4.12: GTPases e sua Regulação
As proteínas de ligação a nucleótidos de guanina (proteínas G), também conhecidas como GTPases, são uma superfamília de proteínas que regulam muitos processos celulares, tais como sinalização celular, transporte vesicular, e regulação da forma e mobilidade das células. Uma mutação ou disfunção destas proteínas pode levar a doenças. Existem cerca de 40.000 proteínas G conhecidas que podem ser amplamente classificadas em dois grupos ‒ proteínas G pequenas compostas por um único domínio e proteínas G grandes multidomínios.
As proteínas G grandes, também conhecidas como proteínas G heterotriméricas, consistem em três subunidades —α, β, and γ. A subunidade α possui um domínio conservado que interage com receptores acoplados à proteína G para mediar a sinalização transmembranar
As proteínas G pequenas são uma única subunidade e sinalizam por toda a célula em uma variedade de vias. Elas estão divididas em cinco subfamílias com base na sequência e função ‒ Ras, Rho, Rab, Ran, e Arf. Mutações na subfamília Ras levam à formação de tumores cancerígenos nos pulmões, cólon, e pâncreas. A subfamília Rho regula a reorganização da actina e a dinâmica dos microtúbulos do citoesqueleto. A subfamília Rab, a maior família de proteínas G pequenas, regula o transporte de vesículas e o tráfico membranar em vias secretoras e endocíticas. A subfamília Ran regula o transporte nucleocitoplasmático de RNA e proteínas através de poros nucleares e a montagem e função do fuso mitótico. A subfamília Arf está envolvida no transporte de vesículas e no tráfico membranar.
As proteínas G são reguladas pela ligação de GTP/GDP e têm uma atividade intrínseca de GTPase, o que significa que podem hidrolisar GTP para GDP. Quando está ligado GTP, a proteína G está no estado “LIGADO”, ou seja, a proteína irá promover cascatas de sinalização na célula. Quando está ligado GDP, está no estado “DESLIGADO”, fazendo com que a sinalização pare. A regulação da ativação de proteínas G é ainda regulada por factores de troca de nucleótidos de guanina (GEFs), que auxiliam na dissociação de GDP, e proteínas ativadoras da GTPases (GAPs) que estimulam a hidrólise de GTP. Além disso, inibidores de dissociação de guanina (GDIs) podem ligar-se a pequenas GTPases e regular a sua localização na membrana ou citoplasma.
