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6.12: Cascadas de señalización intracelular
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Intracellular Signaling Cascades
 
TRANSCRIPCIÓN

6.12: Intracellular Signaling Cascades

6.12: Cascadas de señalización intracelular

Intracellular signaling cascades amplify a signal originating extracellularly and directs it to its intended intracellular target resulting in transcription, translation, protein modifications, enzyme activation, cellular metabolism, mitosis, and/or apoptosis.

The most basic of signaling cascades involves the activation of second messengers and the release of kinases. Kinases activate or deactivate proteins and enzymes by adding a phosphate group to them. Phosphatases remove phosphate groups resulting in the deactivation or reactivation of proteins.

The cyclic AMP (cAMP) pathway is named for its second messenger, cAMP. This pathway is most often initiated when a ligand binds to a G-coupled protein receptor. The G-protein decouples from the receptor and triggers adenylate cyclase to synthesize cAMP from ATP. For each ligand-receptor interaction, multiple cAMP molecules are generated—amplifying the signal.

cAMP activates protein kinase A (PKA). PKA is a tetramer molecule with two regulatory subunits and two active subunits. When four cAMP molecules interact with a PKA molecule, it releases the two active subunits. These PKA subunits phosphorylate target proteins and enzymes. In the case of gene expression, PKA activates CREB, a transcription factor in the nucleus.

The steps that precede the intracellular signaling cascade that is the ligand and receptor—are referred to as upstream events. Those that come after the cAMP pathway—the phosphorylation of CREB in the above example—is referred to as a downstream event. There are numerous upstream and downstream events in which these pathways can be involved.

A more complex signaling cascade is that of the Ras-Raf-MAP Kinase pathway, which involves a series of sequential kinases activating other kinases. In this pathway Ras, a small GTPase enzyme, is activated when a growth factor binds to its receptor (the upstream event). Ras then activates Raf- or MAP kinase kinase kinase (MAP3K). MAP3K phosphorylates and thus activates another kinase- MAP kinase kinase (MAP2K, also called MEK). This kinase activates MAP kinase (MAPK, also called ERK) by phosphorylation. MAPK migrates to the nucleus where it can phosphorylate several transcription factors (downstream events). One such transcription factor is c-myc which initiates the transcription of the myc family of genes involved in cell proliferation and cancer. The Ras-Raf-MAP kinase pathway uses multiple kinases to amplify the external signal brought by growth factors and is more complex than the simpler cAMP pathway.

Other intracellular signal cascades, named for their second messengers, are the Phosphoinositol, Arachidonic acid, and Cyclic GMP systems.

Las cascadas de señalización intracelular amplifican una señal originada extracelularmente y la dirigen a su objetivo intracelular previsto, lo que resulta en transcripción, traducción, modificaciones de proteínas, activación de enzimas, metabolismo celular, mitosis y/o apoptosis.

La más básica de las cascadas de señalización implica la activación de segundos mensajeros y la liberación de quinasas. Las quinasas activan o desactivan proteínas y enzimas añadiéndoles un grupo de fosfatos. Las fosfatasas eliminan los grupos de fosfato que resultan en la desactivación o reactivación de proteínas.

La vía ciclica AMP (CAMP) lleva el nombre de su segundo mensajero, el campo. Esta vía se inicia con mayor frecuencia cuando un ligando se une a un receptor de proteína acoplado G. La proteína G se desacopla del receptor y desencadena adenilato ciclasa para sintetizar campo de ATP. Para cada interacción ligando-receptor, se generan múltiples moléculas de campo, amplificando la señal.

El campo activa la proteína quinasa A (PKA). PKA es una molécula de tetrámero con dos subunidades reguladoras y dos subunidades activas. Cuando cuatro moléculas de campo interactúan con una molécula de PKA, libera las dos subunidades activas. Estas subunidades PKA fosforilan proteínas y enzimas. En el caso de la expresión génica, PKA activa CREB, un factor de transcripción en el núcleo.

Los pasos que preceden a la cascada de señalización intracelular que es el ligando y el receptor— se conocen como eventos ascendentes. Aquellos que vienen después de la vía del campo —la fosforilación del CREB en el ejemplo antedicho— se refieren como un evento descendente. Hay numerosos eventos aguas arriba y aguas abajo en los cuales estas vías pueden estar involucradas.

Una cascada de señalización más compleja es la de la vía Ras-Raf-MAP Kinase, que implica una serie de quinasas secuenciales que activan otras quinasas. En esta vía Ras, una pequeña enzima GTPase, se activa cuando un factor de crecimiento se une a su receptor (el evento ascendente). Ras entonces activa Raf- o MAP quinasa quinasa quinasa (MAP3K). MAP3K fosforila y por lo tanto activa otra quinasa quinasa de LA quinasa (MAP2K, también llamado MEK). Esta quinasa activa MAP quinasa (MAPK, también llamada ERK) por fosforilación. MAPK migra al núcleo donde puede fosforilar varios factores de transcripción (eventos aguas abajo). Uno de estos factores de transcripción es c-myc que inicia la transcripción de la familia myc de genes involucrados en la proliferación celular y el cáncer. La vía de quinasa Ras-Raf-MAP utiliza múltiples quinasas para amplificar la señal externa traída por factores de crecimiento y es más compleja que la vía de campo más simple.

Otras cascadas de señal intracelular, nombradas por sus segundos mensajeros, son los sistemas de fosfoinositol, ácido araquidónico y GMP cíclico.


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