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6.12: Cascatas de Sinalização Intracelular
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Intracellular Signaling Cascades
 
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6.12: Intracellular Signaling Cascades

6.12: Cascatas de Sinalização Intracelular

Intracellular signaling cascades amplify a signal originating extracellularly and directs it to its intended intracellular target resulting in transcription, translation, protein modifications, enzyme activation, cellular metabolism, mitosis, and/or apoptosis.

The most basic of signaling cascades involves the activation of second messengers and the release of kinases. Kinases activate or deactivate proteins and enzymes by adding a phosphate group to them. Phosphatases remove phosphate groups resulting in the deactivation or reactivation of proteins.

The cyclic AMP (cAMP) pathway is named for its second messenger, cAMP. This pathway is most often initiated when a ligand binds to a G-coupled protein receptor. The G-protein decouples from the receptor and triggers adenylate cyclase to synthesize cAMP from ATP. For each ligand-receptor interaction, multiple cAMP molecules are generated—amplifying the signal.

cAMP activates protein kinase A (PKA). PKA is a tetramer molecule with two regulatory subunits and two active subunits. When four cAMP molecules interact with a PKA molecule, it releases the two active subunits. These PKA subunits phosphorylate target proteins and enzymes. In the case of gene expression, PKA activates CREB, a transcription factor in the nucleus.

The steps that precede the intracellular signaling cascade that is the ligand and receptor—are referred to as upstream events. Those that come after the cAMP pathway—the phosphorylation of CREB in the above example—is referred to as a downstream event. There are numerous upstream and downstream events in which these pathways can be involved.

A more complex signaling cascade is that of the Ras-Raf-MAP Kinase pathway, which involves a series of sequential kinases activating other kinases. In this pathway Ras, a small GTPase enzyme, is activated when a growth factor binds to its receptor (the upstream event). Ras then activates Raf- or MAP kinase kinase kinase (MAP3K). MAP3K phosphorylates and thus activates another kinase- MAP kinase kinase (MAP2K, also called MEK). This kinase activates MAP kinase (MAPK, also called ERK) by phosphorylation. MAPK migrates to the nucleus where it can phosphorylate several transcription factors (downstream events). One such transcription factor is c-myc which initiates the transcription of the myc family of genes involved in cell proliferation and cancer. The Ras-Raf-MAP kinase pathway uses multiple kinases to amplify the external signal brought by growth factors and is more complex than the simpler cAMP pathway.

Other intracellular signal cascades, named for their second messengers, are the Phosphoinositol, Arachidonic acid, and Cyclic GMP systems.

Cascatas de sinalização intracelular amplificam um sinal vindo do exterior e o direcionam para o seu alvo intracelular pretendido resultando em transcrição, tradução, modificações de proteínas, ativação enzimática, metabolismo celular, mitose e/ou apoptose.

As cascatas de sinalização mais básicas envolvem a ativação de segundos mensageiros e a libertação de quinases. As quinases ativam ou inibem proteínas e enzimas adicionando-lhes um grupo fosfato. Fosfatases removem grupos fosfato resultando na inibição ou reativação de proteínas.

A via do AMP cíclico (cAMP) é assim chamada devido ao seu segundo mensageiro, cAMP. Esta via é mais frequentemente iniciada quando um ligando se liga a um receptor acoplado a proteína G. A proteína G solta-se do receptor e ativa adenilato ciclase para sintetizar cAMP a partir de ATP. Para cada interação ligando-receptor, várias moléculas de cAMP são criadas—amplificando o sinal.

cAMP ativa a proteína quinase A (PKA). PKA é uma molécula tetramérica com duas subunidades regulatórias e duas subunidades ativas. Quando quatro moléculas de cAMP interagem com uma molécula de PKA, ela liberta as duas subunidades ativas. Estas subunidades de PKA fosforilam proteínas e enzimas alvo. No caso da expressão genética, a PKA ativa o CREB, fator de transcrição no núcleo.

As etapas que precedem a cascata de sinalização intracelular que são o ligando e o receptor—são referidas como eventos a montante. Aquelas que vêm após a via cAMP—a fosforilação do CREB no exemplo acima—são referidas como eventos a jusante. Existem inúmeros eventos a montante e a jusante nos quais estas vias podem estar envolvidas.

Uma cascata de sinalização mais complexa é a da via de quinases Ras-Raf-MAP, que envolve uma série de quinases sequenciais ativando outras quinases. Nesta via, Ras, uma pequena enzima GTPase, é ativada quando um fator de crescimento se liga ao seu receptor (o evento a montante). A Ras ativa então a quinase Raf - ou MAP quinase quinase quinase (MAP3K). A MAP3K fosforila e, assim, ativa outra quinase - a MAP quinase quinase (MAP2K, também chamada DEK). Esta quinase ativa a MAP quinase (MAPK, também chamada de ERK) por fosforilação. A MAPK migra para o núcleo onde pode fosforilar vários fatores de transcrição (eventos a jusante). Um desses fatores de transcrição é o c-myc que inicia a transcrição da família de genes myc envolvidos na proliferação celular e cancro. A via de quinases Ras-Raf-MAP usa várias quinases para amplificar o sinal externo trazido por fatores de crescimento e é mais complexa do que a via cAMP mais simples.

Outras cascatas de sinalalização intracelular, nomeadas pelos seus segundos mensageiros, são as vias de Fosfoinositol, Ácido araquidónico e GMP cíclico.


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