Overview
Quelle: Vy M. Dong und Faben Cruz, Department of Chemistry, University of California, Irvine, CA
Dieses Experiment wird zeigen, wie eine Grignard-Reaktion richtig durchzuführen. Die Bildung einer organometallischen Reagenzien wird durch Synthese von Grignard Reagens mit Magnesium und ein Alkyl-Halogenid nachgewiesen werden. Um eine gemeinsame Nutzung eines Grignard-Reagenzes zu demonstrieren, wird ein nucleophilen Angriff auf eine Carbonylgruppe durchgeführt werden, um eine sekundäre Alkohol zu erzeugen, durch die Bildung einer neuen C-C-Bindung.
Principles
Die Grignard-Reaktion ist eine Methode zur Bildung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen zwischen Alkyl/Aryl Halide und Carbonylverbindungen wie Aldehyden, Ketonen oder Estern. Diese Nobel-Preisträger Chemie besteht aus zwei Schritten: Grignard-Reagenz-Bildung und anschließende Grignard-Zusatz auf eine Carbonylgruppe, eine neue Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zu konstruieren. Eine Grignard-Reagenz ist eine metallorganische Verbindung, speziell eine Organomagnesium-Verbindung. Die Synthese eines Grignard-Reagenzes erfordert eine Alkyl oder Aryl Halide (Chloride, Bromide und Jodide) und Magnesium. In diesem Schritt die elektrophiler (ein Elektrophil Elektron unzulänglich ist und akzeptiert Elektronen) Alkyl Halogenid verwandelt sich in einen nucleophilen (ein nucleophil Elektron reich und spendet Elektronen) Carbanion-ähnliche Verbindung. Der zweite Schritt der Grignard-Reaktion mit sich bringt eine nukleophilen Ergänzung des Grignard Reagens auf eine Carbonylgruppe. Nach diesem Schritt eine neue Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung entsteht und die Carbonylgruppe wird in Alkohol umgewandelt. Es ist wichtig, dass beide Schritte Bedingungen Feuchtigkeit frei sonst mit Wasser, das Grignard-Reagenz verwendet reagieren und keine gewünschte Grignard oder C-C Bindung Bildung Ergebnisse. Die Grignard-Reaktion ist eine wichtige und weit verbreitete Tool Synthesechemiker Alkyl oder Aryl Halide und verwandeln es in eine Organomagnesium Verbindung, die verwendet werden können, um Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen zu konstruieren.
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Procedure
(1) Grignard-Reagenz-Bildung
- Flamme-Dry ein Rundboden-Fläschchen mit einer magnetischen Stir Bar ausgestattet.
- Hinzufügen von Magnesium (Mg, 1.1 Äquiv) in den Rundboden-Kolben.
- Fügen Sie eine kleine Menge von Jod (ich2, ein paar Kristalle). Zugabe von Jod ist zur Beseitigung jeder MgO auf der Oberfläche entfernen mg MgO ermöglicht Mg und Aryl/Alkyl-Halogenid in Kontakt kommen und reagieren. Beschallung oder Zugabe von Methyl-Jodid oder 1,2-Dibromäthan kann auch mit der Einleitung helfen.
- Das Reaktionsgemisch auf 0 ° C mit einer Eis-Wasserbad abkühlen
- Fügen Sie langsam eine THF (1 M)-Lösung von Allyl-Bromid (1 Äquiv) in den Rundboden-Kolben mit Magnesium.
- Nach dem Hinzufügen der Lösung von Allyl-Bromid, rühren Sie das Reaktionsgemisch für 3 h bei Raumtemperatur.
(2) nukleophilen Addition
- Fügen Sie in einem separaten Flamme getrocknet um unteren Kolben, Trans- Zimtaldehyd (0,85 Äquiv) und THF (0,5 M in Bezug auf Trans- Zimtaldehyd) und abkühlen auf 0 ° C.
- Fügen Sie langsam die THF-Lösung von Grignard-Reagenz (Allyl-Magnesium Bromid hinzu), die Trans- Zimtaldehyd Lösung.
- Erwärmen Sie nach der Zugabe die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur durch Entfernen der Eis-Wasserbad und rühren Sie für 4 h.
- Überwachen Sie den Fortschritt der Reaktion über TLC durch auf der Suche nach dem Verschwinden der Trans- Zimtaldehyd.
