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16.5: Ciclos de vida de los retrovirus
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Retrovirus Life Cycles
 
TRANSCRIPCIÓN

16.5: Retrovirus Life Cycles

16.5: Ciclos de vida de los retrovirus

Retroviruses have a single-stranded RNA genome that undergoes a special form of replication. Once the retrovirus has entered the host cell, an enzyme called reverse transcriptase synthesizes double-stranded DNA from the retroviral RNA genome. This DNA copy of the genome is then integrated into the host’s genome inside the nucleus via an enzyme called integrase. Consequently, the retroviral genome is transcribed into RNA whenever the host’s genome is transcribed, allowing the retrovirus to replicate. New retroviral RNA is transported to the cytoplasm, where it is translated into proteins that assemble new retroviruses.

Antiretroviral Drugs Target Different Stages of the HIV Life Cycle

Particular drugs have been developed to fight retroviral infections. These drugs target specific aspects of the life cycle. One class of antiretroviral drugs, fusion inhibitors, prevents the entry of the retrovirus into the host cell by inhibiting the fusion of the retrovirus with the host cell membrane. Another class of antiretrovirals, reverse transcriptase inhibitors, inhibits the reverse transcriptase enzymes that make DNA copies of the retroviral RNA genome. Reverse transcriptase inhibitors are competitive inhibitors; during the process of reverse transcription, the drug molecules are incorporated into the growing DNA strand instead of the usual DNA bases. Once incorporated, the drug molecules block further progress by the reverse transcriptase enzyme. The third class of drugs, integrase inhibitors, prevents the integrase enzymes from integrating the retroviral genome into the host genome. Finally, protease inhibitors interfere with the enzymatic reactions that are necessary for producing fully functioning retroviral particles.

Combinations (or “cocktails”) of antiretrovirals are used to fight Human Immunodeficiency Virus (HIV). If left untreated, this retrovirus causes AIDS. Cocktails of antiretrovirals are necessary to fight HIV infections because the retrovirus can quickly evolve resistance to any one drug. This capacity for rapid evolution stems from the single-stranded RNA genome of HIV, which accumulates mutations more rapidly than DNA or double-stranded genomes. Some of these mutations confer drug-resistance.

However, by combining drugs that target events at the beginning, middle, and end of the retroviral life cycle, antiretroviral cocktails (called highly active antiretroviral therapy, or HAART) dramatically reduce the HIV population in a patient. The likelihood of multiple mutations that confer resistance to various drugs in the HIV genome is much lower than that of a single resistant mutation, making the HAART strategy much more effective than single-drug therapies. This cocktail strategy has been enormously successful in treating HIV, such that it is now uncommon for treated individuals to develop AIDS.

Los retrovirus tienen un genoma de ARN de una sola cadena que sufre una forma especial de replicación. Una vez que el retrovirus ha entrado en la célula huésped, una enzima llamada transcriptasa inversa sintetiza el ADN de doble cadena del genoma del ARN retroviral. Esta copia de ADN del genoma se integra entonces en el genoma del huésped dentro del núcleo a través de una enzima llamada integrasa. En consecuencia, el genoma retroviral se transcribe al ARN cada vez que se transcribe el genoma del huésped, lo que permite que el retrovirus se replique. El nuevo ARN retroviral se transporta al citoplasma, donde se traduce en proteínas que ensamblan nuevos retrovirus.

Los medicamentos antirretrovirales se dirigen a diferentes etapas del ciclo de vida del VIH

Se han desarrollado medicamentos particulares para combatir las infecciones retrovirales. Estos medicamentos se dirigen a aspectos específicos del ciclo de vida. Una clase de fármacos antirretrovirales, inhibidores de la fusión, impide la entrada del retrovirus en la célula huésped mediante la inhibición de la fusión del retrovirus con la membrana celular huésped. Otra clase de antirretrovirales, los inhibidores de la transcriptasa inversa, inhibe las enzimas transcriptasa inversa que hacen copias de ADN del genoma del ARN retroviral. Los inhibidores de la transcriptasa inversa son inhibidores de la competencia; durante el proceso de transcripción inversa, las moléculas del fármaco se incorporan a la cadena de ADN en crecimiento en lugar de las bases de ADN habituales. Una vez incorporadas, las moléculas del fármaco bloquean el progreso por la enzima transcriptasa inversa. La tercera clase de fármacos, los inhibidores de la integrasa, impide que las enzimas integrasas integren el genoma retroviral en el genoma del huésped. Por último, los inhibidores de la proteasa interfieren con las reacciones enzimáticas necesarias para producir partículas retrovirales que funcionan plenamente.

Las combinaciones (o "cócteles") de antirretrovirales se utilizan para combatir el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH). Si no se trata, este retrovirus causa SIDA. Cócteles de antirretrovirales son necesarios para combatir las infecciones por VIH porque el retrovirus puede evolucionar rápidamente la resistencia a cualquier medicamento. Esta capacidad de rápida evolución se deriva del genoma del ARN de una sola cadena del VIH, que acumula mutaciones más rápidamente que el ADN o los genomas de doble cadena. Algunas de estas mutaciones confieren resistencia a las drogas.

Sin embargo, al combinar medicamentos dirigidos a eventos al principio, medio y final del ciclo de vida retroviral, los cócteles antirretrovirales (llamados terapia antirretroviral altamente activa, o HAART) reducen drásticamente la población de VIH en un paciente. La probabilidad de múltiples mutaciones que confieren resistencia a diversos fármacos en el genoma del VIH es mucho menor que la de una sola mutación resistente, lo que hace que la estrategia HAART sea mucho más eficaz que las terapias de un solo fármaco. Esta estrategia de coctelería ha tenido un enorme éxito en el tratamiento del VIH, de tal manera que ahora es poco frecuente que las personas tratadas desarrollen el SIDA.


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