Summary
De plus-maze maatregelen angst-achtig gedrag bij knaagdieren. Er zijn twee tegengestelde gesloten en twee tegenoverliggende open armen; angstig knaagdieren te voorkomen dat de open armen. Het centrale gebied is niet volledig open of gesloten, zodat de tijd doorgebracht hier is dubbelzinnig en moeilijk te interpreteren. Hier een modificatie van de plus-maze protocol elimineren van dit gebied beschreven.
Abstract
De plus-maze werd afgeleid uit het vroege werk van Montgomery. Hij merkte op dat ratten de neiging om de open armen van een doolhof te vermijden, de voorkeur van de bijgevoegde degenen. Handley, Mithani en File
Introduction
De verhoogde plus-maze werd afgeleid uit het vroege werk van Montgomery. 27 Hij merkte op dat ratten de neiging om de open armen van een doolhof te vermijden, de voorkeur van de bijgevoegde degenen. Handley en Mithani, en File et al.. 22,29 voerde de eerste studies over de plus-maze ontwerp hebben we vandaag de dag gebruiken, en in 1987 Lister publiceerde een ontwerp voor gebruik met muizen 25. Het is nu een standaard test voor anxiolytische behandelingen 23 en verscheidene protocollen zijn gepubliceerd 36,24 http://www.jove.com/video/1088 ; http://currentprotocols.com/protocol/ph0538 .
De verhoogde plus-maze bestaat uit twee tegenoverliggende open en gesloten armen twee tegenover elkaar onder een centraal gebied, in de vorm van een + plan. Percentage tijd besteed aan, en het percentage inschrijvingen in de open armen zijn een indexvan angst-achtig gedrag, hoe lager deze indices, de meer angstig de muis is. Als alternatief wordt een muis die het grootste deel van zijn tijd doorbrengt in de gesloten armen geklasseerd als angstig.
Factoranalyse heeft aangetoond dat, terwijl indices van open armbeweging belasting zwaar op een factor aangewezen als angst-achtig gedrag, en gesloten arm inzendingen weerspiegelen grotendeels motorische activiteit, de grenzen tussen factoren zijn niet definitief, ook andere factoren, zoals exploratie, risicobeoordeling en besluitvorming bestaan uit het profiel van gedrag op de plus-maze, 12,32. Keer in het centrale gebied is problematischer te interpreteren, hoewel de tijd doorgebracht hier is geclassificeerd als "besluitvorming" 32. Hoewel de muizen brengen het grootste deel van hun tijd in de bijgevoegde armen, en relatief weinig tijd op de open armen, in veel studies veel tijd wordt doorgebracht in het centrale gebied waar de armen te sluiten. Hoewel dit misschien besluitvorming 32 vertegenwoordigen, het is dubbelzinnig in terms van angst-achtig gedrag, hoewel angstige muizen kan worden verwacht dat het centrale gebied en de open armen voorkomen. Een vroege poging dit dubbelzinnige centrale gebied elimineren zou een cirkelvormige doolhof construeren met twee gesloten kwadranten afwisselend met twee open gevormde 33. In deze "zero-maze" een dier is ondubbelzinnig in een open (anxiogeen) of een gesloten (nonanxiogenic) zone. Echter, hoewel gebruikt door verschillende groepen, is het nooit geweest zo grote schaal aangenomen als de plus-doolhof. In ons laboratorium hebben we vastgesteld dat terwijl de plus-maze (en opeenvolgende steegjes) toonde anxiolytische effecten in de hippocampus gelaedeerde ratten, deze werden niet gezien op een zero doolhof precies opgebouwd zoals die van Shepherd et al.. 13
De opeenvolgende steegjes apparaat werd dan ook bedacht met als voornaamste doel het elimineren van het centrale gebied van de plus-doolhof. Ten tweede, de elementen van de andere proeven van angst-achtig gedrag werden opgenomen. Door het starten van dedier in de bijgevoegde steeg 1 werd een opkomst component geïntroduceerd, vergelijkbaar met die in Stone "stovepipe" test 34. De kleur van de steegjes van zwart (alley 1) via grijs (steegje 2) tot wit (steegjes 3 en 4). Deze is afkomstig van waarnemingen die muizen liever donkere gebieden, zoals toegelicht in het licht-donker proef doos 11. De wanden van de opeenvolgende stegen ook langzaam afnemen in hoogte, in tegenstelling tot de plus-maze waar een abrupte overgang tussen hoge muren en geen muren. De breedte van de stegen geleidelijk afneemt tot de blootstelling van de muis geleidelijk naar de verhoogde positie van de doolhof, in samenhang met de geleidelijke afname wandhoogte. Al deze factoren zijn opgenomen in een poging om de gevoeligheid van de test te verhogen en omvatten een breder scala van angst-achtig gedrag dan de plus-maze doet. De opeenvolgende stegen inrichting was een poging beugel een breder scala van angst-achtig gedrag basislijnen, in dezelfde way dat de vier uitgangssituatie van de sociale interactie test zoals oorspronkelijk uitgevoerd door File 17 vergunning detectie van subtiele aanpassingen van angst-achtig gedrag. File, in een studie van de effecten van nicotine alleen zag verschillen in de twee tussenliggende angst-achtig gedrag omstandigheden niet de hoogste of laagste 20.
