10.10: Inibidores da Transcrição Eucariótica
Certos processos bioquímicos, como o desenvolvimento embrionário e a regulação do crescimento celular, dependem da repressão de genes específicos. Proteínas de ligação ao DNA conhecidas como inibidores de transcrição eucarióticos, regulam a repressão da expressão de genes em eucariotas. A presença destes inibidores no local e tempo adequados na célula é desencadeada pela presença de hormonas e sinais adicionais de outras células.
Os inibidores da transcrição eucarióticos geralmente contêm dois domínios distintos, um domínio de ligação ao DNA e um domínio repressor. Os domínios repressores dos inibidores da transcrição podem ligar-se a outras proteínas, tais como reguladores transcricionais basais, ativadores, coactivadores, e correpressores. Os domínios repressores podem ser vagamente categorizados com base nos seus aminoácidos constituintes, tais como domínios ricos em alanina, domínios ricos em glutamina, e domínios ricos em prolina. Eles também podem ser categorizados como domínios ácidos ou básicos, e como hidrofílicos ou hidrofóbicos. Estes domínios são frequentemente permutáveis e diferentes domínios repressores podem associar-se ao mesmo domínio de ligação ao DNA.
Os inibidores de transcrição eucarióticos podem desempenhar a sua função através de três mecanismos principais – inibindo a ligação ao DNA, bloqueando a ativação, e silenciando o gene.
A inibição da ligação ao DNA impede que o ativador se ligue ao promotor ou ao local potenciador, ou pode impedir que o complexo de iniciação da transcrição se ligue ao local de início da transcrição ou à caixa TATA. Isto pode ocorrer através da ligação do inibidor ao local de regulação ou de iniciação ou através da associação do domínio inibitório com ativadores, coactivadores, ou proteínas envolvidas na maquinaria de transcrição. Por exemplo, em humanos, o inibidor de transcrição NF-E liga-se à caixa CCAAT do gene de γ-globina fetal e inibe a ligação do ativador CP1.
O bloqueio da ativação impede que o sinal de um ativador de transcrição ligado a um promotor ou potenciador chegue ao local de início da transcrição. Isto pode ocorrer quando um inibidor se liga a um local adjacente ao promotor ou potenciador, como na regulação de c-myc onde o inibidor myc-PRF se liga ao lado do promotor. Também pode ocorrer através da ligação do inibidor a um ativador ligado ao DNA. Este tipo de repressão ocorre quando o inibidor GAL80 em levedura se liga ao ativador GAL4 quando este está ligado ao promotor.
O silenciamento de genes ocorre quando o inibidor bloqueia ou desorganiza o complexo de iniciação da transcrição, ligando-se simultaneamente a uma das proteínas que constituem a maquinaria e a um local no DNA próximo ao local de início da transcrição, ancorando assim a maquinaria de transcrição. Por exemplo, em leveduras, o inibidor α-2 inativa os genes de acasalamento específicos do tipo a ligando-os como um dímero ao ativador GRM e a sequências de DNA que fazem fronteira com o local de ligação do GRM.
