16.5: レトロウイルスのライフサイクル
レトロウイルスは、一本鎖のRNAゲノムを持ち、特殊な方法で複製を行います。レトロウイルスが宿主細胞に侵入すると、逆転写酵素と呼ばれる酵素が、レトロウイルスのRNAゲノムから二本鎖のDNAを合成します。このDNAコピーは、インテグラーゼと呼ばれる酵素を介して核内で宿主のゲノムに統合されます。その結果、宿主のゲノムが転写されるたびに、レトロウイルスのゲノムがRNAに転写され、レトロウイルスの複製が可能になります。新しいレトロウイルスのRNAは細胞質に運ばれ、そこで新しいレトロウイルスを組み立てるタンパク質に翻訳されます。
抗レトロウイルス薬は、HIVのライフサイクルのさまざまな段階をターゲットにしています
レトロウイルス感染症と戦うために、特定の薬剤が開発されました。これらの薬剤は、ライフサイクルの特定の側面を標的としています。融合阻害剤は、レトロウイルスと宿主細胞の膜との融合を阻害することで、レトロウイルスの宿主細胞への侵入を防ぎます。別のクラスの抗レトロウイルス薬である逆転写酵素阻害薬は、レトロウイルスのRNAゲノムのDNAコピーを作る逆転写酵素を阻害します。逆転写酵素阻害剤は競合的阻害剤であり、逆転写の過程で、通常のDNA塩基の代わりに薬剤分子が成長するDNA鎖に取り込まれます。薬物分子は、逆転写の過程で、通常のDNA塩基の代わりに、成長するDNA鎖に取り込まれ、逆転写酵素のさらなる進行を妨げます。インテグレース阻害剤は、インテグラーゼ酵素がレトロウイルスのゲノムを宿主のゲノムに統合するのを阻止するものです。最後に、プロテアーゼ阻害剤は、完全に機能するレトロウイルス粒子を生成するために必要な酵素反応を妨害します。
Human Immunodeficiency Virus（HIV）に対抗するために、抗レトロウイルス薬の組み合わせ（カクテル）が使用されています。このレトロウイルスを放置しておくと、AIDSを引き起こします。抗レトロウイルス剤のカクテルが必要なのは、レトロウイルスが一つの薬剤に対してすぐに耐性を獲得するからです。この急速な進化は、HIVのゲノムが一本鎖のRNAであるため、DNAや二本鎖のゲノムよりも急速に変異が蓄積されることに起因しています。
しかし、HIVの場合は、1本のRNAゲノムが、DNAや2本のゲノムに比べて急速に変異を蓄積し、その変異の一部が薬剤耐性をもたらすのです。
しかしながら、レトロウイルスのライフサイクルの最初、中間、最後のイベントをターゲットにした薬剤を組み合わせることで、抗レトロウイルスカクテル（高活性抗レトロウイルス療法：HAART）は、患者のHIV集団を劇的に減少させます。また、HIVのゲノム上には、様々な薬剤に対する耐性をもたらす変異が複数存在する可能性が、単一の耐性変異に比べて非常に低いため、HAART戦略は単剤療法よりもはるかに効果的です。このカクテル戦略は、HIVの治療において非常に大きな成功を収めており、現在では治療を受けた人がAIDSを発症することは珍しくなっています。