Evenals de plus-doolhof, een andere veel gebruikte test van angst-achtig gedrag is het licht-donker vakje 11. Resultaten van de licht-donker doos en de plus-maze niet altijd met elkaar correleren 35. Het wordt nu beschouwd dat angst-achtig gedrag is niet een unitair fenomeen 19. De opeenvolgende steegjes test kan daarom goed geven resultaten verschillen van die verkregen met behulp van de licht-donker doos, en mogelijkerwijs zelfs van de plus-doolhof, want het is subtiel anders dan de laatste, maar zouden de resultaten tussen de eerste en de laatste worden verwacht te zijn in grote lijnen vergelijkbaar.
8,21 Het kan zijn dat blootstelling van een dier aan de plus-maze gevolgd door de opeenvolgende stegen elimineert de verandering in de aard van angst-achtig gedrag gemeten als de plus-maze test wordt herhaald. Een voorbeeld hiervan werd waargenomen wanneer het plus-doolhof en opeenvolgende lanen werden gebruikt mediale prefrontale cortex laesie en controlemuizen testen in een tijdelijk geneutraliseerd wijze. De gelaedeerde muizen vertoonden significant lagere angst-achtig gedrag in beide soorten apparaten, ongeacht of de onderzoeken zich de opeenvolgende stegen of plus-maze eerst 15. Het is ook mogelijk dat opeenvolgende toepassing van de plus-doolhof en opeenvolgende stegen de gevoeligheid kan behouden om anxiolytica gezien als de plus-maze test herhaalt. 18
Ratten kunnen ook getest op een grotere versie van de opeenvolgende stegen. De procedure is precies thij gelijk voor muizen.
Evenals bij het testen van hyponeophagia, voorafgaande algemene ervaring van de dieren, naast verhoogde doolhof angst-achtig gedrag testen per se, kan het resultaat beïnvloeden. 1,16
Protocol
1. Methode
1.1 Apparaten
De opeenvolgende steegjes apparaat bestaat uit vier opeenvolgende lineair verband steegjes van vermoedelijk toenemende anxiogeen karakter en is gemaakt van gelakt hout (zie figuur 1 en, ter vergelijking, figuur 2 van een plus-doolhof). Details zijn weergegeven in Tabel 1:
| Steeg | Lengte | Breedte | Wandhoogte | Kleur |
| 1 | 25.0 | 8.5 | 25.0 | Zwart |
| 2 | 25.0 | 8.5 | 5.0 | Grijs |
| 3 | 25.0 | 3.5 | 0.8 | Wit |
| 4 | 25.0 | 1.2 | 0.2 | Wit |
Tabel 1. Bouwdetails voor de opeenvolgende steegjes apparaat. Alle afmetingen zijn in cm.
Het apparaat is verhoogd ongeveer 50 cm door het klemmen van de back-verlengde verdieping van alley 1 naar een laboratorium bankje, plank of andere ondersteuning. Het open uiteinde van baan 1 moet minstens 10 cm weg van de drager aan muizen proberen te klimmen te voorkomen. Zorg voor voldoende en voldoende opvulling onder de steegjes in het geval van een muis valt.
