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13.9: Nukleotid-Exzisionsreparatur
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Nucleotide Excision Repair
 
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13.9: Nucleotide Excision Repair

13.9: Nukleotid-Exzisionsreparatur

Overview

Exposure to mutagens can damage DNA and result in bulky lesions that distort the double-helix structure or impede proper transcription. Damaged DNA can be detected and repaired in a process called nucleotide excision repair (NER). NER employs a set of specialized proteins that first scan DNA to detect a damaged region. Next, NER proteins separate the strands and excise the damaged area. Finally, they coordinate the replacement with new, matching nucleotides.

DNA distortion and damage

Cells are regularly exposed to mutagens—factors in the environment which can damage DNA and generate mutations. UV radiation is one of the most common mutagens and is estimated to introduce a significant number of changes to DNA. These include bends or kinks in the structure which can block DNA replication or transcription. If these errors are not fixed, the damage can cause mutations which in turn can result in cancer or disease depending on which sequences are disrupted.

Identification and repair of damaged regions

Nucleotide excision repair relies on specific protein complexes to recognize damaged regions of DNA and flag them for removal and repair. In prokaryotes, the process involves three proteins—UvrA, UvrB, and UvrC. The first two proteins work together as a complex, traveling along the DNA strands to detect any physical aberrations.

Once identified, the strands at the damaged location are separated, and endonuclease enzymes such as UvrC cut and excise the affected region. DNA polymerase fills the gap with new nucleotides, and then the DNA ligase enzyme seals the edges between the new and old DNA.

Mutations in NER have severe consequences

In prokaryotes, the NER complex consists of the three Uvr proteins, but in eukaryotes, more than a dozen proteins operate to regulate DNA repair. In humans, mutations in the NER pathway can cause diseases such as xeroderma pigmentosum (XP), which is associated with a 2000-fold increase in the incidence of skin cancer. Individuals suffering from XP are highly sensitive to UV exposure and can develop severe skin burns after just a few minutes of exposure to sunlight. Additionally, XP patients can show signs of premature aging and often develop neurological abnormalities. Without a properly working repair mechanism, DNA damage can accumulate and lead to abnormal cell death or potentially cancerous tumors.

Überblick

Die Aussetzung gegenüber Mutagenen kann die DNA beschädigen und zu sperrigen Läsionen führen. Sie verzerren die Doppelhelixstruktur oder verhindern eine korrekte Transkription. Beschädigte DNA kann erkannt und in einem Prozess namens Nukleotid-Exzisionsreparatur (NER) repariert werden. NER verwendet eine Reihe von spezialisierten Proteinen, die zuerst die DNA scannen, um eine beschädigte Region zu erkennen. Anschließend trennen NER-Proteine die Stränge und schneiden den beschädigten Bereich aus. Schließlich koordinieren sie den Ersatz durch neue, passende Nucleotide.

DNA-Verzerrungen und -schäden

Zellen sind regelmäßig mutagenen Faktoren in der Umgebung ausgesetzt. Sie beschädigen die DNA und können Mutationen erzeugen. Die UV-Strahlung ist eines der häufigsten Mutagene und führt schätzungsweise zu einer signifikanten Anzahl von Veränderungen in der DNA. Dazu gehören Krümmungen oder Knicke in der Struktur, welche die DNA-Replikation oder Transkription behindern können. Wenn diese Fehler nicht behoben werden, können die Schäden Mutationen verursachen, die wiederum zu Krebs oder anderen Krankheiten führen können, je nachdem, welche Sequenzen beeinträchtigt werden.

Identifikation und Reparatur von beschädigten Regionen

Nucleotid-Exzisionsreparatur ist auf spezifische Proteinkomplexe angewiesen, um geschädigte Regionen der DNA zu erkennen und für die Entfernung und Reparatur zu kennzeichnen. Bei Prokaryonten umfasst der Prozess drei Proteine: UvrA, UvrB und UvrC. Die ersten beiden Proteine arbeiten als Komplex zusammen und wandern entlang der DNA-Stränge, um physikalische Aberrationen zu erkennen.

Nach der Identifizierung werden die Stränge an der geschädigten Stelle abgetrennt. Endonuklease-Enzyme wie UvrC schneiden und schneiden die betroffene Region ab. Die DNA-Polymerase füllt die Lücke mit neuen Nucleotiden, und das Enzym DNA-Ligase dichtet die Ränder zwischen neuer und alter DNA ab.

Mutationen in NER haben gravierende Folgen

Bei Prokaryonten besteht der NER-Komplex aus den drei Uvr-Proteinen. Bei Eukaryonten hingegen regulieren mehr als ein Dutzend Proteine die DNA-Reparatur. Beim Menschen können Mutationen im NER-Signalweg Krankheiten wie Xeroderma pigmentosum (XP) verursachen, die mit einer 2000-mal höheren Häufigkeit von Hautkrebs einhergehen. Personen die an XP leiden sind sehr empfindlich gegenüber UV-Strahlung und können schon nach wenigen Minuten Sonneneinstrahlung schwere Hautverbrennungen entwickeln. Außerdem können XP-Patienten Anzeichen vorzeitiger Alterung zeigen und oft neurologische Anomalien entwickeln. Ohne einen richtig funktionierenden Reparaturmechanismus können sich DNA-Schäden anhäufen und zu einem abnormalen Zelltod oder potentiell krebsartigen Tumoren führen.

Tatsächlich gewinnen Staphylococcus aureus Stämme zunehmend eine Multidrug-Resistenz, was bedeutet, dass wenige oder keine Antibiotika die Ausbreitung dieses Bakteriums in einem Patienten verhindern können. Infektionen mit multiresistenten Bakterien sind beim Menschen mit einer hohen Sterblichkeitsrate verbunden. Der weit verbreitete Einsatz von Antibiotika in der Tierproduktion und eine unangemessen verkürzte Verabreichung von Antibiotika tragen zur Entstehung multiresistenter Bakterien bei.


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