13.9: Nucleotide Excision Repair
13.9: Réparation par excision de nucléotides
Overview
Exposure to mutagens can damage DNA and result in bulky lesions that distort the double-helix structure or impede proper transcription. Damaged DNA can be detected and repaired in a process called nucleotide excision repair (NER). NER employs a set of specialized proteins that first scan DNA to detect a damaged region. Next, NER proteins separate the strands and excise the damaged area. Finally, they coordinate the replacement with new, matching nucleotides.
DNA distortion and damage
Cells are regularly exposed to mutagens—factors in the environment which can damage DNA and generate mutations. UV radiation is one of the most common mutagens and is estimated to introduce a significant number of changes to DNA. These include bends or kinks in the structure which can block DNA replication or transcription. If these errors are not fixed, the damage can cause mutations which in turn can result in cancer or disease depending on which sequences are disrupted.
Identification and repair of damaged regions
Nucleotide excision repair relies on specific protein complexes to recognize damaged regions of DNA and flag them for removal and repair. In prokaryotes, the process involves three proteins—UvrA, UvrB, and UvrC. The first two proteins work together as a complex, traveling along the DNA strands to detect any physical aberrations.
Once identified, the strands at the damaged location are separated, and endonuclease enzymes such as UvrC cut and excise the affected region. DNA polymerase fills the gap with new nucleotides, and then the DNA ligase enzyme seals the edges between the new and old DNA.
Mutations in NER have severe consequences
In prokaryotes, the NER complex consists of the three Uvr proteins, but in eukaryotes, more than a dozen proteins operate to regulate DNA repair. In humans, mutations in the NER pathway can cause diseases such as xeroderma pigmentosum (XP), which is associated with a 2000-fold increase in the incidence of skin cancer. Individuals suffering from XP are highly sensitive to UV exposure and can develop severe skin burns after just a few minutes of exposure to sunlight. Additionally, XP patients can show signs of premature aging and often develop neurological abnormalities. Without a properly working repair mechanism, DNA damage can accumulate and lead to abnormal cell death or potentially cancerous tumors.
Aperçu
L’exposition aux mutagènes peut endommager l’ADN et entraîner des lésions encombrantes qui déforment la structure à double hélice ou entravent la transcription appropriée. L’ADN endommagé peut être détecté et réparé dans un processus appelé réparation d’excision de nucléotide (NER). NER utilise un ensemble de protéines spécialisées qui analysent d’abord l’ADN pour détecter une région endommagée. Ensuite, les protéines NER séparent les brins et excisent la zone endommagée. Enfin, ils coordonnent le remplacement avec de nouveaux nucléotides assortis.
Distorsion et dommages à l’ADN
Les cellules sont régulièrement exposées aux mutagènes, facteurs dans l’environnement qui peuvent endommager l’ADN et générer des mutations. Le rayonnement UV est l’un des mutagènes les plus courants et on estime qu’il introduit un nombre important de changements dans l’ADN. Il s’agit notamment de courbes ou de plis dans la structure qui peut bloquer la réplication ou la transcription de l’ADN. Si ces erreurs ne sont pas corrigées, les dommages peuvent provoquer des mutations qui peuvent à leur tour entraîner un cancer ou une maladie selon les séquences qui sont perturbées.
Identification et réparation des régions endommagées
La réparation de l’excision des nucléotides repose sur des complexes protéiques spécifiques pour reconnaître les régions endommagées de l’ADN et les signaler pour l’enlèvement et la réparation. Dans les procaryotes, le processus implique trois protéines : UvrA, UvrB et UvrC. Les deux premières protéines travaillent ensemble comme un complexe, voyageant le long des brins d’ADN pour détecter toute aberration physique.
Une fois identifiés, les brins à l’endroit endommagé sont séparés, et les enzymes enducullease telles que UvrC couper et exciser la région touchée. La polymérase d’ADN comble l’écart avec de nouveaux nucléotides, puis l’enzyme ligase d’ADN scelle les bords entre l’ADN nouveau et l’ancien.
Les mutations dans le NER ont de graves conséquences
Dans les procaryotes, le complexe NER se compose des trois protéines Uvr, mais dans les eucaryotes, plus d’une douzaine de protéines fonctionnent pour réguler la réparation de l’ADN. Chez l’homme, les mutations de la voie NER peuvent causer des maladies telles que le xeroderma pigmentosum (XP), qui est associé à une augmentation de 2000 fois de l’incidence du cancer de la peau. Les personnes souffrant d’XP sont très sensibles à l’exposition aux UV et peuvent développer des brûlures cutanées graves après seulement quelques minutes d’exposition à la lumière du soleil. En outre, les patients xp peuvent montrer des signes de vieillissement prématuré et développent souvent des anomalies neurologiques. Sans un mécanisme de réparation fonctionnant correctement, les dommages d’ADN peuvent s’accumuler et mener à la mort anormale de cellules ou aux tumeurs potentiellement cancéreuses.
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