7.2: Эксцизионная репарация основания
Одним из распространенных повреждений ДНК является химическое изменение отдельных оснований путем алкилирования, окисления или дезаминирования. Измененные основания вызывают неправильное спаривание и разрыв цепи во время репликации. Этот тип повреждения вызывает минимальные изменения в структуре двойной спирали ДНК и может быть репарирован путями эксцизионной репарации оснований (BER). BER корректирует поврежденные последовательности ДНК, удаляя поврежденное основание и восстанавливая исходную последовательность оснований, используя комплементарную цепь в качестве матрицы.
Первым шагом BER является распознавание повреждения ДНК, которое осуществляется ДНК-гликозилазами. В зависимости от типа основания, специфическая гликозилаза разрывает N-гликозидную связь между нуклеотидным основание и рибозой, оставляя фосфатный остов ДНК нетронутым, но создавая апуриновый или апиримидиновый (AП) сайт. Бифункциональные гликозилазы разрезают фосфодиэфирную цепь, в результате чего образуется 5’ или 3’ фосфат. Монофункциональные гликозилазы не обладают этим свойством и должны зависеть от АП-эндонуклеазы для расщепления связи между сахаром и фосфатом, 5’ от АП-сайта, образуя 3’-OH и 5’-дезоксирибофосфат. Основываясь на соответствующем уотсон-криковском спаривании ДНК-полимераза вставляет правильное основание и использует активность АП-лиазы, связанной с ней, для удаления фосфата дезоксирибозы. Ник в остове сшивается ДНК-лигазой. Как ДНК-лигаза III, так и ДНК-полимераза используют белок XRCC1 в качестве каркаса для связывания участка репарации.
Мутации в белках путей BER могут приводить к различным типам рака. Например, мутация гликозилазы человека OGG1 связана с повышенным риском развития рака легких и поджелудочной железы.
