Summary
Le misure di plus-maze ansia comportamento simile nei roditori. Ci sono due opposte chiuso e due opposte le braccia aperte; roditori ansiose evitano le braccia aperte. La zona centrale è né completamente aperto né chiuso, così il tempo trascorso qui è ambigua e difficile da interpretare. Qui una modifica del protocollo plus-maze eliminando quest'area è descritta.
Abstract
Il plus-maze è stato derivato dai primi lavori di Montgomery. Egli ha osservato che i ratti tendono a evitare le braccia aperte di un labirinto, preferendo quelli chiusi. Handley, Mithani e File
Introduction
Il elevated plus-maze è stato derivato dalla produzione giovanile di Montgomery. 27 Egli ha osservato che i ratti tendono a evitare le braccia aperte di un labirinto, preferendo quelli chiusi. Handley e Mithani e File et al. 22,29 effettuato i primi studi sul design plus-labirinto che usiamo oggi, e nel 1987 Lister pubblicò un progetto per l'utilizzo con i topi 25. Ora è un test standard per trattamenti ansiolitici 23, e diversi protocolli sono stati pubblicati 36,24 http://www.jove.com/video/1088 ; http://currentprotocols.com/protocol/ph0538 .
Il elevated plus-maze consiste di due bracci opposti opposte aperte e chiuse due intersecano in una zona centrale, nella forma di un + in costruzione. Percentuale di tempo speso, e le voci nelle percentuali, le braccia aperte sono un indicedi ansia comportamento simile; l'questi indici più bassi, il più ansioso il mouse è. In alternativa, un mouse che passa la maggior parte del suo tempo tra le braccia chiuse è classificato come ansioso.
L'analisi fattoriale ha evidenziato che mentre gli indici di apertura braccio di carico di attività fortemente su un fattore designati come ansia comportamento simile, e le voci del braccio chiusi riflettono in larga misura l'attività motoria, i confini tra i fattori non sono definitivi; anche altri fattori come l'esplorazione, la valutazione dei rischi e decisionali comprendono il profilo del comportamento sul plus-maze, 12,32. Tempo nella zona centrale è più problematico da interpretare, anche se il tempo trascorso qui è stato classificato come "processo decisionale" 32. Anche se i topi passano la maggior parte del loro tempo tra le braccia chiuse, e relativamente poco tempo sulle braccia aperte, in molti studi molto tempo viene speso nella zona centrale dove i bracci si uniscono. Anche se questo può rappresentare il processo decisionale 32, è ambiguo in terms di ansia comportamento simile, sebbene topi altamente ansiosi possa attendere da evitare la zona centrale e le braccia aperte. Un primo tentativo di eliminare questa zona centrale ambiguo era di costruire un labirinto circolare con due quadranti chiusi alternati a due scoperti 33. In questo "zero-maze" un animale è inequivocabilmente in un open (ansiogeno) o una zona chiusa (nonanxiogenic). Tuttavia, anche se utilizzata da più gruppi, non è mai stato così ampiamente adottato come il plus-maze. Nel nostro laboratorio abbiamo scoperto che mentre il plus-maze (e vicoli successivi) ha mostrato effetti ansiolitici in dell'ippocampo ratti lesionati, questi non sono stati visti in un labirinto a zero costruita esattamente come quella di Pastore et al 13.
L'apparato vicoli successivo è stato quindi messo a punto con l'obiettivo principale di eliminare la zona centrale del plus-maze. Secondariamente, gli elementi di altri test di ansia comportamento simile stati incorporati. Avviando l'animale nel vicolo 1 allegata, un componente emergere stata introdotta, simile a quella in prova "stovepipe" di pietra 34. Il colore dei vicoli cambia da nero (Vicolo 1) attraverso il grigio (vicolo 2) al bianco (vicoli 3 e 4). Questa ha origine dall'osservazione che i topi preferiscono zone più scure, come esemplificato nella prova di dialogo luce-buio 11. Le pareti dei vicoli successivi anche lentamente diminuiscono in altezza, a differenza del plus-labirinto in cui vi è una brusca transizione tra alte pareti e senza muri. La larghezza dei vicoli diminuisce progressivamente di aumentare gradualmente l'esposizione del mouse per la posizione elevata del labirinto, di concerto con la graduale diminuzione della altezza della parete. Tutti questi fattori sono stati incorporati in un tentativo di aumentare la sensibilità del test ed estendersi su una gamma più ampia di comportamenti ansia-come quello plus-maze fa. L'apparato vicoli successivo fu un tentativo di staffa di una più ampia gamma di linee di base dei comportamenti ansia-simili, nella stessa way che le quattro condizioni di base del test di interazione sociale come originariamente eseguita da File 17 rilevazione permesso di sottili modifiche di comportamenti ansia-like. File, in uno studio degli effetti della nicotina, solo visto differenze nelle due condizioni comportamenti ansia-come intermedio, non il più alto o più basso di 20.
