Summary
Den pluss-labyrint tiltak angst-lignende oppførsel hos gnagere. Det er to motsatte lukket og to motsatte åpne armer; engstelige gnagere unngå åpne armer. Det sentrale området er verken helt åpen eller lukket, slik at tid brukt her er tvetydig og vanskelig å tolke. Her er en modifikasjon av pluss-labyrint protokoll eliminere dette område, er beskrevet.
Abstract
Pluss-labyrinten var avledet fra det tidlige arbeidet med Montgomery. Han observerte at rotter tendens til å unngå åpne armer av en labyrint, og foretrakk vedlagte seg. Handley, Mithani og File
Introduction
Den forhøyede pluss-labyrinten var avledet fra det tidlige arbeidet til Montgomery. 27. Han observerte at rotter tendens til å unngå åpne armer av en labyrint, og foretrakk vedlagte seg. Handley og Mithani, og File et al. 22,29 utført de første studiene på pluss-labyrinten utforming vi bruker i dag, og i 1987 Lister publisert et design for bruk med mus 25. Det er nå en standard analyse for angstdempende behandlinger 23, og flere protokoller har blitt publisert 36,24 http://www.jove.com/video/1088 ; http://currentprotocols.com/protocol/ph0538 .
Den forhøyede pluss-labyrint består av to motstående åpne og to motstående lukkede armer som skjærer et sentralt område, i form av en + i plan. Prosentvis tid brukt på, og prosentpoeng oppføringer i de åpne armene er en indeksav angst-lignende oppførsel, jo lavere disse indeksene, jo mer engstelig musen er. Alternativt er en mus som tilbringer mesteparten av sin tid i de lukkede armene klassifisert som engstelig.
Faktor analyse har vist at mens indekser av åpen arm aktivitet belastning tungt på en faktor utpekt som angst-lignende oppførsel, og lukkede arm oppføringer i stor grad gjenspeiler motorisk aktivitet, grensene mellom faktorene er ikke entydige, også andre faktorer som for eksempel leting, risikovurdering og beslutningsprosesser omfatter profilen til oppførsel på pluss-labyrinten, 12,32. Tid i det sentrale området er mer problematisk å tolke, selv om tidsbruk her har blitt klassifisert som "beslutningsprosesser" 32. Selv mus tilbringer mesteparten av sin tid i vedlagte armene, og relativt lite tid på de åpne armer, i mange studier mye tid er brukt i det sentrale området hvor armene delta. Selv om dette kan representere beslutningstaking 32, er det tvetydig i terms av angst-lignende oppførsel, selv om svært urolige mus kan forventes å unngå det sentrale området, så vel som de åpne armer. Et tidlig forsøk på å eliminere dette tvetydige sentrale området var å konstruere en sirkulær labyrint med to lukkede kvadranter som alternerer med to åpne seg 33. I denne "zero-labyrint" et dyr er entydig i et åpent (angstskapende) eller lukket (nonanxiogenic) sone. Men selv om brukes av flere grupper, har det aldri vært så omfattende bruk som pluss-labyrinten. I vårt laboratorium fant vi at mens pluss-labyrinten (og påfølgende smug) viste angstdempende effekter i hippocampus lesioned rotter, ble disse ikke sett på en null labyrint bygget akkurat sånn av Shepherd et al. 13.
