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13.9: Reparação da Excisão de Nucleótidos
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Nucleotide Excision Repair
 
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13.9: Nucleotide Excision Repair

13.9: Reparação da Excisão de Nucleótidos

Overview

Exposure to mutagens can damage DNA and result in bulky lesions that distort the double-helix structure or impede proper transcription. Damaged DNA can be detected and repaired in a process called nucleotide excision repair (NER). NER employs a set of specialized proteins that first scan DNA to detect a damaged region. Next, NER proteins separate the strands and excise the damaged area. Finally, they coordinate the replacement with new, matching nucleotides.

DNA distortion and damage

Cells are regularly exposed to mutagens—factors in the environment which can damage DNA and generate mutations. UV radiation is one of the most common mutagens and is estimated to introduce a significant number of changes to DNA. These include bends or kinks in the structure which can block DNA replication or transcription. If these errors are not fixed, the damage can cause mutations which in turn can result in cancer or disease depending on which sequences are disrupted.

Identification and repair of damaged regions

Nucleotide excision repair relies on specific protein complexes to recognize damaged regions of DNA and flag them for removal and repair. In prokaryotes, the process involves three proteins—UvrA, UvrB, and UvrC. The first two proteins work together as a complex, traveling along the DNA strands to detect any physical aberrations.

Once identified, the strands at the damaged location are separated, and endonuclease enzymes such as UvrC cut and excise the affected region. DNA polymerase fills the gap with new nucleotides, and then the DNA ligase enzyme seals the edges between the new and old DNA.

Mutations in NER have severe consequences

In prokaryotes, the NER complex consists of the three Uvr proteins, but in eukaryotes, more than a dozen proteins operate to regulate DNA repair. In humans, mutations in the NER pathway can cause diseases such as xeroderma pigmentosum (XP), which is associated with a 2000-fold increase in the incidence of skin cancer. Individuals suffering from XP are highly sensitive to UV exposure and can develop severe skin burns after just a few minutes of exposure to sunlight. Additionally, XP patients can show signs of premature aging and often develop neurological abnormalities. Without a properly working repair mechanism, DNA damage can accumulate and lead to abnormal cell death or potentially cancerous tumors.

Visão Geral

A exposição a mutagénios pode danificar o DNA e resultar em lesões volumosas que distorcem a estrutura de dupla hélice ou impedem a transcrição adequada. O DNA danificado pode ser detectado e reparado em um processo chamado reparação da excisão de nucleótidos (NER). A NER emprega um conjunto de proteínas especializadas que primeiro inspeccionam o DNA para detectar uma região danificada. Em seguida, as proteínas da NER separam as cadeias e removem a área danificada. Por fim, elas coordenam a substituição por novos nucleótidos correspondentes.

Distorção e dano do DNA

As células são regularmente expostas a mutagénios—fatores no ambiente que podem danificar o DNA e gerar mutações. A radiação UV é uma das mutações mais comuns e estima-se que introduza um número significativo de alterações no DNA. Estas incluem dobras ou torções na estrutura que podem bloquear a replicação ou transcrição do DNA. Se esses erros não forem corrigidos, o dano pode causar mutações que, por sua vez, podem resultar em cancro ou doença, dependendo das sequências que são interrompidas.

Identificação e reparação de regiões danificadas

A reparação da excisão de nucleótidos conta com complexos proteicos específicos para reconhecer regiões danificadas do DNA e marcá-las para remoção e reparação. Em procariotas, o processo envolve três proteínas—UvrA, UvrB e UvrC. As duas primeiras proteínas trabalham juntas como um complexo, viajando ao longo das cadeias de DNA para detectar quaisquer aberrações físicas.

Uma vez identificadas, as cadeias são separadas no local danificado, e enzimas endonuclease, como UvrC, cortam e removem a região afetada. A DNA polimerase preenche a lacuna com novos nucleótidos, e a enzima DNA ligase sela então as extremidades do DNA novo com o antigo.

Mutações na NER têm graves consequências

Em procariotas, o complexo NER consiste nas três proteínas Uvr, mas em eucariotas, mais de uma dúzia de proteínas trabalham para regular a reparação do DNA. Em humanos, mutações na via NER podem causar doenças como xerodermia pigmentosa (XP), que está associada a um aumento de 2000 vezes da incidência de cancro da pele. Indivíduos que sofrem de XP são altamente sensíveis à exposição UV e podem desenvolver queimaduras graves na pele após apenas alguns minutos de exposição à luz solar. Além disso, os pacientes com XP podem apresentar sinais de envelhecimento precoce e, muitas vezes, desenvolver anormalidades neurológicas. Sem um mecanismo de reparação a funcionar corretamente, os danos no DNA podem acumular-se e levar a morte celular anormal ou a tumores potencialmente cancerígenos.


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