De reden voor de verschillende wandhoogte was die op de baan 1 hoog moeten zijn om de niet-anxiogène eigenschappen te maximaliseren. Ook hoge wanden creëren een donkere omgeving zolang het laboratorium lichtbron niet direct overhead. De muren van de steeg 2 werden beoordeeld uit ervaring te verschijnen onveiliger dan alley 1 tot muizen, maar om toch nog een zekere mate van bescherming. Steegjes 3 en 4 had net genoeg hoogte te maximaliseren angst, maar nog steedszorgen voor een grip als de muis dreigde te vallen. In de praktijk valt zijn zeldzaam, en niet vaker dan op de plus-doolhof.
De inrichting moet zorgvuldig worden behandeld als de smalle Alley 4 is bijzonder gevoelig voor schade. Als stevig vastgemaakt, mag het apparaat niet trillen als de muis beweegt over het. Om beide potentiële problemen te minimaliseren, kan de inrichting worden voorzien van een extra versterking "ruggengraat" verspreid over de lengte onder de vloer. Een opeenvolgende stegen inrichting voor ratten kan worden gemaakt. Details worden in tabel 2:
| Steeg | Lengte | Breedte | Wandhoogte | Kleur |
| 1 | 45.0 | 9.0 | 29.0 | Zwart |
| 2 | 45.0 | 9.0 | 2.5 | Grijs |
| 3 | 45.0 | 6.7 | 0.5 | Wit |
| 4 | 45.0 | 3.5 | 0.3 | Wit |
Tabel 2. Bouwdetails voor de opeenvolgende steegjes apparaat voor ratten. Alle afmetingen zijn in cm.
1.2 Procedure
* Breng de muizen om de experimentele kamer 5-20 min. voor het testen om ervoor te zorgen dat zij worden aangepast aan de kamer en zijn op een gematigd niveau van opwinding.
* Zoals bij alle experimenten waarbij dieren een keer worden getest op spontaan gedrag op een nieuwe inrichting, is het een goede praktijk voor de steegjes om eerst worden gegeven een muis geur; plaats niet-experimentele muizen op het apparaat voor een paar minuten, dan is het reinigen van de apparatuur en tijdens de hoofdexperiment. Het doel is om een lichte maar egale achtergrond muis geur, aan de hand ervoor te zorgen dat het onmogelijk om volledig te verwijderen dierlijke geur (laat staan bewijzen dat dit is bereikt).
* Plaats een muis aan het gesloten einde van alley 1 naar de muur. Start timers 1) voor de totale duur van het examen + latency om wapens in te voeren, en 2) de tijd doorgebracht in steeg 1. Wanneer de muis plaatst alle 4 voeten op naar de volgende steegje wordt beschouwd te hebben ingevoerd. Record totale tijd doorgebracht in elk steegje (alle vier poten) en het aantal inzendingen (zowel vooruit en achteruit). Noteer het aantal fecale boli en of er plassen heeft plaatsgevonden.
* Duur van de test: 5 min. (Dit is de normale tijd, als u weet of vermoedt dat de dieren u test niet zal zeer angstig, het verkorten van de duur van de test tot 3 min kan voordelig Opmerking welk tijdstip u gebruik doet.).
* Een gecombineerde evenement teller / timer is van onschatbare waarde voor dit werk alsook voor de timing van de plus-doolhof. We hebben een batterij-aangedreven draagbaar een met vier knoppen, elk ass ociated met een gebeurtenis teller en een timer (1/10 s), gebouwd in de afdeling Psychologie. Drukken op de knop 1 een evenement (inwerking steegje 1) registreert en begint een timer. Het loslaten van de knop stopt de timer. Drukken op knop 2 een steegje 2 binnenkomst registreert en begint steegje 2 timer, etc. Echter, men moet een ingang af te trekken van het totale aantal inschrijvingen geregistreerd op alley 1 als de eerste binnenkomst is een initiatief van de experimentator, niet de muis.
* Om samen te vatten, voor elk steegje stemming: de latentie om het (afgezien van alley 1 natuurlijk) in te voeren, het aantal vermeldingen in het en de totale tijd daar.
* Als een muis af valt, stopt de klok en plaats deze op het steegje waar het viel, tegenover steegje 1.