Den påfølgende smug apparat ble derfor utviklet med det primære målet om å eliminere det sentrale området av pluss-labyrinten. Sekundært, var elementene i andre tester av angst-lignende oppførsel innarbeidet. Ved å startedyr i vedlagte smug 1, ble en fremvekst komponent innført, lik som i Stones "stovepipe" test 34. Fargen av alleer endringer fra svart (smug 1) gjennom grå (smug 2) til hvit (smug 3 og 4). Dette stammer fra observasjoner at mus foretrekker mørkere områder, som eksemplifisert i lys-mørke boksen test 11. Veggene i de påfølgende smugene også sakte nedgang i høyden, i motsetning til i pluss-labyrint hvor det er en brå overgang mellom høye murer og ingen vegger. Bredden av alleer avtar gradvis å gradvis øke eksponeringen av musen til den høye plasseringen av labyrinten, i konsert med gradvis reduksjon i høyden på veggen. Alle disse faktorer ble innlemmet i et forsøk på å øke følsomheten av testen og strekke seg over et bredere spekter av angst-lignende oppførsel enn pluss-labyrint gjør. Den suksessive smug apparat var et forsøk på å feste et bredere spekter av angst-lignende oppførsel grunnlinjene i samme way at de fire baseline betingelsene for sosial interaksjon test som opprinnelig utført av File 17 tillatelse påvisning av subtile modifikasjoner av angst-lignende oppførsel. Fil, i en studie av effekten av nikotin, så bare forskjeller i de to mellomliggende angst-lignende oppførsel forhold, ikke den høyeste eller laveste 20.
Samt pluss-labyrinten, en annen mye brukt test av angst-lignende oppførsel er lys-mørk boks 11. Resultater fra lys-mørke boksen og pluss-labyrinten ikke alltid korrelerer med hverandre 35. Det regnes nå som angst-lignende oppførsel er ikke et enhetlig fenomen 19. Den suksessive smug Testen kan derfor gi godt resultat forskjellig fra de som oppnås ved hjelp av lys-mørke boksen, og tenkes også fra pluss-labyrint, siden det er litt forskjellig fra den sistnevnte, men ville resultatene mellom den førstnevnte og den sistnevnte kan forventes å være stort sett det samme.
8,21 Det kan være at utsette et dyr til pluss-labyrint etterfulgt av suksessive smug eliminerer endring i typen angst-lignende oppførsel måles dersom pluss-labyrint testen gjentas. Et eksempel på dette ble sett når pluss-labyrinten og påfølgende smug ble brukt til å teste medial prefrontal cortex-lesioned og kontroll mus i en timelig motvektstrucker måte. De lesioned mus viste betydelig lavere angst-lignende oppførsel i begge typer anordning, uavhengig av om testing fant sted med de suksessive smug eller pluss-labyrint første 15. Det er også mulig at sekvensiell bruk av pluss-labyrinten og påfølgende smugene kan bevare følsomheten til angstdempende legemidler sett når pluss-labyrinten testen gjentas. 18.
Rotter kan også testes på en større versjon av de påfølgende smugene. Prosedyren er nøyaktig than samme som for mus.
Som i tilfellet av testing for hyponeophagia, antok man tidligere generell erfaring av dyrene, bortsett fra forhøyet labyrint angst-lignende oppførsel testing per se, kan påvirke resultatet. 1,16
Protocol
En. Metode
1.1 Apparatus
Den påfølgende smug apparat består av fire påfølgende lineært koblet smugene i putatively økende angstskapende karakter og er laget av malt tre (se figur 1 og, for sammenligning, figur 2 i en plus-labyrint). Detaljer er vist i tabell 1:
| Alley | Lengde | Bredde | Vegghøyde | Farge |
| 1 | 25,0 | 8.5 | 25,0 | Svart |
| 2 | 25,0 | 8.5 | 5.0 | Grå |
| 3 | 25,0 | 3.5 | 0.8 | Hvit |
| 4 | 25,0 | 1.2 | 0.2 | Hvit |
Tabell 1. Konstruksjonsdetaljer for etterfølgende smug apparat. Alle mål er i cm.
Anordningen er hevet omtrent 50 cm ved fastspenning baksiden-utvidet etasje i smug en til en laboratoriebenken, hylle eller annen støtte. Den åpne enden av smuget en bør være minst 10 cm vekk fra støtte for å hindre mus prøver å klatre opp på den. Sørg for tilstrekkelig og god polstring under smugene i tilfelle en mus faller av.
Begrunnelsen for de forskjellige vegg høyder var: de av smug en trenger å være høy for å maksimere sine ikke-angstskapende egenskaper. Også høye vegger skaper et mørkere miljø så lenge laboratoriet lyskilden er ikke umiddelbart overhead. Veggene i smug to ble dømt fra erfaring til å framstå som mindre trygt enn smug en til mus, men å likevel gi en viss grad av beskyttelse. Alleer 3 og 4 hadde akkurat nok høyde for å maksimere angst men likevelgi et grep om musen var i fare for å falle av. I praksis faller er sjeldne, og ingen hyppigere enn på pluss-labyrinten.
