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18.10: Potenciação a Longo Prazo
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Long-term Potentiation
 
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18.10: Long-term Potentiation

18.10: Potenciação a Longo Prazo

Long-term potentiation, or LTP, is one of the ways by which synaptic plasticity—changes in the strength of chemical synapses—can occur in the brain. LTP is the process of synaptic strengthening that occurs over time between pre- and postsynaptic neuronal connections. The synaptic strengthening of LTP works in opposition to the synaptic weakening of long-term depression (LTD) and together are the main mechanisms that underlie learning and memory.

Hebbian LTP

LTP can occur when presynaptic neurons repeatedly fire and stimulate the postsynaptic neuron. This is called Hebbian LTP since it follows from Donald Hebb’s 1949 postulate that “neurons that fire together wire together.” The repeated stimulation from presynaptic neurons induces changes in the type and number of ion channels in the postsynaptic membrane.

Two types of postsynaptic receptors of the excitatory neurotransmitter glutamate are involved in LTP: 1) N-methyl-D-aspartate or NMDA receptors and 2) α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid or AMPA receptors. Although NMDA receptors open upon glutamate binding, their pore is usually blocked by magnesium ions that prevent other positively charged ions from entering the neuron. However, glutamate released from presynaptic neurons can bind to postsynaptic AMPA receptors, causing an influx of sodium ions that results in membrane depolarization. When the postsynaptic membrane is depolarized by multiple frequent presynaptic inputs, the magnesium ion blocking the NMDA receptor pore is displaced, allowing sodium and calcium ions to flow into the neuron.

The increased calcium ion influx then initiates a signaling cascade that culminates in more AMPA receptors being inserted into the plasma membrane. Alternatively, the signaling cascade may phosphorylate glutamate receptors—enabling them to stay open for a longer duration and enhancing the conductance of positively charged ions into the cell. As a result, the same presynaptic stimulation will now evoke a stronger postsynaptic response given that more glutamate receptors will be activated and more positively charged ions will enter the postsynaptic neuron. The amplification that occurs is known as synaptic strengthening or potentiation.

The adage “practice makes perfect” can be partly explained by LTP. When a novel task is being learned, new neural circuits are reinforced using LTP. After each iteration of practice, the synaptic strength in the neural circuits become stronger, and soon the task can be performed correctly and efficiently. The newly strengthened connections can last from minutes to weeks or longer if the presynaptic stimulation persists, meaning that each subsequent time the task is performed the LTP is maintained.

LTP and Disease

When LTP functions normally, we can learn and form memories with ease. However, abnormalities in LTP have been implicated in many neurological and cognitive disorders such as Alzheimer’s disease, autism, addiction, schizophrenia, and multiple sclerosis. A better understanding of the mechanisms behind LTP could eventually lead to therapies.

A potenciação a longo prazo, ou LTP, é uma das maneiras pelas quais a plasticidade sináptica—alterações na força das sinapses químicas—pode ocorrer no cérebro. LTP é o processo de fortalecimento sináptico que ocorre ao longo do tempo entre conexões neuronais pré e pós-sinápticas. O fortalecimento sináptico da LTP funciona em oposição ao enfraquecimento sináptico da depressão de longo prazo (LTD) e, em conjunto, são os principais mecanismos que servem de base para a aprendizagem e memória.

LTP Hebbiano

A LTP pode ocorrer quando neurónios pré-sinápticos disparam repetidamente e estimulam o neurónio pós-sináptico. Isso tem o nome de LTP Hebbiano, uma vez que segue o postulado de Donald Hebb em 1949 de que “neurónios que disparam juntos conectam-se entre si”. A estimulação repetida dos neurónios pré-sinápticos induz alterações no tipo e número de canais iónicos na membrana pós-sináptica.

Dois tipos de receptores pós-sinápticos do neurotransmissor excitatório glutamato estão envolvidos na LTP: 1) receptores N-metil-D-aspartato ou NMDA e 2) receptores de ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico ou AMPA. Embora os receptores NMDA abram com a ligação do glutamato, os seus poros estão geralmente bloqueados por iões de magnésio que impedem outros iões carregados positivamente de entrarem no neurónio. No entanto, o glutamato libertado de neurónios pré-sinápticos pode ligar-se a receptores AMPA pós-sinápticos, causando um influxo de iões de sódio que resulta em despolarização da membrana. Quando a membrana pós-sináptica é despolarizada por múltiplos sinais pré-sinápticos frequentes, o ião de magnésio que bloqueia o poro do receptor NMDA desprende-se, permitindo que iões de sódio e cálcio fluam para dentro do neurónio.

O aumento do fluxo de iões de cálcio inicia então uma cascata de sinalização que culmina em mais receptores AMPA a serem inseridos na membrana plasmática. Alternativamente, a cascata de sinalização pode fosforilar receptores de glutamato—permitindo que eles permaneçam abertos por mais tempo e aumentando a condutividade de iões carregados positivamente para a célula. Como resultado, a mesma estimulação pré-sináptica agora evocará uma resposta pós-sináptica mais forte, dado que mais receptores de glutamato serão ativados e mais iões carregados positivamente irão entrar no neurónio pós-sináptico. A amplificação que ocorre é conhecida como fortalecimento sináptico ou potencialização.

O ditado “a prática faz a perfeição” pode ser parcialmente explicado pela LTP. Quando uma nova tarefa está a ser aprendida, novos circuitos neurais são reforçados usando a LTP. Após cada iteração da prática, a força sináptica nos circuitos neurais torna-se mais forte, e em breve a tarefa pode ser executada de forma correta e eficiente. As conexões recém-reforçadas podem durar de minutos a semanas ou mais se a estimulação pré-sináptica persistir, o que significa que de cada vez que a tarefa é executada a LTP é mantida.

LTP e Doenças

Quando a LTP funciona normalmente, podemos aprender e formar memórias com facilidade. No entanto, anormalidades na LTP têm sido implicadas em muitas doenças neurológicas e cognitivas, como doença de Alzheimer, autismo, vício, esquizofrenia e esclerose múltipla. Uma melhor compreensão dos mecanismos por trás da LTP poderá eventualmente levar a terapias.


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