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10.8: Moléculas Reguladoras Negativas
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Negative Regulator Molecules
 
TRANSCRIPCIÓN

10.8: Negative Regulator Molecules

10.8: Moléculas Reguladoras Negativas

Positive regulators allow a cell to advance through cell cycle checkpoints. Negative regulators have an equally important role as they terminate a cell’s progression through the cell cycle—or pause it—until the cell meets specific criteria.

Three of the best-understood negative regulators are p53, p21, and retinoblastoma protein (Rb). The regulatory roles of each of these proteins were discovered after faulty copies were found in cells with uncontrolled replication (i.e., cancer). These proteins exert most of their regulatory effects at the G1 checkpoint early in the cell cycle.

P53 strongly influences a cell’s commitment to divide. It responds to DNA damage by discontinuing the cell cycle and summoning enzymes to repair the damage. If the DNA damage is irreparable, p53 can prevent the cell from proceeding through the cell cycle by inducing apoptosis, or cell death.

An increase in p53 triggers the production of p21. P21 prevents the cell from transitioning from the G1 to the S phase of the cell cycle by binding to CDK/cyclin complexes, inhibiting their positive regulatory actions.

Rb negatively regulates the cell cycle by acting on different positive regulators, mainly in response to cell size. Active (dephosphorylated) Rb binds to transcription factors, preventing them from initiating gene transcription and, hence, protein production.

When Rb is bound to the transcription factor E2F, it inhibits the synthesis of proteins needed to transition from the G1 to the S phase. As the cell becomes larger, Rb is gradually phosphorylated until it is inactivated and detaches from E2F. E2F can then activate genes that produce the proteins needed to proceed to the next cell cycle stage.

Los reguladores positivos permiten que una célula avance a través de los puntos de control del ciclo celular. Los reguladores negativos tienen un papel igualmente importante, ya que terminan la progresión de una célula a través del ciclo celular (o la pausan) hasta que la celda cumpla con criterios específicos.

Tres de los reguladores negativos mejor entendidos son p53, p21 y proteína de retinoblastoma (Rb). Las funciones reguladoras de cada una de estas proteínas se descubrieron después de que se encontraran copias defectuosas en células con replicación incontrolada (es decir, cáncer). Estas proteínas ejercen la mayoría de sus efectos reguladores en el punto de control G1 al principio del ciclo celular.

P53 influye fuertemente en el compromiso de una célula de dividir. Responde al daño del ADN descontinuando el ciclo celular e invocando enzimas para reparar el daño. Si el daño del ADN es irreparable, p53 puede evitar que la célula continúe a través del ciclo celular induciendo apoptosis, o la muerte celular.

Un aumento en p53 desencadena la producción de p21. P21 evita que la célula pase de la fase G1 a la fase S del ciclo celular mediante la unión a complejos CDK/ciclina, inhibiendo sus acciones regulatorias positivas.

Rb regula negativamente el ciclo celular actuando sobre diferentes reguladores positivos, principalmente en respuesta al tamaño de la célula. Rb activo (defosforilado) se une a los factores de transcripción, impidiéndoles iniciar la transcripción genética y, por lo tanto, la producción de proteínas.

Cuando Rb está unido al factor de transcripción E2F, inhibe la síntesis de proteínas necesarias para la transición de la fase G1 a la fase S. A medida que la célula se hace más grande, Rb se fosforila gradualmente hasta que se desactiva y se separa de E2F. E2F puede entonces activar genes que producen las proteínas necesarias para pasar a la siguiente etapa del ciclo celular.


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