Apparatet skal håndteres forsiktig som den smale Alley 4 er særlig utsatt for skader. Hvis sikkert festet, bør anordningen ikke vibrere som musen beveger seg over den. For å minimalisere begge disse potensielle problemene kan anordningen gis en ekstra styrke "ryggrad" som strekker seg over dens lengde under gulvet. En suksessiv smug apparat for rotter kan også gjøres. Detaljer er vist i tabell 2:
| Alley | Lengde | Bredde | Vegghøyde | Farge |
| 1 | 45,0 | 9.0 | 29.0 | Svart |
| 2 | 45,0 | 9.0 | 2,5 | Grå |
| 3 | 45,0 | 6.7 | 0.5 | Hvit |
| 4 | 45,0 | 3.5 | 0.3 | Hvit |
Tabell 2. Konstruksjonsdetaljer for etterfølgende smug apparat for rotter. Alle mål er i cm.
1.2 Prosedyre
* Ta med musene til den eksperimentelle rom 5-20 min før testing for å sikre at de er tilpasset rommet og er på et moderat nivå av opphisselse.
* Som med alle eksperimenter der dyr blir testet en gang for spontan atferd på en roman apparat, er det god praksis for smugene skal først gis en mus lukt, sted ikke-eksperimentelle mus på apparatet i noen minutter, deretter rengjøre apparatet som under hovedforsøket. Målet er å sikre en svak men jevn bakgrunn mus lukt, på grunnlag av at det er IMPOSlig å helt fjerne dyr lukt (enn si bevise at dette er oppnådd).
* Plasser en mus på den lukkede enden av smuget en mot veggen. Begynn tidtakere 1) for den totale lengden på testen + ventetid for å gå inn våpen, og 2) tidsbruk i smug en. Når musen plasserer alle fire føttene på til neste smug det anses å ha skrevet det. Record total tid brukt i hver smug (alle fire fot) og antall oppføringer (både forover og bakover). Registrere antall fekal Boli og om noen vannlating har oppstått.
* Test varighet: 5 min. (Dette er normal tid, hvis du vet eller mistenker at dyrene du tester ikke vil være svært engstelig, forkorte test varighet til 3 min kan være en fordel Legg merke til hva tid du gjør bruk.).
* En kombinert arrangement teller / timer er uvurderlig for dette arbeidet så vel som for timing pluss-labyrinten. Vi har en batteridrevet bærbar en med fire knapper, hver ass ociated med en hendelse teller og et tidsur (1/10 s), bygget i psykologi avdelingen. Ved å trykke knappen en registrerer en hendelse (oppføring i smug 1) og starte en nedtelling. Slippe knappen stopper timeren. Trykke på knapp 2 registrerer en bakgate to oppføring og starter smug 2 timer, etc. Imidlertid må man trekke en oppføring fra det totale antallet som er registrert på alley 1 som første innlegget ble initiert av eksperimentator, ikke musen.
* For å oppsummere; for hver smug rekord: den latency å skrive det (bortsett fra smug en selvfølgelig), tilbrakte antall oppføringer i den og den totale tiden der.
* Hvis en mus faller av, stoppe klokken og erstatte den på smug som det falt, vendt smug en.
* All urin og avføring blir fjernet mellom dyr, og apparatet rengjøres med en fuktig, fulgt av en tørr klut. Det er viktig å rengjøre og desinfisere utstyret mellom hver mus testes.
innhold "> * I tillegg alltid hansker ved håndtering av gnagere.Representative Results
Rotter med komplette, ventral eller dorsal cytotoksiske hippocampus lesjoner viste moderate eller delvis angstdempende effekt på pluss-labyrinten, mens ventral, men ikke dorsal, lesioned rotter viste angstdempende effekt i de påfølgende smugene 6,26. Imidlertid, i et annet laboratorium, hvor elektrolytisk dorsale hippocampus lesjoner ikke ha angstdempende effekter 35, og dette er ikke usannsynlig som den tidligere studien oppnås bare delvis anxiolytiske effekter med dorsal cytotoksiske lesjoner, og det er den ventrale hippocampus som er antatt å spille stor rolle i angst-lignende oppførsel 4,7.
