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16.5: Ciclos de Vida de Retrovírus
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Retrovirus Life Cycles
 
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16.5: Retrovirus Life Cycles

16.5: Ciclos de Vida de Retrovírus

Retroviruses have a single-stranded RNA genome that undergoes a special form of replication. Once the retrovirus has entered the host cell, an enzyme called reverse transcriptase synthesizes double-stranded DNA from the retroviral RNA genome. This DNA copy of the genome is then integrated into the host’s genome inside the nucleus via an enzyme called integrase. Consequently, the retroviral genome is transcribed into RNA whenever the host’s genome is transcribed, allowing the retrovirus to replicate. New retroviral RNA is transported to the cytoplasm, where it is translated into proteins that assemble new retroviruses.

Antiretroviral Drugs Target Different Stages of the HIV Life Cycle

Particular drugs have been developed to fight retroviral infections. These drugs target specific aspects of the life cycle. One class of antiretroviral drugs, fusion inhibitors, prevents the entry of the retrovirus into the host cell by inhibiting the fusion of the retrovirus with the host cell membrane. Another class of antiretrovirals, reverse transcriptase inhibitors, inhibits the reverse transcriptase enzymes that make DNA copies of the retroviral RNA genome. Reverse transcriptase inhibitors are competitive inhibitors; during the process of reverse transcription, the drug molecules are incorporated into the growing DNA strand instead of the usual DNA bases. Once incorporated, the drug molecules block further progress by the reverse transcriptase enzyme. The third class of drugs, integrase inhibitors, prevents the integrase enzymes from integrating the retroviral genome into the host genome. Finally, protease inhibitors interfere with the enzymatic reactions that are necessary for producing fully functioning retroviral particles.

Combinations (or “cocktails”) of antiretrovirals are used to fight Human Immunodeficiency Virus (HIV). If left untreated, this retrovirus causes AIDS. Cocktails of antiretrovirals are necessary to fight HIV infections because the retrovirus can quickly evolve resistance to any one drug. This capacity for rapid evolution stems from the single-stranded RNA genome of HIV, which accumulates mutations more rapidly than DNA or double-stranded genomes. Some of these mutations confer drug-resistance.

However, by combining drugs that target events at the beginning, middle, and end of the retroviral life cycle, antiretroviral cocktails (called highly active antiretroviral therapy, or HAART) dramatically reduce the HIV population in a patient. The likelihood of multiple mutations that confer resistance to various drugs in the HIV genome is much lower than that of a single resistant mutation, making the HAART strategy much more effective than single-drug therapies. This cocktail strategy has been enormously successful in treating HIV, such that it is now uncommon for treated individuals to develop AIDS.

Os retrovírus têm um genoma de RNA de cadeia simples que sofre uma forma especial de replicação. Assim que o retrovírus entra na célula hospedeira, uma enzima chamada transcriptase reversa sintetiza DNA cadeia dupla a partir do genoma RNA retroviral. Esta cópia de DNA do genoma é então integrada no genoma do hospedeiro dentro do núcleo através de uma enzima chamada integrase. Consequentemente, o genoma retroviral é transcrito para RNA sempre que o genoma do hospedeiro é transcrito, permitindo que o retrovírus se replique. O novo RNA retroviral é transportado para o citoplasma, onde é traduzido em proteínas que montam novos retrovírus.

Fármacos Antirretrovirais Atuam em Diferentes Fases do Ciclo de Vida do HIV

Fármacos específicos foram desenvolvidos para combater infeções retrovirais. Esses fármacos têm como alvo fases específicas do ciclo de vida. Uma classe de fármacos antirretrovirais, inibidores de fusão, impede a entrada do retrovírus na célula hospedeira inibindo a fusão do retrovírus com a membrana celular hospedeira. Outra classe de antirretrovirais, inibidores da transcriptase reversa, inibe as enzimas de transcriptase reversa que produzem cópias de DNA a partir do genoma de RNA retroviral. Inibidores da transcriptase reversa são inibidores competitivos; durante o processo de transcrição reversa, as moléculas dos fármacos são incorporadas na cadeia de DNA em crescimento em vez das habituais bases de DNA. Uma vez incorporadas, as moléculas dos fármacos bloqueiam o avanço da enzima transcriptase reversa. A terceira classe de drogas, inibidores integrais, impede que as enzimas de integrase integrem o genoma retroviral no genoma do hospedeiro. Por fim, os inibidores de proteases interferem com as reações enzimáticas necessárias para produzir partículas retrovirais totalmente funcionais.

Combinações (ou “misturas”) de antirretrovirais são usadas para combater o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). Se não for tratado, esse retrovírus causa SIDA. Misturas de antirretrovirais são necessárias para combater infecções por HIV porque o retrovírus pode adquirir rapidamente a resistência a qualquer medicamento. Essa capacidade de evolução rápida decorre do genoma de RNA de cadeia simples do HIV, que acumula mutações mais rapidamente do que o DNA ou genomas de cadeia dupla. Algumas dessas mutações conferem resistência a fármacos.

No entanto, ao combinar fármacos que atuam em fases do início, meio e fim do ciclo de vida retroviral, misturas antirretrovirais (chamadas de terapia antirretroviral altamente ativa, ou HAART) reduzem drasticamente a população de HIV em um paciente. A probabilidade de múltiplas mutações que conferem resistência a vários fármacos no genoma do HIV é muito menor do que a de uma única mutação resistente, tornando a estratégia HAART muito mais eficaz do que terapias de um único fármaco. Essa estratégia de mistura tem sido extremamente bem sucedida no tratamento do HIV, de tal forma que agora é incomum que os indivíduos tratados desenvolvam SIDA.


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