6.12: 細胞内シグナルカスケード
細胞内シグナルカスケードは、細胞外で発生したシグナルを増幅し、意図した細胞内標的に導くことで、転写、翻訳、タンパク質の修飾、酵素の活性化、細胞代謝、有糸分裂、アポトーシスなどを引き起こします。
最も基本的なシグナルカスケードは、セカンドメッセンジャーの活性化とキナーゼの放出から成ります。キナーゼは、タンパク質や酵素にリン酸基を付加することで、それらを活性化あるいは不活性化します。フォスファターゼはリン酸基を除去することで、タンパク質を不活化あるいは再活性化します。
サイクリックAMP（cAMP）経路は、セカンドメッセンジャーであるcAMPにちなんで名付けられました。この経路のほとんどは、リガンドがGタンパク質共役受容体に結合した時に開始されます。Gタンパク質は受容体から切り離され、アデニル酸シクラーゼを誘発してATPからcAMPを合成します。リガンドと受容体が相互作用するたびに、複数のcAMP分子が生成され、シグナルが増幅されます。
cAMPはプロテインキナーゼA（PKA）を活性化します。PKAは、2つの制御サブユニットと2つの活性サブユニットからなる4量体分子です。4つのcAMP分子がPKA分子と相互作用すると、2つの活性サブユニットが放出されます。これらのPKAサブユニットは、標的のタンパク質や酵素をリン酸化します。遺伝子発現の場合は、PKAが核内転写因子のCREBを活性化します。
リガンドと受容体という細胞内シグナル伝達の前の段階を、上流イベントと呼びます。CREBのリン酸化というcAMP経路の後にくるような段階は下流イベントと呼ばれます。これら経路が関与するような上流・下流のイベントは数多あります。
より複雑なシグナル伝達経路として、Ras-Raf-MAPキナーゼ経路があります。この経路では、一連の連続的なキナーゼが他のキナーゼを活性化します。この経路では、成長因子がその受容体に結合すると、低分子のGTPase酵素であるRasが、活性化されます（上流のイベント）。Rasはその後、RafまたはMAPキナーゼキナーゼキナーゼ（MAP3K）を活性化します。MAP3Kは、別のキナーゼであるMAPキナーゼキナーゼ（MAP2K、MEKとも呼ばれる）をリン酸化し活性化します。このキナーゼは、リン酸化によってMAPキナーゼ（MAPK、ERKとも呼ばれる）を活性化します。MAPKは核に移動し、いくつかの転写因子をリン酸化します（下流のイベント）。そのような転写因子の一つがc-mycであり、細胞増殖や癌に関与するmycファミリー遺伝子の転写を開始するのです。Ras-Raf-MAPキナーゼ経路は、複数のキナーゼを用いて成長因子がもたらす外部シグナルを増幅させるものであり、単純なcAMP経路よりも複雑です。
他の細胞内シグナル伝達には、セカンドメッセンジャーの名前を冠した、ホスホイノシトール系、アラキドン酸系、サイクリックGMP系があります。