Medial septal lesjoner også redusert angst-lignende oppførsel hos rotter i de påfølgende smug fem. Derimot syntes det null labyrinten ikke merker noen angstdempende effekter av komplette cytotoksiske hippocampus lesjoner 13. C57BL/6JolaHsd mus brukt lengre tid på den mest angstskapende av de påfølgende smug (smug 4) enn 129S2/SvHsd mus ni.I kontrast ble en klar angst-lignende oppførsel forskjell ikke sett på pluss-labyrint, hvor 129 mus brukt lenger tid i det sentrale området, et resultat også sett i en annen 129 stamme, 2 129/SvEvTac. I upubliserte arbeider på mus med komplett, rygg eller ventral lesjoner i hippocampus, var det en generell tendens til å observere angstdempende-lignende resultater av komplette lesjoner. Imidlertid, disse var ikke på langt nær så markert som i hyponeophagia tester, der angstdempende effekt av komplette eller ventral lesjoner var sterk og pålitelig. For eksempel brukte de fullstendige lesioned mus mindre tid i de lukkede armene på pluss-labyrinten, men ikke mer i det fri. Den påfølgende smug testen ble gjort to ganger, bare på den andre rettssaken var der betydelige angstdempende effekter av de komplette lesjoner. Begge de påfølgende smug og pluss-labyrinten stille krav til orientering prosesser, så denne lesioned dyrene være å ta mer tid til å "få sine lagrene" og dermed tid tilgjengelig for å demonstrere angstdempendevirkninger reduseres.
Når mus med lesjoner i medial prefrontal cortex ble testet på pluss-labyrinten og påfølgende smug apparater med rekkefølgen på testing motvektstrucker, var det ingen effekt av disse ble testet først, men klare angstdempende effekter var til stede i begge testene sammenlignet med kontroller 15 (se figurene 3 og 4). De lesioned mus gjort betydelig flere oppføringer i hver smug av de påfølgende smugene i forhold til kontroller, og åpne armer av pluss-labyrinten, men interessant oppføringer i de lukkede armer av sistnevnte var ikke høyere enn kontrollene. I det åpne feltet de lesioned musene var signifikant mer aktive enn kontrollene, og marginalt så i fotocelle aktivitet bur.
Den suksessive smug test har også blitt vist å være følsomme for virkningene av anxiolytiske legemidler klordiazepoksid. I upubliserte arbeider 12 mg / kg ipchlodiazepoxide (CDZP) ble vist å være aktive i hann NIH mus, som brukes av Lister i den opprinnelige beskrivelsen av pluss-labyrint i mus 25. De CDZP-behandlede mus brukt mindre tid enn kontrollene i Alley 1 (158 ± 12,1 vs 212 ± 14,8 s, P = 0,0108, og gjort flere oppføringer i Alleys 2-4 (se tabell 3).
| Alley | Kontrollere | CDZP | P |
| 2 | 7.2 ± 1.2 | 18,4 ± 2,0 | 0.0001 |
| 3 | 1.0 (0 til 3,5) | 5.0 (02.05 til 12.03) | 0,0277 |
| 4 | 0,0 (0,0 til 1,0) | 2,0 (0,0 til 5,0) | 0,0604 |
Tabell 3. Oppføringer i Alleys 2-4 av suksessive smug apparat med mus behandlet med 12 mg. / Kg ip av CDZP eller kontroller Verdier er medians og (interkvartile området) eller midler ± SEM henhold til om data var ikke-parametriske og parametriske, Mann-Whitney U test eller t-test henholdsvis. N = 11/group.
Figur 1. Musen påfølgende smug apparat. Den er laget av malt tre og er klemt fast på til benken.
Figur 2. Musen pluss-labyrinten. Den er laget i sortlakkert tre med gjennomsiktig pleksiglass vegger på de vedlagte armene.
