10.8: Negative Regulator Molecules
10.8: Molécules régulatrices négatives
Positive regulators allow a cell to advance through cell cycle checkpoints. Negative regulators have an equally important role as they terminate a cell’s progression through the cell cycle—or pause it—until the cell meets specific criteria.
Three of the best-understood negative regulators are p53, p21, and retinoblastoma protein (Rb). The regulatory roles of each of these proteins were discovered after faulty copies were found in cells with uncontrolled replication (i.e., cancer). These proteins exert most of their regulatory effects at the G1 checkpoint early in the cell cycle.
P53 strongly influences a cell’s commitment to divide. It responds to DNA damage by discontinuing the cell cycle and summoning enzymes to repair the damage. If the DNA damage is irreparable, p53 can prevent the cell from proceeding through the cell cycle by inducing apoptosis, or cell death.
An increase in p53 triggers the production of p21. P21 prevents the cell from transitioning from the G1 to the S phase of the cell cycle by binding to CDK/cyclin complexes, inhibiting their positive regulatory actions.
Rb negatively regulates the cell cycle by acting on different positive regulators, mainly in response to cell size. Active (dephosphorylated) Rb binds to transcription factors, preventing them from initiating gene transcription and, hence, protein production.
When Rb is bound to the transcription factor E2F, it inhibits the synthesis of proteins needed to transition from the G1 to the S phase. As the cell becomes larger, Rb is gradually phosphorylated until it is inactivated and detaches from E2F. E2F can then activate genes that produce the proteins needed to proceed to the next cell cycle stage.
Les régulateurs positifs permettent à une cellule d’avancer à travers les points de contrôle du cycle cellulaire. Les régulateurs négatifs ont un rôle tout aussi important car ils terminent la progression d’une cellule à travers le cycle cellulaire — ou la mettent en pause — jusqu’à ce que la cellule réponde à des critères spécifiques.
Trois des régulateurs négatifs les mieux compris sont la protéine p53, p21 et rétinoblastome (Rb). Les rôles régulateurs de chacune de ces protéines ont été découverts après que des copies défectueuses ont été trouvées dans des cellules avec la réplication incontrôlée (c.-à-d. le cancer). Ces protéines exercent la plupart de leurs effets régulateurs au point de contrôle G1 au début du cycle cellulaire.
P53 influence fortement l’engagement d’une cellule à diviser. Il répond aux dommages à l’ADN en arrêtant le cycle cellulaire et en invoquant des enzymes pour réparer les dommages. Si les dommages à l’ADN sont irréparables, p53 peut empêcher la cellule de se dérouler à travers le cycle cellulaire en induisant l’apoptose, ou la mort cellulaire.
Une augmentation de p53 déclenche la production de p21. P21 empêche la cellule de passer de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire en se liant aux complexes CDK/cyclin, ce qui empêche leurs actions réglementaires positives.
Rb régule négativement le cycle cellulaire en agissant sur différents régulateurs positifs, principalement en réponse à la taille des cellules. Active (déphosphorylé) Rb se lie à des facteurs de transcription, les empêchant d’initier la transcription des gènes et, par conséquent, la production de protéines.
Lorsque rb est lié au facteur de transcription E2F, il inhibe la synthèse des protéines nécessaires pour passer de la phase G1 à la phase S. À mesure que la cellule grossit, rb est progressivement phosphorylé jusqu’à ce qu’elle soit inactivée et se détache de l’E2F. E2F peut alors activer les gènes qui produisent les protéines nécessaires pour passer à l’étape suivante du cycle cellulaire.
