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13.8: 错配修复
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13.8: 错配修复

“生物体能够检测和修复DNA复制过程中发生的核苷酸错配。这个复杂的过程需要识别新的链并用正确的核苷酸替换错误的碱基。错配修复是由原核生物和真核生物中的许多蛋白质协同完成的。”

突变蛋白家族在DNA错配修复中起关键作用

人类基因组中每个细胞有超过30亿个碱基对的DNA。在细胞分裂之前,大量的遗传信息需要复制。尽管DNA聚合酶的校对能力,复制误差大约每100万个碱基对发生。一种错误是核苷酸错配,例如 A 与 G 或 T 与 C的配对。这种错配由突变蛋白家族检测和修复。这些蛋白质最初在细菌中被描述,但是同源物出现在原核生物和真核生物中。

增变基因 S (MutS)通过识别和绑定失配来启动失配修复(MMR)。随后, MutL标识哪个链是新副本。只有新的链需要固定,而模板链需要保持完整。分子机器如何识别新合成的DNA链?

新合成的DNA链与模板链不同

在许多生物体中,新链的胞嘧啶和腺嘌呤碱基在复制后的一段时间内接受甲基。因此, Mut蛋白通过识别尚未甲基化的序列来识别新的链。另外,真核生物中新合成的链更有可能有小的断裂,也被称为DNA缺口。因此, MMR蛋白可以识别断裂的链并将其作为修复的靶点。

在鉴定出新的链后,核酸酶切割受影响的区域并切除不正确的核苷酸。接下来,DNA聚合酶填充正确的核苷酸,DNA连接酶封闭DNA的糖磷酸骨架,从而完成错配修复过程。

错配修复机制的缺陷会导致癌症

MutS的人类同系物被称为 Mutator S 同源物2 (MSH2。如果MSH2功能受损,整个基因组的点突变和移码突变就不能得到正确的修复。因此,携带这种受损MSH2的单一拷贝的人类患癌症的可能性更高。

突变燃料适应

如果MMR没有错过一个不匹配,这是最好的吗?即使是低突变率也会给生物体带来问题。然而,突变也有助于群体的遗传变异。例如,细菌中允许的错配修复系统可能会偶然导致一种基因突变,从而产生抗生素耐药性,从而增加细菌在接触抗生素时存活和繁殖的机会。这对细菌种群来说是个好消息,但对依靠抗生素对抗传染病的人类来说却是个坏消息。

事实上,金黄色葡萄球菌菌株越来越获得多药耐药性,这意味着很少或根本没有抗生素可以阻止这种细菌在患者体内的传播。多重耐药细菌感染与人类高死亡率相关。抗生素在畜牧业生产中的广泛使用和抗生素使用时间的不适当缩短,导致了耐多药细菌的出现。


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