* Alle urine en faeces verwijderd tussen dieren en de inrichting met een vochtige, gevolgd door een droge tissue. Het is belangrijk om het materiaal tussen elke muis getest gereinigd en ontsmet.
inhoud "> * Daarnaast draag altijd handschoenen bij het hanteren van knaagdieren.Representative Results
Ratten met volledige, ventrale of dorsale hippocampus cytotoxische laesies vertoonde matige of gedeeltelijke anxiolytische effecten op het plus-doolhof, terwijl ventrale, maar niet dorsale, gelaedeerde ratten toonde anxiolytische effecten in de opeenvolgende steegjes 6,26. Echter, in een laboratorium, elektrolytische dorsale hippocampus laesies niet anxiolytische effecten 35 hebben, dit is niet onwaarschijnlijk als de vroegere studie verkregen slechts gedeeltelijk anxiolytische effecten dorsale cytotoxische laesies, en het is de ventrale hippocampus waarvan wordt gedacht dat de grote rol spelen angst-achtig gedrag 4,7.
Mediale septum laesies ook verminderde angst-achtig gedrag bij ratten in de opeenvolgende steegjes 5. Daarentegen heeft de nul doolhof geen anxiolytische effecten van volledige cytotoxische laesies hippocampale 13 detecteren. C57BL/6JolaHsd muizen bracht een langere tijd op de meest anxiogeen van de opeenvolgende steegjes (steegje 4) dan 129S2/SvHsd muizen 9.Daarentegen werd een duidelijke angst-achtig gedrag verschil gezien op de plus-maze, waarbij 129 muizen brachten meer tijd in het centrale gebied, een resultaat ook gezien in andere stam 129, 129/SvEvTac 2. In gepubliceerde werken op muizen met volledige, of dorsale ventrale laesies van de hippocampus, was er een algemene tendens om anxiolytisch-achtige resultaten van volledige laesies observeren. Echter, deze waren lang niet zo duidelijk als in hyponeophagia testen, waar het anxiolytische effect van volledige of ventrale laesies was sterk en betrouwbaar. Bijvoorbeeld, de volledige laesie muizen minder tijd in de gesloten armen van de plus-maze, maar niet meer in open. De opeenvolgende steegjes test werd twee keer gedaan, alleen op de tweede proef waren er significante anxiolytische effecten van de volledige laesies. Zowel de opeenvolgende steegjes en de plus-maze stellen eisen aan oriëntatie processen, kan dus de gelaedeerde dieren meer tijd te nemen om "krijgen hun lagers 'en daarmee de beschikbare tijd om anxiolytische toneneffecten wordt verminderd.
Bij muizen met laesies van de mediale prefrontale cortex van de plus-doolhof en opeenvolgende stegen apparaten de volgorde van testen gecompenseerd werden getest, was er geen effect nog werd eerst getest, maar duidelijke anxiolytische effecten in beide proeven werden vergeleken met controles 15 (zie figuren 3 en 4). De gelaedeerde muizen gemaakt aanzienlijk meer inzendingen in elk steegje van de opeenvolgende steegjes in vergelijking met controles, en de open armen van de plus-doolhof, hoewel interessant vermeldingen in de gesloten armen van de laatsten waren niet hoger dan controles. In het open veld waren de gelaedeerde muizen beduidend actiever dan de controlegroep, en marginaal dus in fotocel activiteit kooien.
De opeenvolgende stegen test is ook aangetoond gevoelig voor de effecten van de anxiolytische geneesmiddelen chloordiazepoxide. In ongepubliceerd werk 12 mg / kg ipchlodiazepoxide (CDZP) actief bleek te zijn bij mannelijke NIH muizen, zoals gebruikt door Lister in de oorspronkelijke beschrijving van de plus-doolhof muizen 25. De CDZP behandelde muizen minder tijd dan controles in Steeg 1 (158 ± 12,1 versus 212 ± 14,8 s, p = 0,0108, en maakte meer inzendingen in Steegjes 2-4 (zie tabel 3).
| Steeg | Controle | CDZP | P |
| 2 | 7.2 ± 1.2 | 18.4 ± 2.0 | 0.0001 |
| 3 | 1,0 (0-3,5) | 5,0 (2,5-12,3) | 0,0277 |
| 4 | 0.0 (0.0-1.0) | 2,0 (0,0-5,0) | 0,0604 |
Tabel 3. Inzendingen in Steegjes 2-4 van de opeenvolgende steegjes apparaat door muizen behandeld met 12 mg. / Kg ip van CDZP of controles Waarden zijn medianen en (interkwartielbereik) of betekent ± SEM naargelang data was niet-parametrische en parametrische; Mann-Whitney U test of t-toets resp. N = 11/group.