Figur 3. Den angstdempende effekten av medial prefrontal cortex lesjoner (m) på pluss-labyrinten compared til kontroller (C). * = P <0,05 C vs m. Data opprinnelig publisert i referanse 15.
Figur 4. Den angstdempende effekten av medial prefrontal cortex lesjoner (m) på de påfølgende smugene sammenlignet med kontroller (C). * = P <0,05 C vs m. Data opprinnelig publisert i referanse 15.
Discussion
I konklusjonen, produserer den påfølgende smug test generelt lignende resultater til pluss-labyrinten når lesjoner i hippocampus komplekse eller medial prefrontal cortex er gjort, men ytterligere arbeid er nødvendig for å vurdere virkningene av lesjoner i andre områder av hjernen antas å være relatert til angst -lignende oppførsel. Av og resultater på pluss-labyrinten skiller seg markant fra de i de påfølgende smug, et eksempel på dette er arbeidet med Kir6.2 KO mus 14. Da de ble testet på begge apparatene, det tillatt oss å vise at KO mus ikke viste en generell enveis endring i angst-lignende oppførsel, siden de brukte mer tid enn villtype mus på de åpne plus-labyrint armene (viser mindre angst -lignende atferd), men mer tid i smug en av de påfølgende smug (viser større angst-lignende oppførsel). Dermed kan kombineres bruk av pluss-labyrinten og påfølgende smug eliminere falske positive eller falske negative resultater, siden de to testene, selv omlignende, ikke er funksjonelt identiske.
Som i pluss-labyrint, betyr hyperaktivitet ikke føre til en ikke-selektiv økning i antall smug angitt. Studier har vist at organiseringen av atferd hos mus varierer uavhengig av aktivitet 28. Medial septal lesioned rotter, som ble vist å være markert hyperaktiv i en egen test i photobeam Activity Monitoring bur berre gav signifikant større oppføringer i smug 2 og 3;. Oppføringer i smug en og fire var ikke annerledes enn kontrollene 5 Så jo mindre engstelig septal lesioned rotter ble skytteltrafikk frem og tilbake mellom de to moderat angstskapende områder i de påfølgende smug, som viser hva apparatet er designet for å oppdage, dvs. deres posisjon på et spekter av angst. Hvis de hadde vært enda mindre engstelig, ville en økning i kryssinger mellom smugene 3 og 4 har blitt sett.
Andre bevis på at hyperaktivitet ikke fører til en falsk positiv i de påfølgende smugene testen er at rotter med dorsal hippocampus lesjoner er hyperaktiv, men viser ikke angstdempende effekter i de påfølgende smug 7. I en relatert test med lineær apparat, svart-hvitt smug test, GluRA KO hunnmus viser heller mer angst-lignende oppførsel enn kontrollene, mens menn er lik kontroller, men begge kjønn er markert hyperaktiv tre. Kir6.2 KO mus var mer aktive i sine hjem bur enn villtype mus, men viste les angst i de påfølgende smugene 14. Spesielt hoppet 8 KO mus eller falt av pluss-labyrinten, men ingen fra de påfølgende smug.
En begrensning av den påfølgende smugene test som i dag brukes er at, gitt varierende fargen på gulvet, ville video-sporingssystemer være vanskelig å bruke. Imidlertid kunne gulvet sannsynligvis males en ensartet farge som farge er bare en av faktorene ved den beskrevne anordningen som genererer angst.
nt "> Den påfølgende smug testen er lite sannsynlig, men ikke å lide av variabiliteten problemer forbundet med lignende ethologically baserte tester som pluss-labyrinten 10,23, men testing av en batch av dyr på begge oppgavene kan bidra til å avklare en mangelfulle pluss-labyrint test 30,31,37, en multippel-test tilnærming kan ha fordeler når du tester angst-lignende oppførsel.Disclosures
Ingen interessekonflikter erklært.
Acknowledgments
The Wellcome Trust for å gi Open Access finansiering til Oxford University. Robert Deacon er medlem av Oxford OXION gruppen, finansiert av Wellcome Trust stipend WT084655MA.
