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6.14: Receptores ligados a enzimas
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Enzyme-linked Receptors
 
TRANSCRIPCIÓN

6.14: Enzyme-linked Receptors

6.14: Receptores ligados a enzimas

Enzyme-linked receptors are proteins which act as both receptor and enzyme, activating multiple intracellular signals. This is a large group of receptors that include the receptor tyrosine kinase (RTK) family. Many growth factors and hormones bind to and activate the RTKs.

RTKs are also called neurotrophin (NT) receptors because they bind nerve growth factor (NGF), brain-derived neurotrophic factor (BDNF), NT-3, NT-4/5, NT-6, and NT-7. The growth factors typically bind to an RTK subfamily of tropomyosin-related kinase receptors (Trk): Trk A, Trk B, and Trk C. Trk A is specific for NGF, NT-6, and NT-7. Trk B binds BDNF and NT-4/5, while Trk C is specific for NT-3. NT-3 can also bind with low affinity to Trk A and TrkB.

The Trk receptors have a single transmembrane domain, with a growth factor binding site on the extracellular portion and an enzyme activation site intracellularly. Trk receptors can be monomeric or dimerized, where two Trk receptors are bound together. To activate the receptor, a single growth factor molecule either binds two monomeric receptors, causing them to dimerize, or it binds both sites on a pre-dimerized receptor.

Once the receptors are bound, the tyrosines phosphorylate by pulling phosphates from ATP and donating them to each other, a process called “autophosphorylation.” This opens docking sites along the intracellular domain of the receptor. Each docking site is specific for different signaling proteins. This increases the variety of downstream effects these receptors regulate.

The interaction between NGF and Trk A has garnered attention for their role in the progression of Alzheimer’s disease. In this disorder, neurons develop amyloid plaques. Amyloid-beta is a cytotoxic fragment of the amyloid precursor protein, or APP. It is hypothesized that binding NGF to its Trk A receptor decreases the generation of amyloid-beta by joining APP to the Trk A receptor. This eliminates the ability of beta-secretase 1 (BACE1) to cleave APP into amyloid-beta. Furthermore, the Trk A receptor can shuttle APP to the Golgi where BACE1 enzymes are rare. In the brains of Alzheimer’s patients, the Trk A/APP complex is downregulated in areas important to learning and memory, like the hippocampus.

Los receptores ligados a enzimas son proteínas que actúan como receptores y enzimas, activando múltiples señales intracelulares. Este es un gran grupo de receptores que incluyen el receptor tirosina quinasa (RTK) familia. Muchos factores de crecimiento y hormonas se unen a y activan las RTK.

Los RTK también se llaman receptores de neurotrofina (NT) porque unen el factor de crecimiento nervioso (NGF), factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), NT-3, NT-4/5, NT-6 y NT-7. Los factores de crecimiento típicamente se unen a una subfamilia RTK de receptores de quinasa relacionados con tropomiosina (Trk): Trk A, Trk B, y Trk C. Trk A es específico para NGF, NT-6, y NT-7. Trk B enlaza BDNF y NT-4/5, mientras que Trk C es específico para NT-3. NT-3 también puede unirse con baja afinidad a Trk A y TrkB.

Los receptores Trk tienen un único dominio transmembrana, con un sitio de unión de factor de crecimiento en la porción extracelular y un sitio de activación de enzimas intracelularmente. Los receptores de Trk pueden ser monoméricos o dimerizados, donde dos receptores Trk están unidos entre sí. Para activar el receptor, una sola molécula de factor de crecimiento une dos receptores monoméricos, haciendo que dimerizar, o une ambos sitios en un receptor pre-dimerizado.

Una vez que los receptores están unidos, los fosforilato tirosinas tirando de fosfatos de ATP y donándolos entre sí, un proceso llamado "autofosforilación." Esto abre sitios de acoplamiento a lo largo del dominio intracelular del receptor. Cada sitio de acoplamiento es específico para diferentes proteínas de señalización. Esto aumenta la variedad de efectos aguas abajo que estos receptores regulan.

La interacción entre NGF y Trk A ha llamó la atención por su papel en la progresión de la enfermedad de Alzheimer. En este trastorno, las neuronas desarrollan placas amiloideas. Amyloid-beta es un fragmento citotóxico de la proteína precursora de amiloide, o APP. Se presume que la unión de NGF a su receptor Trk A disminuye la generación de amiloide-beta uniendo APP al receptor Trk A. Esto elimina la capacidad de la beta-secreta 1 (BACE1) para cortar APP en amiloide-beta. Además, el receptor Trk A puede llevar APP al Golgi donde las enzimas BACE1 son raras. En el cerebro de los pacientes con Alzheimer, el complejo Trk A/APP está regulado hacia abajo en áreas importantes para el aprendizaje y la memoria, como el hipocampo.


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