Figuur 1. De muis opeenvolgende steegjes apparaat. Het is gemaakt van gelakt hout en wordt vastgeklemd op de bank.
Figuur 2. De muis plus-doolhof. Het is gemaakt van zwart geverfd hout met transparante plexiglas wanden op de bijgevoegde armen.
Figuur 3. Het anxiolytische effect van de mediale prefrontale cortex laesies (m) op de plus-maze compared de controle (C). * = p <0,05 vs C m. Gegevens oorspronkelijk gepubliceerd in referentie 15.
Figuur 4. Het anxiolytische effect van de mediale prefrontale cortex laesies (m) op de opeenvolgende stegen in vergelijking met controles (C). * = P <0,05 vs C m. Gegevens oorspronkelijk gepubliceerd in referentie 15.
Discussion
Concluderend, de opeenvolgende stegen proef algemeen produceert vergelijkbare resultaten als de plus-maze wanneer laesies van de hippocampus complex of mediale prefrontale cortex worden gemaakt, maar verdere werkzaamheden nodig om de gevolgen van letsels te evalueren in andere hersengebieden vermoedelijk samen tot angst -achtig gedrag. Af en toe, de resultaten op het plus-doolhof aanzienlijk verschillen van die in de opeenvolgende steegjes, een voorbeeld hiervan is ons werk op Kir6.2 KO muizen 14. Wanneer zij op beide apparaten werden getest, het ons toeliet om aan te tonen dat KO muizen een algemene unidirectionele verandering in angst-achtig gedrag niet vertonen, omdat ze meer tijd doorgebracht dan wild-type muizen op de open plus-maze armen (met minder angst -achtige gedrag), maar meer tijd in steeg 1 van de opeenvolgende steegjes (die een grotere angst-achtig gedrag). Aldus kan gecombineerd gebruik van de plus-doolhof en opeenvolgende stegen vals positieve of vals negatieve resultaten voorkomen, aangezien de twee tests, alhoewelvergelijkbaar, zijn niet functioneel identiek.
Zoals in de plus-maze gaat hyperactiviteit niet tot een niet-selectieve toename van het aantal ingevoerde stegen. Studies hebben aangetoond dat de organisatie van het gedrag bij muizen verschilt onafhankelijk activiteiten 28. Mediale septum gelaedeerde ratten die werden duidelijk hyperactief een afzonderlijke proef in fotocel activiteitstoezicht kooien vertoonde slechts significant grotere data in lanen 2 en 3. Entries in lanen 1 en 4 waren niet verschillend van controles 5 Dus minder angstig septum gelaedeerde ratten werden heen en weer pendelt tussen de twee matig anxiogeen gebieden van de opeenvolgende steegjes, laten zien wat het apparaat is ontworpen voor het detecteren, dwz hun standpunt over een spectrum van angst. Als ze nog minder angstig was geweest, zou een stijging van de kruisingen tussen steegjes 3 en 4 al hebben gezien.
Andere aanwijzingen dat hyperactiviteit niet leidt tot een vals positief in de opeenvolgende steegjes test is dat ratten met dorsale hippocampus laesies zijn hyperactief maar anxiolytische effecten in de opeenvolgende steegjes 7 niet tonen. In een verwante proef met lineaire apparaten, de zwart-wit steegje test, GluRA KO vrouwelijke muizen tonen wat meer angst-achtig gedrag dan de controlegroep, terwijl mannetjes zijn gelijk aan de controles, maar beide geslachten zijn sterk hyperactief 3. Kir6.2 KO muizen actiever waren in hun eigen kooien dan wild-type muizen maar toonde les angst bij de opeenvolgende steegjes 14. Name, 8 KO muizen sprong of viel van de plus-doolhof, maar geen van de opeenvolgende steegjes.
Een beperking van de opeenvolgende stegen test momenteel gebruikt is dat, gezien de uiteenlopende kleuren van de vloer, video-volgsystemen moeilijk te gebruiken zouden zijn. Echter, kan de vloer worden geschilderd waarschijnlijk een uniforme kleur als kleur slechts een van de factoren in de inrichting die angst genereert.
nt "> De opeenvolgende steegjes test is echter onwaarschijnlijk, niet te lijden onder de variabiliteit problemen in verband met gelijkaardige ethologically gebaseerde tests zoals de plus-doolhof 10,23, maar het testen van een partij van de dieren op beide taken zou kunnen helpen om te verduidelijken een twijfelachtige plus-doolhoftest 30,31,37, een multiple-testaanpak kan voordelen hebben bij het testen van angst-achtig gedrag.Disclosures
Geen belangenconflicten verklaard.