References
- Andrews, N., File, S. E. Handling history of rats modifies behavioural effects of drugs in the elevated plus-maze test of anxiety-like behaviour. Eur. J. Pharmacol. 235, 109-112 (1993).
- Balogh, S. A., McDowell, C. S., Stavnezer, A. J., Denenberg, V. H. A behavioral and neuroanatomical assessment of an inbred substrain of 129 mice with behavioral comparisons to C57BL/6J mice. Brain Res. 836, 38-48 (1999).
- Bannerman, D. M., Deacon, R. M. J., Brady, S., Bruce, A., Sprengel, R., Seeburg, P. H., Rawlins, J. N. P. A comparison of GluR-A-deficient and wild-type mice on a test battery assessing sensorimotor, affective and cognitive behaviors. Behavioral Neuroscience. 118, 643-647 (2004).
- Bannerman, D. M., Deacon, R. M. J., Offen, S., Friswell, J., Grubb, M., Rawlins, J. N. P. A double dissociation of function within the hippocampus: Spatial memory and hyponeophagia. Behav. Neurosci. 116, 884-901 (2002).
- Bannerman, D. M., Matthews, P., Deacon, R. M. J., Rawlins, J. N. P. Medial septal lesions mimic effects of both selective dorsal and ventral hippocampal lesions. Behav. Neurosci. 118, 1033-1141 (2004).
- Bannerman, D. M., Rawlins, J. N. P., McHugh, S. B., Deacon, R. M. J., Yee, B. K., Bast, T., Zhang, W. -N., Pothuizen, H. H. J., Feldon, J. Regional dissociations within the hippocampus - memory and anxiety-like behaviour. Neurosci. Biobehav. Rev. 28, 273-283 (2004).
- Bannerman, D. M., Yee, B. K., Good, M. A., Heupel, M. J., Iversen, S. D., Rawlins, J. N. P. Double dissociation of function within the hippocampus: A comparison of dorsal, ventral and complete hippocampal cytotoxic lesions. Behavioral Neuroscience. 113, 1170-1188 (1999).
- Carobreza, A. P., Bertoglio, L. J. Ethological and temporal analyses of anxiety-like behavior: The elevated plus-maze model 20 years on. Neurosci. Biobehav. Rev. 29, 1193-1205 (2005).
- Contet, C., Rawlins, J. N. P., Deacon, R. M. J. A comparison of 129S2/SvHsd and C57BL/6JOlaHsd mice on a test battery assessing sensorimotor, affective and cognitive behaviours: implications for the study of genetically modified mice. Behavioural Brain Research. 124, 33-46 (2001).
- Crabbe, J. C., Wahlsten, D., Dudek, B. C. Genetics of mouse behavior: Interactions with laboratory environment. Science. 284, 1670-1672 (1994).
- Crawley, J., Goodwin, F. K. Preliminary report of a simple animal behavior model for the anxiolytic effects of benzodiazepines. Pharmacol. Biochem. Behav. 13, 167-170 (1980).
- Cruz, A. P. M., Frei, F., Graeff, F. G. Ethopharmacological analysis of rat behavior on the elevated plus-maze. Pharmacol. Biochem. Behav. 49, 171-176 (1994).
- Deacon, R. M. J., Bannerman, D. M., Rawlins, J. N. P. Anxiolytic effects of cytotoxic hippocampal lesions in rats. Behavioral Neuroscience. 116, 494-497 (2002).
- Deacon, R. M. J., Brook, R. C., Meyer, D., Haeckel, O., Ashcroft, F. M., Miki, T., Seino, S., Liss, B. Behavioral phenotyping of mice lacking the KATP channel subunit Kir6.2. Physiol. Behav. 87, 723-733 (2006).
- Deacon, R. M. J., Penny, C., Rawlins, J. N. P. Effects of medial prefrontal cortex cytotoxic lesions in mice. Behav. Brain Res. 139, 139-155 (2003).
- Doremus, T. L., Varlinskaya, E. I., spear, L. P. Age-Related Differences in Elevated Plus Maze Behavior between Adolescent and Adult Rats. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1021, 427-430 (2004).