Nonché il plus-maze, un altro test ampiamente usato di ansia comportamento simile è la scatola luce-buio 11. I risultati del dialogo luce-buio e il plus-maze non sono sempre correlate con l'altro 35. Si ritiene ora che il comportamento di ansia-come non è un fenomeno unitario 19. Il test vicoli successiva può quindi ben dare risultati diversi da quelli ottenuti utilizzando la casella di chiaro-scuro, e in teoria anche dal plus-labirinto, dal momento che è sottilmente diverso da quest'ultimo, tuttavia, i risultati tra il primo e il secondo ci si aspetterebbe di essere sostanzialmente simile.
8,21 Può essere che esponendo un animale al plus-maze seguito dai vicoli successive elimina la variazione del tipo di ansia comportamento simile misurato se il test plus-maze viene ripetuto. Un esempio di questo è stato visto quando le plus-labirinto e successive vicoli sono stati usati per testare mediale prefrontale topi cortex-lesionati e controllo in maniera temporalmente controbilanciato. I topi lesionati mostravano comportamenti ansia-come significativamente più bassa in entrambi i tipi di apparecchi, indipendentemente se si è verificato con prove vicoli successive o il plus-maze prima 15. È anche possibile che l'uso sequenziale dei plus-maze e successive vicoli potrebbe compromettere la sensibilità ai farmaci ansiolitici osservati quando il test plus-maze viene ripetuto. 18
I ratti possono essere testati su una versione più grande dei vicoli successive. La procedura è esattamente tegli stesso che per i topi.
Come nel caso di test di hyponeophagia, la precedente esperienza generale degli animali, a parte labirinto elevata ansia-come test comportamento di per sé, può influenzare il risultato. 1,16
Protocol
1. Metodo
1.1 Apparato
L'apparato vicoli successiva consiste di quattro successive vicoli linearmente connesse di putativamente crescente carattere ansiogeno ed è in legno verniciato (vedi figura 1 e, per confronto, la Figura 2 di un plus-maze). I dettagli sono riportati nella tabella 1:
| Vicolo | Lunghezza | Larghezza | Altezza della parete | Colore |
| 1 | 25,0 | 8.5 | 25,0 | Nero |
| 2 | 25,0 | 8.5 | 5.0 | Grigio |
| 3 | 25,0 | 3.5 | 0.8 | Bianco |
| 4 | 25,0 | 1.2 | 0.2 | Bianco |
Tabella 1. Dettagli di costruzione per l'apparato vicoli successivo. Tutte le misure sono in cm.
L'apparato è elevato circa 50 cm dal piano di fissaggio posteriore-estesa di vicolo 1 ad un banco di laboratorio, mensola o altro supporto. L'estremità aperta del vicolo 1 deve essere di almeno 10 cm di distanza dal supporto per evitare che i topi che cercano di salire su di esso. Fornire imbottitura adeguata e ampio sotto i vicoli in caso di un mouse cade.
Il razionale per le diverse altezze di muro era: quelli di vicolo 1 bisogno di essere elevato al fine di massimizzare le sue proprietà non ansiogeni. Anche alti pareti creano un ambiente più scuro finché la sorgente di luce di laboratorio non è immediatamente sovraccarico. Le pareti del vicolo 2 sono stati giudicati per esperienza di apparire meno sicuri di vicolo 1 a topi, ma di fornire ancora un certo grado di protezione. Vicoli 3 e 4 avevano appena sufficiente altezza per massimizzare l'ansia, ma ancorafornire una presa se il mouse è in pericolo di cadere. In pratica le cadute sono rare, e non più frequenti che sul plus-maze.
L'apparecchio deve essere maneggiato con cura come il vicolo stretto 4 è particolarmente suscettibile a danni. Se fissato saldamente, l'apparecchio non deve vibrare quando il mouse passa sopra. Per minimizzare entrambi questi potenziali problemi, l'apparecchio potrebbe essere dato un rafforzamento extra "spine" abbracciano sua lunghezza sotto il pavimento. Un apparato vicoli consecutiva per i ratti può essere fatta anche. I dettagli sono riportati nella Tabella 2:
| Vicolo | Lunghezza | Larghezza | Altezza della parete | Colore |
| 1 | 45.0 | 9.0 | 29.0 | Nero |
| 2 | 45.0 | 9.0 | 2.5 | Grigio |
| 3 | 45.0 | 6.7 | 0.5 | Bianco |
| 4 | 45.0 | 3.5 | 0.3 | Bianco |
Tabella 2. Dettagli di costruzione per l'apparato vicoli consecutiva per i ratti. Tutte le misure sono in cm.
