoren im Herzen und Vasopressin-Rezeptoren auf den glatten Muskelzellen. In sensorischen Systemen, wie den Geruchsrezeptoren und einigen Geschmacksrezeptoren, sind die Bindungsliganden Umweltmoleküle. Zum Beispiel binden Saccharosemoleküle G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, was zur Wahrnehmung des süßen Geschmacks führt.

Alterationen in G-Protein-gekoppelten Rezeptoren können eine wesentliche Rolle bei Stimmungsstörungen, wie z.B. Depressionen, spielen. Serotonin ist ein Ligand für den 5HT1A-Rezeptor, einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor. Es wird vermutet, dass bei Depressionen die Wechselwirkungen zwischen Ligand und Rezeptor verändert sind. Entweder bindet der Ligand nicht lange genug oder der Rezeptor reagiert nicht vollständig. Dies führt zu einer schlechten serotonergen Signalisierung, die sich als Depression manifestiert.


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