Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove

6.12: Intracellulaire signaalcascades
INHOUDSOPGAVE

JoVE Core
Biology

A subscription to JoVE is required to view this content. You will only be able to see the first 20 seconds.

Education
Intracellular Signaling Cascades
 
TRANSCRIPT

6.12: Intracellular Signaling Cascades

6.12: Intracellulaire signaalcascades

Intracellular signaling cascades amplify a signal originating extracellularly and directs it to its intended intracellular target resulting in transcription, translation, protein modifications, enzyme activation, cellular metabolism, mitosis, and/or apoptosis.

The most basic of signaling cascades involves the activation of second messengers and the release of kinases. Kinases activate or deactivate proteins and enzymes by adding a phosphate group to them. Phosphatases remove phosphate groups resulting in the deactivation or reactivation of proteins.

The cyclic AMP (cAMP) pathway is named for its second messenger, cAMP. This pathway is most often initiated when a ligand binds to a G-coupled protein receptor. The G-protein decouples from the receptor and triggers adenylate cyclase to synthesize cAMP from ATP. For each ligand-receptor interaction, multiple cAMP molecules are generated—amplifying the signal.

cAMP activates protein kinase A (PKA). PKA is a tetramer molecule with two regulatory subunits and two active subunits. When four cAMP molecules interact with a PKA molecule, it releases the two active subunits. These PKA subunits phosphorylate target proteins and enzymes. In the case of gene expression, PKA activates CREB, a transcription factor in the nucleus.

The steps that precede the intracellular signaling cascade that is the ligand and receptor—are referred to as upstream events. Those that come after the cAMP pathway—the phosphorylation of CREB in the above example—is referred to as a downstream event. There are numerous upstream and downstream events in which these pathways can be involved.

A more complex signaling cascade is that of the Ras-Raf-MAP Kinase pathway, which involves a series of sequential kinases activating other kinases. In this pathway Ras, a small GTPase enzyme, is activated when a growth factor binds to its receptor (the upstream event). Ras then activates Raf- or MAP kinase kinase kinase (MAP3K). MAP3K phosphorylates and thus activates another kinase- MAP kinase kinase (MAP2K, also called MEK). This kinase activates MAP kinase (MAPK, also called ERK) by phosphorylation. MAPK migrates to the nucleus where it can phosphorylate several transcription factors (downstream events). One such transcription factor is c-myc which initiates the transcription of the myc family of genes involved in cell proliferation and cancer. The Ras-Raf-MAP kinase pathway uses multiple kinases to amplify the external signal brought by growth factors and is more complex than the simpler cAMP pathway.

Other intracellular signal cascades, named for their second messengers, are the Phosphoinositol, Arachidonic acid, and Cyclic GMP systems.

Intracellulaire signaalcascades versterken een signaal dat extracellulair afkomstig is en leidt het naar het beoogde intracellulaire doel, wat resulteert in transcriptie, translatie, eiwitmodificaties, enzymactivering, cellulair metabolisme, mitose en / of apoptose.

De meest elementaire signaalcascades zijn de activering van tweede boodschappers en het vrijkomen van kinasen. Kinases activeren of deactiveren eiwitten en enzymen door er een fosfaatgroep aan toe te voegen. Fosfatasen verwijderen fosfaatgroepen wat resulteert in de deactivering of reactivering van eiwitten.

De cyclische AMP (cAMP) -route is genoemd naar zijn tweede boodschapper, cAMP. Deze route wordt meestal geïnitieerd wanneer een ligand bindt aan een G-gekoppelde eiwitreceptor. Het G-eiwit wordt losgekoppeld van de receptor en triggert adenylaatcyclase om cAMP uit ATP te synthetiseren. Voor elke ligand-receptor-interactie worden meerdere cAMP-moleculen gegenereerd die het signaal versterken.

cAMP activeert proteïnekinase A (PKA). PKA is opetrameer-molecuul met twee regulerende subeenheden en twee actieve subeenheden. Wanneer vier cAMP-moleculen een interactie aangaan met een PKA-molecuul, worden de twee actieve subeenheden vrijgegeven. Deze PKA-subeenheden fosforyleren doeleiwitten en enzymen. In het geval van genexpressie activeert PKA CREB, een transcriptiefactor in de kern.

De stappen die voorafgaan aan de intracellulaire signaalcascade die het ligand en de receptor is, worden stroomopwaartse gebeurtenissen genoemd. Degenen die na het cAMP-pad komen - de fosforylering van CREB in het bovenstaande voorbeeld - wordt een stroomafwaartse gebeurtenis genoemd. Er zijn tal van gebeurtenissen stroomopwaarts en stroomafwaarts waarbij deze paden betrokken kunnen zijn.

Een meer complexe signaalcascade is die van de Ras-Raf-MAP-kinase-route, die een reeks opeenvolgende kinasen omvat die andere kinasen activeren. In deze route wordt Ras, een klein GTPase-enzym, geactiveerd wanneer een groeifactor zich bindt aan zijn receptor (de stroomopwaartse gebeurtenis). Ras activeert vervolgens Raf- of MAP-kinase kinase kinase (MAP3K). MAP3K fosforyleert en activeert zo een ander kinase - MAP-kinase kinase (MAP2K, ook wel MEK genoemd). Dit kinase activeert MAP-kinase (MAPK, ook wel ERK genoemd) door fosforylering. MAPK migreert naar de kern waar het verschillende transcriptiefactoren kan fosforyleren (stroomafwaartse gebeurtenissen). Een dergelijke transcriptiefactor is c- myc die de transcriptie initieert van de myc- familie van genen die betrokken zijn bij celproliferatie en kanker. De Ras-Raf-MAP-kinaseroute gebruikt meerdere kinasen om het externe signaal van groeifactoren te versterken en is complexer dan de eenvoudigere cAMP-route.

Andere intracellulaire signaalcascades, genoemd naar hun tweede boodschappers, zijn de fosfoinositol-, arachidonzuur- en cyclische GMP-systemen.


Aanbevolen Lectuur

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
simple hit counter