1.2 Procedura
* Portare i topi nella stanza sperimentale 5-20 minuti prima del test per garantire che essi siano adatti alla camera e sono a un livello moderato di eccitazione.
* Come per tutti gli esperimenti in cui gli animali vengono testati una volta per comportamento spontaneo su un romanzo apparato, è buona norma per i vicoli da dare prima un odore di topo; posto topi non-sperimentali sul apparecchio per alcuni minuti, poi pulire l'apparato come durante l'esperimento principale. L'obiettivo è quello di garantire un leggero ma uniforme sfondo odore del mouse, sulla base del fatto che è impossibile rimuovere totalmente l'odore degli animali (per non parlare di dimostrare che questo è stato raggiunto).
* Collocare il mouse alla fine del vicolo chiuso 1 rivolto verso il muro. Avvio timer 1) per la durata complessiva della prova + latenza di entrare armi, e 2) il tempo trascorso in vicolo 1. Quando il mouse si posiziona tutti e 4 i piedi al prossimo vicolo che si considera entrato. Registra il tempo totale trascorso in ogni vicolo (tutti e quattro i piedi) e il numero di voci (sia in avanti che indietro). Registrare il numero di boli fecali e se si è verificato alcun minzione.
* Durata della prova: 5 min. (Questo è il tempo normale, se si sa o si sospetta che gli animali si stanno testando non sarà molto in ansia, riduzione del periodo di prova di 3 minuti può essere vantaggioso Si noti che ora si fa uso.).
* Un contatore / timer evento combinato un valore inestimabile per questo lavoro e per programmare il calendario di plus-maze. Abbiamo un unico portatile a batteria con quattro pulsanti, ognuno culo ociated con un contatore di eventi e di un timer (1/10 s), costruita nel reparto di Psicologia. Premendo il tasto 1 registra un evento (entrata in vicolo 1) e avvia un timer. Rilasciando il pulsante si ferma il timer. Tasto 2 registra una voce vicolo 2 e inizia vicolo 2 timer, ecc, tuttavia, si deve sottrarre una voce dal numero totale di voci registrate sul vicolo 1 come prima voce è stata avviata dallo sperimentatore, non il mouse.
* Per riassumere, per ogni record vicolo: la latenza di entrarvi (a parte vicolo 1 naturalmente), il numero di voci in esso e il tempo totale trascorso lì.
* Se un mouse cade, fermare l'orologio e sostituirlo sul vicolo da cui è caduto, di fronte a vicolo 1.
* Tutte urina e feci vengono rimossi tra animali e l'apparato pulite con un panno umido, seguita da un tessuto asciutto. E 'importante pulire e disinfettare le attrezzature tra ogni mouse testato.
contenuto "> * Inoltre, indossare sempre i guanti quando si maneggiano i roditori.Representative Results
Ratti, complete delle lesioni dell'ippocampo citotossici ventrali o dorsali hanno mostrato effetti ansiolitici moderati o parziale sul plus-labirinto, mentre ventrali, ma non dorsale, ratti lesionati hanno mostrato effetti ansiolitici nei vicoli successive 6,26. Tuttavia, in un altro laboratorio, elettrolitici lesioni dell'ippocampo dorsale non hanno avuto effetti ansiolitici 35, questo non è improbabile che l'ex studio ottenuto effetti ansiolitici solo parziale con le lesioni citotossiche dorsali, ed è l'ippocampo ventrale che è pensato per svolgere un ruolo importante nella ansia comportamento simile 4,7.
Le lesioni del setto mediale anche ridotto l'ansia comportamento simile in ratti nei vicoli successivi 5. Al contrario, il labirinto a zero non ha rilevato alcun effetto ansiolitico di completo citotossici lesioni dell'ippocampo 13. Topi C57BL/6JolaHsd trascorso un tempo più lungo sul più ansiogeno dei vicoli successivi (vicolo 4) rispetto ai topi 129S2/SvHsd 9.Al contrario, una chiara differenza ansia-come comportamento non è stato visto sul plus-maze, dove 129 topi trascorso più tempo in zona centrale, di conseguenza anche visto in un altro ceppo 129, 129/SvEvTac 2. Nel lavoro inedito su topi con lesioni complete, dorsale o ventrale dell'ippocampo, c'è stata una tendenza generale a osservare i risultati ansiolitico di lesioni complete. Tuttavia, questi sono stati in nessun posto vicino come contrassegnato come nei test hyponeophagia, dove l'effetto ansiolitico di lesioni complete o ventrale era forte e affidabile. Ad esempio, i topi lesionati completi passato meno tempo nel chiuso braccia del plus-labirinto, ma non più a cielo aperto. Il test vicoli successivo è stato fatto due volte, solo sul secondo processo erano lì significativi effetti ansiolitici delle lesioni complete. Entrambi i vicoli successivi e il plus-maze fanno richieste sui processi di orientamento, in modo che gli animali possano essere lesionati prendendo più tempo per "ottenere i loro cuscinetti" e, quindi, il tempo a disposizione per dimostrare ansioliticoeffetti è ridotta.