Acknowledgments
De Wellcome Trust voor het verstrekken van Open Access financiering aan de Universiteit van Oxford. Robert Deacon is een lid van Oxford Oxion groep, gefinancierd door Wellcome Trust subsidie WT084655MA.
References
- Andrews, N., File, S. E. Handling history of rats modifies behavioural effects of drugs in the elevated plus-maze test of anxiety-like behaviour. Eur. J. Pharmacol. 235, 109-112 (1993).
- Balogh, S. A., McDowell, C. S., Stavnezer, A. J., Denenberg, V. H. A behavioral and neuroanatomical assessment of an inbred substrain of 129 mice with behavioral comparisons to C57BL/6J mice. Brain Res. 836, 38-48 (1999).
- Bannerman, D. M., Deacon, R. M. J., Brady, S., Bruce, A., Sprengel, R., Seeburg, P. H., Rawlins, J. N. P. A comparison of GluR-A-deficient and wild-type mice on a test battery assessing sensorimotor, affective and cognitive behaviors. Behavioral Neuroscience. 118, 643-647 (2004).
- Bannerman, D. M., Deacon, R. M. J., Offen, S., Friswell, J., Grubb, M., Rawlins, J. N. P. A double dissociation of function within the hippocampus: Spatial memory and hyponeophagia. Behav. Neurosci. 116, 884-901 (2002).
- Bannerman, D. M., Matthews, P., Deacon, R. M. J., Rawlins, J. N. P. Medial septal lesions mimic effects of both selective dorsal and ventral hippocampal lesions. Behav. Neurosci. 118, 1033-1141 (2004).
- Bannerman, D. M., Rawlins, J. N. P., McHugh, S. B., Deacon, R. M. J., Yee, B. K., Bast, T., Zhang, W. -N., Pothuizen, H. H. J., Feldon, J. Regional dissociations within the hippocampus - memory and anxiety-like behaviour. Neurosci. Biobehav. Rev. 28, 273-283 (2004).
- Bannerman, D. M., Yee, B. K., Good, M. A., Heupel, M. J., Iversen, S. D., Rawlins, J. N. P. Double dissociation of function within the hippocampus: A comparison of dorsal, ventral and complete hippocampal cytotoxic lesions. Behavioral Neuroscience. 113, 1170-1188 (1999).
- Carobreza, A. P., Bertoglio, L. J. Ethological and temporal analyses of anxiety-like behavior: The elevated plus-maze model 20 years on. Neurosci. Biobehav. Rev. 29, 1193-1205 (2005).
- Contet, C., Rawlins, J. N. P., Deacon, R. M. J. A comparison of 129S2/SvHsd and C57BL/6JOlaHsd mice on a test battery assessing sensorimotor, affective and cognitive behaviours: implications for the study of genetically modified mice. Behavioural Brain Research. 124, 33-46 (2001).
- Crabbe, J. C., Wahlsten, D., Dudek, B. C. Genetics of mouse behavior: Interactions with laboratory environment. Science. 284, 1670-1672 (1994).
- Crawley, J., Goodwin, F. K. Preliminary report of a simple animal behavior model for the anxiolytic effects of benzodiazepines. Pharmacol. Biochem. Behav. 13, 167-170 (1980).
- Cruz, A. P. M., Frei, F., Graeff, F. G. Ethopharmacological analysis of rat behavior on the elevated plus-maze. Pharmacol. Biochem. Behav. 49, 171-176 (1994).
- Deacon, R. M. J., Bannerman, D. M., Rawlins, J. N. P. Anxiolytic effects of cytotoxic hippocampal lesions in rats. Behavioral Neuroscience. 116, 494-497 (2002).
- Deacon, R. M. J., Brook, R. C., Meyer, D., Haeckel, O., Ashcroft, F. M., Miki, T., Seino, S., Liss, B. Behavioral phenotyping of mice lacking the KATP channel subunit Kir6.2. Physiol. Behav. 87, 723-733 (2006).