- Nach Abschluss der Reaktion Abkühlen der Mischung auf 0 ° C mit einer Eis-Wasserbad.
- Die Reaktion mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid (NH4Cl) langsam zu stillen.
- Übertragen Sie die Mischung in einen separatory Trichter und extrahieren die wässrige Schicht mit Ethylacetat 3 X.
- Kombinieren Sie die organischen Schichten und waschen mit Wasser und Sole (eine gesättigte wässrige Lösung von NaCl).
- Trocken, die organische Schicht mit wasserfreien MgSO4, Filtern und verdunsten des Lösungsmittels über rotatorische Verdunstung.
- Reinigen Sie die grobe Rückstände über Flash-Säulenchromatographie.
Die Grignard-Reaktion ist ein nützliches Werkzeug für die Bildung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen in der organischen Synthese.
Diese Reaktion wurde entdeckt vor mehr als einem Jahrhundert von einem französischen Chemiker namens Victor Grignard wofür er war 1912 Nobelpreis belohnt.
Die Grignard-Reaktion besteht aus zwei Schritten. Der erste Schritt ist eine Organohalide mit Magnesiummetall, in der Regel in Form von Spänen vorhanden reagieren. Dies führt zu in Situ Bildung von einer Organomagnesium-Halogenid aka Grignard Reagens.
Der zweite Schritt ist die Reaktion zwischen diesem Reagens und eine Carbonyl-haltige Verbindung wie Aldehyd, Keton oder Ester, und abhängig von der Verbindung verwendet, einen sekundären oder tertiären Alkohol, bestehend aus organischen Teile von beiden das Reagenz und die Carbonyl-haltige Verbindung wird hergestellt.
In diesem Video zeigen wir Schritt für Schritt-Protokoll für die Zubereitung von Allylmagnesium Bromid, eine häufig verwendete Grignard-Reagenz in Chemie-Labors. Es folgt die Prozedur zur Reaktion dieses Reagens mit Trans- Zimtaldehyd, einen sekundäre Alkohol zu erhalten. Schließlich betrachten wir ein paar Anwendungen dieser Reaktion.
Vor der Zugabe der Reagenzien, Flamme-Dry ein 50-mL-Fläschchen und Stir Bar, alle Spuren von Wasser zu entfernen dann auf Raumtemperatur abkühlen lassen Sie unter einer Stickstoff-Atmosphäre. Dies ist wichtig, da Grignard Reagenzien sehr empfindlich auf Feuchtigkeit sind.
Als nächstes fügen Sie Ofen getrocknet Magnesium Späne und ein paar Kristalle von Jod, die Einleitung der Reaktion erleichtert wird, indem alle Magnesiumoxid Beschichtung aus Metall. Anschließend fügen Sie 24 mL wasserfreies THF.
Legen Sie die Flasche in ein Eis-Wasserbad um die Wärmeentwicklung zu verringern, und unter Rühren, langsam Allyl-Bromid per Spritze. Dann entfernen Sie die Flasche aus dem Eis-Wasserbad und lassen Sie das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur. Um Abschluss der Reaktion zu gewährleisten, verwenden Sie Gaschromatographie, um den Verbrauch von Allyl-Bromid zu überwachen.
Sobald die Grignard-Reaktion einsatzbereit ist, vorbereitet für den nächsten Schritt in der Reaktion. Hinzufügen einer Flamme getrocknet 200-mL-Flasche und stir bar Trans-Zimtaldehyd und 30 mL wasserfreies THF, und rühren unter Stickstoffatmosphäre. Dies ist wichtig, wie das Vorhandensein von Feuchtigkeit das Grignard-Reagenz wird zerstört werden, und wird nicht mit der Carbonyl-haltige Verbindung reagieren.
Rühren Sie die Trans- Zimtaldehyd Lösung bei 0 Grad, und legen Sie eine Doppel-Spitze Nadel in die Headspace mit dem anderen Ende in den Kopfraum der Flasche enthält das Grignard-Reagenz eingefügt. Entfernen Sie den Stickstoff gefüllten Ballon aus der Zimtaldehyd, und fügen Sie eine Zeile von Stickstoff in den Grignard-Kolben.
