6.12: Cascades de signalisation intracellulaire
Les cascades de signalisation intracellulaire amplifient un signal d’origine extracellulaire et le dirigent vers sa cible intracellulaire prévue, ce qui entraîne la transcription, la traduction, les modifications protéiques, l’activation enzymatique, le métabolisme cellulaire, la mitose et/ou l’apoptose.
La plus élémentaire des cascades de signalisation implique l’activation de seconds messagers et la libération de kinases. Les kinases activent ou désactivent les protéines et les enzymes en y ajoutant un groupe phosphate. Les phosphatases éliminent les groupes phosphate, ce qui entraîne la désactivation ou la réactivation des protéines.
La voie de l’AMP cyclique (AMPc) est nommée d’après son second messager, l’AMPc. Cette voie est le plus souvent initiée lorsqu’un ligand se lie à un récepteur couplé aux protéines G. La protéine G se découple du récepteur et déclenche l’adénylate cyclase pour qu’elle synthétise l’AMPc à partir de l’ATP. Pour chaque interaction récepteur-ligand, plusieurs molécules d’AMPc sont générées, ce qui amplifie le signal.
L’AMPc active la protéine kinase A (PKA). La PKA est une molécule tétramérique avec deux sous-unités de régulation et deux sous-unités actives. Lorsque quatre molécules d’AMPc interagissent avec une molécule de PKA, cela libère les deux sous-unités actives. Ces sous-unités de PKA phosphorylent les protéines et les enzymes ciblées. Dans le cas de l’expression des gènes, la PKA active le CREB, un facteur de transcription dans le noyau.
Les étapes qui précèdent la cascade de signalisation intracellulaire, c’est à dire le ligand et le récepteur, s’appellent les événements en amont. Ceux qui surviennent après la voie de l’AMPc — la phosphorylation de CREB dans l’exemple ci-dessus — s’appellent les événements en aval. Il existe de nombreux événements en amont et en aval dans lesquels ces voies peuvent être impliquées.
Une cascade de signalisation plus complexe est celle de la voie des Ras-Raf-MAP kinases, qui implique une série de kinases séquentielles activant d’autres kinases. Dans cette voie, Ras, une petite enzyme GTPase, est activée lorsqu’un facteur de croissance se lie à son récepteur (l’événement en amont). Ras active alors la Raf- ou la MAP kinase kinase kinase (MAP3K). La MAP3K phosphoryle et active ainsi une autre kinase, la MAP kinase kinase (MAP2K, également appelée MEK). Cette kinase active la MAP kinase (MAPK, également appelée ERK) par phosphorylation. La MAPK migre vers le noyau où elle peut phosphoryler plusieurs facteurs de transcription (événements en aval). Un tel facteur de transcription est le c-myc qui initie la transcription de la famille myc des gènes impliqués dans la prolifération cellulaire et le cancer. La voie des Ras-Raf-MAP kinases utilise plusieurs kinases pour amplifier le signal externe apporté par les facteurs de croissance et elle est plus complexe que la voie de l’AMPc plus simple.
D’autres cascades de signaux intracellulaires, du nom de leurs seconds messagers, sont les systèmes du phosphoinositol, de l’acide arachidonique et de la GMP cyclique.
