14.10: Epigenetic Regulation
14.10: Epigenetische regulatie
Epigenetic mechanisms play an essential role in healthy development. Conversely, precisely regulated epigenetic mechanisms are disrupted in diseases like cancer.
In most mammals, females have two X chromosomes (XX) while males have an X and a Y chromosome (XY). The X chromosome contains significantly more genes than the Y chromosome. Therefore, to prevent an excess of X chromosome-linked gene expression in females, one of the two X chromosomes is randomly silenced during early development. This process, called X-chromosome inactivation, is regulated by DNA methylation. Scientists have found greater DNA methylation at gene promoter sites on the inactive X chromosome than its active counterpart. DNA methylation prevents the transcription machinery from attaching to the promoter region, thus inhibiting gene transcription.
Abnormal DNA methylation plays an important role in cancer. The promoter region of most genes contains stretches of cytosine and guanine nucleotides linked by a phosphate group. These regions are called CpG islands. In healthy cells, CpG islands are not methylated. However, in cancer cells, CpG islands in the promoter regions of tumor suppressor genes or cell cycle regulators are excessively methylated. Methylation turns off the expression of these genes, allowing cancer cells to divide rapidly and uncontrollably.
Epigenetische mechanismen spelen een essentiële rol bij een gezonde ontwikkeling. Omgekeerd worden nauwkeurig gereguleerde epigenetische mechanismen verstoord bij ziekten zoals kanker.
Bij de meeste zoogdieren hebben vrouwtjes twee X-chromosomen (XX), terwijl mannetjes een X- en een Y-chromosoom (XY) hebben. Het X-chromosoom bevat significant meer genen dan het Y-chromosoom. Om een overmaat aan X-chromosoomgebonden genexpressie bij vrouwen te voorkomen, wordt daarom een van de twee X-chromosomen willekeurig stilgelegd tijdens de vroege ontwikkeling. Dit proces, X-chromosoom-inactivatie genoemd, wordt gereguleerd door DNA-methylatie. Wetenschappers hebben een grotere DNA-methylatie gevonden op genpromotorplaatsen op het inactieve X-chromosoom dan zijn actieve tegenhanger. DNA-methylering voorkomt dat de transcriptiemachinerie zich aan het promotorgebied hecht, waardoor gentranscriptie wordt geremd.
Abnormale DNA-methylering speelt een belangrijke rol bij kanker. Het promotorgebied van de meeste genen bevat stukjes cytosine en guanine-nucleotidenverbonden door een fosfaatgroep. Deze regio's worden CpG-eilanden genoemd. In gezonde cellen zijn CpG-eilanden niet gemethyleerd. In kankercellen zijn CpG-eilanden in de promotorgebieden van tumorsuppressorgenen of celcyclusregelaars echter overmatig gemethyleerd. Methylering schakelt de expressie van deze genen uit, waardoor kankercellen zich snel en ongecontroleerd kunnen delen.