Positiver Druck mit der Stickstoff-Linie das Grignard-Reagenz in der Zimtaldehyd zu übertragen. Nach die Zugabe abgeschlossen ist, ersetzen Sie die Doppel-Spitze Nadel mit einem Ballon Zubehör, kaltes Bad, und unter Rühren bei Raumtemperatur. Um festzustellen, ob die Reaktion abgeschlossen ist, verwenden Sie Dünnschichtchromatographie, um den Konsum von Trans- Zimtaldehyd zu überwachen.
Sobald festgestellt wurde, dass die Reaktion abgeschlossen ist, lassen Sie die Mischung auf 0 Grad abkühlen und unter Rühren hinzugeben Sie vorsichtig 30 mL gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung und 50 mL Ethylacetat. Trennen Sie die lagen mit einem separatory Trichter, und extrahieren Sie die wässrige Schicht mit drei Portionen 50 mL Ethylacetat. Kombinieren Sie die Bio-Extrakte im separatory Trichter und waschen mit 50 mL gesättigte wässrigen Natriumchlorid-Lösung.
Spuren von Wasser aus der kombinierten organischen Schichten durch Zugabe von etwa 500 mg Magnesium-Sulfat, dann Filter aus der Solid entfernen und Spülen mit zusätzlichen Ethylacetat. Konzentrieren Sie die Mischung unter vermindertem Druck zu, und reinigen Sie der Rohmaterial mit Flash-Säulenchromatographie.
Um die Struktur des Produkts zu überprüfen, 2 mg des getrockneten Materials in 0,5 mL deuterierter Lösungsmittel auflösen und analysieren von Proton NMR.
Nun, da wir ein Laborverfahren Beispiel gesehen haben, sehen wir einige nützlichen Anwendungen der Grignard-Reaktion.
Phorboxazole A ist ein Naturprodukt, das gezeigt wird, um starke antibakterielle, antimykotische und Antiproliferative Eigenschaften aufweisen, woraufhin Anstrengungen bei der Entwicklung von synthetischen Verfahren zu seiner Herstellung. Die Grignard-Reaktion wird in ein Schlüsselschritt dieser Synthese verwendet, in denen ein Oxazolyl-Methylmagnesium-Bromid ein Lacton Carbonyl in Form einer Hemiketal zwischen-. greift
Zum Beispiel wenn das Substrat gehinderten Carbonyl ist, kann das Grignard-Reagenz als Basis, Deprotonating das Substrat und nachgiebig ein Enolate reagieren. Bei der Arbeit auf wird das Ausgangsmaterial zurückgewonnen. Alternativ kann eine Beta-Hydrid Beseitigung Reaktion stattfinden, führt zur Reduktion der Carbonylgruppe Alkohol.
Um diese Nebenwirkungen zu unterdrücken, Salze Lanthanid wie SI-Einheiten Chlorid werden hinzugefügt, um die Reaktion, wo die Salze mit dem Carbonyl-Sauerstoff, Verbesserung der Carbonyl-Electrophilicity zu koordinieren. Dies wiederum ermöglicht das Grignard-Reagenz Carbonyl, geben Sie das gewünschte Produkt hinzu und verringert die Rate von unerwünschten Produkten.
Zum Beispiel dominiert in der Reaktion zwischen Cyclopentylmagnesium-Chlorid und Cyclohexenone, das Beta-Hydrid Beseitigung Produkt, wenn kein Cerium drei Chlorid hinzugefügt wird. Wenn die gleiche Reaktion in Anwesenheit der Cerium-Salz durchgeführt wird, ist jedoch das gewünschte Zusatz-Produkt in hoher Ausbeute erhalten.
Sie habe nur Jupiters Einführung in die Grignard-Reaktion beobachtet. Sie sollten jetzt verstehen die Prinzipien der Grignard-Reaktion, wie Sie ein Experiment, und einige seiner Anwendungen ausführen. Danke fürs Zuschauen!
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Results
Das gereinigte Produkt müssen die folgende 1H-NMR-Spektrum: 1H NMR δ 7,23-7.39 (m, 5 H), 6.60 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 6.23 (Dd, J = 6,4 Hz, 1 H), 5,84 (m, 1 H), 5.14-5.20 (m, 2 H), 4,35 (Q, J = 6,4 Hz, 1 H), 2,37-2,43 (m, 2 H) 1.9 (Br s, 1H).