- File, S. E. The use of social interaction as a method for detecting anxiolytic activity of chlordiazepoxide-like drugs. J. Neurosci. Meth. 2, 219-238 (1980).
- File, S. E. One-trial tolerance to the anxiolytic effect of chlordiazepoxide in the plus-maze. Psychopharmacol. 100, 281-282 (1990).
- File, S. E. Behavioural detection of anxiolytic action. Experimental approaches to anxiety-like behaviour and depression. Elliot, J. M., Heal, D. J., Marsden, C. A. , Wiley. London. 25-44 (1992).
- File, S. E., Kenny, P. J., Ouagazzal, A. M. Bimodal modulation by nicotine of anxiety-like behaviour in the social interaction test: Role of the dorsal hippocampus. Behav. Neurosci. 112, 1423-1429 (1998).
- File, S. E., Zangrossi, H., Viana, M., Graeff, F. G. Trial 2 in the elevated plus-maze: a different form of fear? Psychopharmacology. 111, 491-494 (1993).
- Handley, S. L., Mithani, S. Effects of alpha-adrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of "fear"- motivated behaviour. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 327, 1-5 (1984).
- Hogg, S. A review of the validity and variability of the elevated plus-maze as an animal model of anxiety-like behaviour. Pharmacol. Biochem. Behav. 54, 21-30 (1996).
- Komada, M., Takao, K., Miyakawa, T. Elevated Plus Maze for Mice. J. Vis. Exp. (22), e1088 (2008).
- Lister, R. G. The use of a plus-maze to measure anxiety-like behaviour in themouse. Psychopharmacology. 92, 180-185 (1987).
- McHugh, S. B., Deacon, R. M. J., Rawlins, J. N. P., Bannerman, D. M. Amygdala and ventral hippocampal lesions contribute differentially to mechanisms of fear and anxiety-like. , 118-163 (2004).
- Montgomery, K. C. The relation between fear induced by novelty stimulation and exploratory behaviour. J. Comp. Physiol. Psychol. 48, 254-260 (1958).
- Paulus, M. P., Dulawa, S. C., Ralph, R. J., Geyer, M. A. Behavioral organization is independent of locomotor activity in 129 and C57 mouse strains. Brain Res. 835, 27-36 (1999).
- Pellow, S., Chopin, P., File, S. E., Briley, M. Validation of open:closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety-like behaviour in the rat. J. Neurosci. Methods. 14, 149-167 (1985).
- Ramos, A. Animal models of anxiety: do I need multiple tests? TIPS. 29, 493-498 (2008).
- Ramos, A., Berton, O., Mormede, P., Chauloff, F. A multipletest study of anxiety-like behaviour-related behaviours in six inbred rat strains. Behav. Brain Res. 85, 57-69 (1997).
- Rodgers, R. J., Johnson, J. T. Factor analysis of spatiotemporal and ethological measures in the murine elevated plus-maze test of anxiety-like behaviour. Pharmacol. Biochem. Behav. 52, 297-303 (1995).
- Shepherd, J., Grewal, S. S., Fletcher, A., Bill, D. J., Dourish, C. T. Behavioural and pharmacological characterisation of the elevated "zero-maze" as an animal model of anxiety-like behaviour. Psychopharmacology. , 116-156 (1994).
- Stone, C. P. Wildness and savageness in rats of different strains. Studies in the dynamics of behaviour. Lashley, K. S. , University of Chicago Press. Chicago. 3-55 (1932).
- Treit, D., Menard, J. Dissociations among the anxiolytic effects of septal, hippocampal, and amygdaloid lesions. Behavioral Neuroscience. 111, 653-658 (1997).
- Walf, A. A., Frye, C. A. The use of the elevated plus maze as an assay of anxiety-related behavior in rodents. Nature Protocols. 2, 322-328 (2007).
- Factor analyses of large-scale data justify the behavioral test battery strategy to reveal the functional significances of the genes expressed in the brain. Yamasaki, N., et al. 36th annual meeting, Society for Neuroscience, , (2006).
