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13.8: Reparatur von Fehlanpassungen
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PROTOKOLLE

13.8: Reparatur von Fehlanpassungen

Überblick

Organismen sind in der Lage, Nucleotid-Fehlanpassungen, die während der DNA-Replikation auftreten, zu erkennen und zu reparieren. Dieser anspruchsvolle Prozess erfordert die Identifizierung des neuen Stranges und den Austausch der fehlerhaften Basen durch korrekte Nucleotide. Die Korrektur der Fehlpaarungen wird von vielen Proteinen sowohl in Prokaryonten als auch in Eukaryonten koordiniert.

Die Mutator-Proteinfamilie spielt eine Schlüsselrolle bei der DNA-Fehlanpassung

Das menschliche Genom hat mehr als 3 Milliarden Basenpaare DNA pro Zelle. Vor der Zellteilung muss diese riesige Menge an genetischer Information vervielfältigt werden. Trotz der Korrekturfähigkeit der DNA-Polymerase tritt etwa alle 1 Million Basenpaare ein Kopierfehler auf. Eine Art von Fehler ist die Fehlanpassung von Nucleotiden, zum Beispiel die Paarung von A mit G oder T mit C. Solche Fehlanpassungen werden von der Mutator-Proteinfamilie erkannt und repariert. Diese Proteine wurden zuerst in den Bakterien Escherichia coli (E. coli) genauer erforscht. Ähnliche Arten kommen aber in allen Prokaryonten und Eukaryonten vor.

Der Mutator S (MutS) leitet die Mismatch-Reparatur (MMR) ein, indem er die Fehlpaarung identifiziert und an sie bindet. Anschließend identifiziert MutL, welcher Strang die neue Kopie ist. Nur der neue Strang muss fixiert werden, während der Template-Strang intakt bleiben muss. Wie kann die molekulare Maschinerie den neu synthetisierten DNA-Strang identifizieren?

Neu synthetisierte DNA-Stränge unterscheiden sich von ihrem Template-Strang

In vielen Organismen erhalten Cytosin-und Adeninbasen des neuen Stranges einige Zeit nach der Replikation eine Methylgruppe. Deshalb identifizieren sogenannte Mut-Proteine neue Stränge. Sie Sequenzen erkennen, die noch nicht methyliert sind. Außerdem ist es wahrscheinlicher, dass der neu synthetisierte Strang in Eukaryonten kleine Brüche, auch DNA-Einschnitte genannt, aufweist. Die MMR-Proteine können so den eingekerbten Strang identifizieren und ihn gezielt reparieren.

Nach der Identifizierung des neuen Stranges schneiden die Nucleaseenzyme die betroffene Region ab und schneiden die falschen Nucleotide aus. Als nächstes füllt die DNA-Polymerase die richtigen Nucleotide ein. Die DNA-Ligase versiegelt das Zucker-Phosphat-Rückgrat der DNA, wodurch der Mismatch-Reparaturprozess abgeschlossen wird.

Defekte im Mismatch-Reparaturmechanismus können Krebs auslösen

Das menschliche Homolog von MutS wird als Mutator S-Homolog 2 (MSH2) bezeichnet. Wenn die Funktion von MSH2 beeinträchtigt wird, werden Punktmutationen und Frameshift-Mutationen im gesamten Genom nicht mehr richtig repariert. Folglich haben Menschen, die eine einzige Kopie eines solchen kompromittierten MSH2 tragen, eine höhere Wahrscheinlichkeit, an Krebs zu erkranken.

Unreparierte Mutationen treiben Adaption an

Würde es nicht besser sein, wenn die MMR nie eine Fehlanpassung übersehen würde? Auch niedrige Mutationsraten können ein Problem für einen Organismus darstellen. Mutationen tragen nämlich auch zur genetischen Variation in einer Population bei. Zum Beispiel kann ein freizügiges Mismatch-Reparatursystem in einem Bakterium zufällig zur Mutation eines Gens führen, das eine Antibiotikaresistenz verleiht, wodurch die Überlebens -und Reproduktionschancen der Bakterien unter Antibiotika-Exposition erhöht werden. Dies ist eine gute Nachricht für die Bakterienpopulation, aber eine schlechte Nachricht für Menschen, die zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten auf Antibiotika angewiesen sind.


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