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Applications and Summary
Dieses Experiment hat gezeigt, wie ein Grignard-Reagenz aus ein Aryl/Alkyl-Halogenid synthetisieren und das Grignard-Reagenz verwenden, um eine nukleophilen Ergänzung auf einer Carbonyl-Verbindung, eine neue Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zu konstruieren.
Die Grignard-Reaktion ist weit verbreitet in der Synthesechemie Welt angewendet und dient in der Universität Forschungslabors, nationalen Laboratorien und Pharmaunternehmen. Einfache Grignard Reagenzien sind im Handel erhältlich, aber oft mal einzigartige und spezielle Grignard Reagenzien sind erforderlich. Die Grignard-Reaktion kann Synthesechemiker Aryl oder Alkyl Halogenide die notwendigen Verbindungen zugreifen. Zusätzlich zum Ausführen von nucleophilen Ergänzungen auf Carbonylverbindungen, können Grignard Reagenzien als nukleophile in Kombination mit einer Vielzahl von anderen elektrophiler Verbindungen verwendet werden. Ein Beispiel für eine spezialisierte Grignard-Reagenz finden Sie in der Synthese des Phorboxazole A, ein Naturprodukt, das starke antibakterielle, antimykotische, Exponate und Anti-proliferative Eigenschaften.
Abbildung 1 . Phorboxazole A
Eine weitere Möglichkeit, Grignard Reagenzien zu generieren ist über Magnesium-Halogen-Austausch. Diese Methode verwendet einen vorgefertigten Grignard-Reagenz anstelle von Magnesium, das gewünschte Grignard erzeugen. Die am häufigsten verwendeten Grignard Reagenzien für Magnesium-Halogen-Austausch sind i- PrMgCl und ich- PrMgBr, beide im Handel erhältlich sind. Magnesium-Halogen-Austausch hat sich gezeigt, breite funktionelle Gruppe Toleranz1auszustellen. Als ein Ergebnis erweist dieser Methode sich eine nützliche Möglichkeit, hoch funktionalisierten Grignard-Reagenzien zu generieren. Alkyl/Aryl Halide mit funktionellen Gruppen, die in der Regel mit Grignard-Reagenzien reagieren können verwendet werden, um Grignard Reagenzien über Magnesium-Halogen-Austausch zu machen. Ester, Nitriles und Alkyl-Chloride bleiben intakt, während Magnesium-Halogen-Austausch. Darüber hinaus können Jodide selektiv Magnesium-Halogen-Austausch in Anwesenheit von Bromide unterziehen.
Abbildung 2 . Magnesium-Halogen-Austausch
Grignard-Reagenzien in der Regel als nukleophile und fügen auf Carbonylverbindungen, aber Nebenreaktionen können auftreten, abhängig von der Art der Grignard und Carbonyl verwendet. Eine häufige Reaktion der Seite ist ein Wurtz Kupplung, wo das Grignard-Reagenz, selbst ein Dimer bilden Paare. Sterisch sperrige Grignards oder Carbonylverbindungen können der nukleophilen Addition schwierig machen. Mögliche Ergebnisse mit sterisch sperrige Substrate sind das Fehlen einer Ergänzung oder Reduzierung der Carbonyl-viaΒββ-Hydrid-Übertragung. Das Vorhandensein von enolizable Protonen in der Carbonylgruppe kann auch nukleophilen Addition durch wettbewerbsfähige Carbonyl Enolization anspruchsvoll machen. Ein gemeinsamen Weg zu unterdrücken diese Nebenreaktionen nukleophilen Addition soll Lanthanid Salze, vor allem CeCl3, als Zusatzstoffe zu verwenden. Lanthanid-Salze sind Oxophilic (angezogen, Sauerstoff), und daher sie koordinieren die Carbonyl-Sauerstoff und erhöhen die Electrophilicity der Carbonylgruppe. Es wird erwartet, dass die Zugabe von Cyclopentyl MgCl in Cyclohexenone den tertiären Alkohol geben würde, aber stattdessen die Carbonylgruppe reduziert wird, um den sekundären Alkohol geben. Diese Seite-Reaktion kann durch Zugabe von LaCl3zugunsten der gewünschten Grignard-Zusatz unterdrückt werden.
Abbildung 3 . Lanthanid Salz gefördert Grignard Zusatz
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References
- Angew. Chem. Int. Ed.,2003, 42, 4302.
