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10.8: Negative Regulator-Moleküle
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Negative Regulator Molecules
 
PROTOKOLLE

10.8: Negative Regulator Molecules

10.8: Negative Regulator-Moleküle

Positive regulators allow a cell to advance through cell cycle checkpoints. Negative regulators have an equally important role as they terminate a cell’s progression through the cell cycle—or pause it—until the cell meets specific criteria.

Three of the best-understood negative regulators are p53, p21, and retinoblastoma protein (Rb). The regulatory roles of each of these proteins were discovered after faulty copies were found in cells with uncontrolled replication (i.e., cancer). These proteins exert most of their regulatory effects at the G1 checkpoint early in the cell cycle.

P53 strongly influences a cell’s commitment to divide. It responds to DNA damage by discontinuing the cell cycle and summoning enzymes to repair the damage. If the DNA damage is irreparable, p53 can prevent the cell from proceeding through the cell cycle by inducing apoptosis, or cell death.

An increase in p53 triggers the production of p21. P21 prevents the cell from transitioning from the G1 to the S phase of the cell cycle by binding to CDK/cyclin complexes, inhibiting their positive regulatory actions.

Rb negatively regulates the cell cycle by acting on different positive regulators, mainly in response to cell size. Active (dephosphorylated) Rb binds to transcription factors, preventing them from initiating gene transcription and, hence, protein production.

When Rb is bound to the transcription factor E2F, it inhibits the synthesis of proteins needed to transition from the G1 to the S phase. As the cell becomes larger, Rb is gradually phosphorylated until it is inactivated and detaches from E2F. E2F can then activate genes that produce the proteins needed to proceed to the next cell cycle stage.

Positive Regulatoren erlauben es einer Zelle, sich durch die Kontrollpunkte des Zellzyklus zu bewegen. Negative Regulatoren spielen eine ebenso wichtige Rolle. Sie können die Entwicklung einer Zelle bzw. ihr Fortlaufen durch den Zellzyklus unterbinden, bis diese bestimmte Kriterien erfüllen.

Drei der am besten verstandenen negativen Regulatoren sind p53, p21 und das Retinoblastom-Protein (Rb). Die regulatorische Rolle dieser Proteine wurde erstmals entdeckt, als sie in fehlerhaften Kopien von Zellen gefunden wurden, welche sich unkontrolliert repliziert haben (Krebs). Diese Proteine üben die meisten ihrer regulatorischen Effekte am Kontrollpunkt G1 im frühen Stadium des Zellzyklus aus.

P53 beeinflußt die Zelle stark in ihrer Teilung. Der Regulator reagiert auf DNA-Schäden, indem es er den Zellzyklus unterbricht und Enzyme zur Reparatur der Schäden herbeiruft. Wenn ein DNA-Schaden irreparabel ist, kann p53 die Zelle daran hindern, den Zellzyklus zu durchlaufen, indem es die Apoptose bzw. den Zelltod auslöst.

Ein Anstieg von p53 löst die Produktion von p21 aus. P21 verhindert den Übergang der Zelle von der G1 in die S-Phase des Zellzyklus, indem es an CDK/Zyklinkomplexe bindet und deren positive regulatorische Wirkung hemmt.

Rb reguliert den Zellzyklus negativ, indem es auf verschiedene positive Regulatoren einwirkt. Es reagiert dabei hauptsächlich auf die Größe einer Zelle. Aktives (dephosphoryliertes) Rb bindet an Transkriptionsfaktoren und verhindert so, dass diese die Gentranskription und damit die Proteinproduktion auslösen können.

Wenn Rb an den Transkriptionsfaktor E2F gebunden ist, hemmt es die Synthese von Proteinen. Diese werden für den Übergang von der G1 in die S-Phase benötigt. Wenn die Zelle größer wird, phosphoryliert Rb allmählich, bis es inaktiviert wird und sich von E2F ablöst. E2F kann dann Gene aktivieren, welche die Proteine produzieren, die für den Übergang zum nächsten Stadium des Zellzyklus‘ benötigt werden.


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