- Deacon, R. M. J., Penny, C., Rawlins, J. N. P. Effects of medial prefrontal cortex cytotoxic lesions in mice. Behav. Brain Res. 139, 139-155 (2003).
- Doremus, T. L., Varlinskaya, E. I., spear, L. P. Age-Related Differences in Elevated Plus Maze Behavior between Adolescent and Adult Rats. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1021, 427-430 (2004).
- File, S. E. The use of social interaction as a method for detecting anxiolytic activity of chlordiazepoxide-like drugs. J. Neurosci. Meth. 2, 219-238 (1980).
- File, S. E. One-trial tolerance to the anxiolytic effect of chlordiazepoxide in the plus-maze. Psychopharmacol. 100, 281-282 (1990).
- File, S. E. Behavioural detection of anxiolytic action. Experimental approaches to anxiety-like behaviour and depression. Elliot, J. M., Heal, D. J., Marsden, C. A. , Wiley. London. 25-44 (1992).
- File, S. E., Kenny, P. J., Ouagazzal, A. M. Bimodal modulation by nicotine of anxiety-like behaviour in the social interaction test: Role of the dorsal hippocampus. Behav. Neurosci. 112, 1423-1429 (1998).
- File, S. E., Zangrossi, H., Viana, M., Graeff, F. G. Trial 2 in the elevated plus-maze: a different form of fear? Psychopharmacology. 111, 491-494 (1993).
- Handley, S. L., Mithani, S. Effects of alpha-adrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of "fear"- motivated behaviour. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 327, 1-5 (1984).
- Hogg, S. A review of the validity and variability of the elevated plus-maze as an animal model of anxiety-like behaviour. Pharmacol. Biochem. Behav. 54, 21-30 (1996).
- Komada, M., Takao, K., Miyakawa, T. Elevated Plus Maze for Mice. J. Vis. Exp. (22), e1088 (2008).
- Lister, R. G. The use of a plus-maze to measure anxiety-like behaviour in themouse. Psychopharmacology. 92, 180-185 (1987).
- McHugh, S. B., Deacon, R. M. J., Rawlins, J. N. P., Bannerman, D. M. Amygdala and ventral hippocampal lesions contribute differentially to mechanisms of fear and anxiety-like. , 118-163 (2004).
- Montgomery, K. C. The relation between fear induced by novelty stimulation and exploratory behaviour. J. Comp. Physiol. Psychol. 48, 254-260 (1958).
- Paulus, M. P., Dulawa, S. C., Ralph, R. J., Geyer, M. A. Behavioral organization is independent of locomotor activity in 129 and C57 mouse strains. Brain Res. 835, 27-36 (1999).
- Pellow, S., Chopin, P., File, S. E., Briley, M. Validation of open:closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety-like behaviour in the rat. J. Neurosci. Methods. 14, 149-167 (1985).
- Ramos, A. Animal models of anxiety: do I need multiple tests? TIPS. 29, 493-498 (2008).
- Ramos, A., Berton, O., Mormede, P., Chauloff, F. A multipletest study of anxiety-like behaviour-related behaviours in six inbred rat strains. Behav. Brain Res. 85, 57-69 (1997).
- Rodgers, R. J., Johnson, J. T. Factor analysis of spatiotemporal and ethological measures in the murine elevated plus-maze test of anxiety-like behaviour. Pharmacol. Biochem. Behav. 52, 297-303 (1995).
- Shepherd, J., Grewal, S. S., Fletcher, A., Bill, D. J., Dourish, C. T. Behavioural and pharmacological characterisation of the elevated "zero-maze" as an animal model of anxiety-like behaviour. Psychopharmacology. , 116-156 (1994).
- Stone, C. P. Wildness and savageness in rats of different strains. Studies in the dynamics of behaviour. Lashley, K. S. , University of Chicago Press. Chicago. 3-55 (1932).
- Treit, D., Menard, J. Dissociations among the anxiolytic effects of septal, hippocampal, and amygdaloid lesions. Behavioral Neuroscience. 111, 653-658 (1997).
- Walf, A. A., Frye, C. A. The use of the elevated plus maze as an assay of anxiety-related behavior in rodents. Nature Protocols. 2, 322-328 (2007).
- Factor analyses of large-scale data justify the behavioral test battery strategy to reveal the functional significances of the genes expressed in the brain. Yamasaki, N., et al. 36th annual meeting, Society for Neuroscience, , (2006).