Quando i topi con lesioni della corteccia prefrontale mediale sono stati testati sui plus-labirinto e successive vicoli apparati con l'ordine delle prove è controbilanciato, non vi è stato alcun effetto di cui è stato testato prima, ma chiari effetti ansiolitici erano presenti in entrambi i test rispetto ai controlli 15 (vedi figure 3 e 4). I topi lesionati fatte molte più voci in ogni vicolo dei vicoli successive rispetto ai controlli, e le braccia aperte del plus-maze, anche se è interessante notare voci negli chiuse braccia di quest'ultimo non erano più alti rispetto ai controlli. In campo aperto i topi lesionati erano significativamente più attivo rispetto ai controlli, e marginalmente così in fotocellule gabbie di attività.
Il test vicoli successiva ha anche dimostrato di essere sensibili agli effetti del clordiazepossido farmaco ansiolitico. In inedito lavoro di 12 mg / kg ipchlodiazepoxide (CDZP) ha dimostrato di essere attivo in topi maschi NIH, come usati da Lister nella descrizione originale del plus-labirinto per topi 25. I topi trattati con CDZP passato meno tempo rispetto ai controlli in Vicolo 1 (158 ± 12,1 vs 212 ± 14,8 s, p = 0,0108, e reso più voci in vicoli 2-4 (cfr. tabella 3).
| Vicolo | Controllare | CDZP | P |
| 2 | 7.2 ± 1.2 | 18.4 ± 2.0 | 0.0001 |
| 3 | 1,0 (0-3,5) | 5,0 (2,5-12,3) | 0,0277 |
| 4 | 0.0 (0.0-1.0) | 2,0 (0,0-5,0) | 0.0604 |
Tabella 3. Voci in vicoli 2-4 dell'apparato vicoli successiva di topi trattati con 12 mg di. / Kg ip di CDZP o controlli Valori sono mediane e (range interquartile) o significa ± SEM a seconda che i dati erano non-parametrico o parametrico; Mann-Whitney U test o test t rispettivamente. N = 11/group.
Figura 1. Il mouse successiva apparato vicoli. E 'realizzato in legno dipinto e viene bloccato sulla panca.
Figura 2. Il mouse plus-maze. È fatto di legno nero verniciato con pareti in perspex trasparente sulle braccia chiusi.
Figura 3. L'effetto ansiolitico di lesioni della corteccia prefrontale mediale (m) sul plus-maze compared ai controlli (C). * = p <0,05 vs C m. I dati originariamente pubblicati nel riferimento 15.
Figura 4. L'effetto ansiolitico di lesioni della corteccia prefrontale mediale (m) sui vicoli successive rispetto ai controlli (C). * = P <0.05 vs C m. I dati originariamente pubblicati nel riferimento 15.
Discussion
In conclusione, il test vicoli successivo produce risultati generalmente simili al plus-labirinto in cui sono fatte le lesioni del complesso ippocampale o corteccia prefrontale mediale, ma è necessario un ulteriore lavoro per valutare gli effetti delle lesioni in altre aree cerebrali pensato per essere collegato ad ansia comportamento simile. Di tanto in tanto, i risultati sul plus-maze differenziano nettamente da quelli nei vicoli successive, un esempio di questo è il nostro lavoro su Kir6.2 topi KO 14. Quando sono stati testati su entrambe le apparecchiature, ci ha permesso di dimostrare che i topi KO non hanno mostrato un cambiamento unidirezionale generale nel comportamento di ansia-simile, dal momento che hanno speso più tempo rispetto ai topi wild-type sulle braccia plus-maze aperti (mostrando meno ansia comportamento-come), ma più tempo in vicolo uno dei vicoli successive (che mostrano una maggiore ansia comportamento simile). Pertanto, l'uso combinato di più-labirinto e successive vicoli può eliminare falsi positivi o falsi negativi, dal momento che le due prove, anche sesimile non sono funzionalmente identici.
Come nel plus-maze, iperattività non porta ad un aumento non selettiva del numero di vicoli inseriti. Studi hanno dimostrato che l'organizzazione del comportamento nei topi varia indipendentemente accesso 28. Medial ratti lesionati del setto, che sono stati dimostrato di essere nettamente iperattivo in un test separato in photobeam gabbie di monitoraggio di attività hanno mostrato solo significativamente maggiori entrate in vicoli 2 e 3;. Voci in vicoli 1 e 4 non erano differenti a controlli 5 Così il meno ansioso del setto ratti lesionati erano spola avanti e indietro tra le due aree moderatamente ansiogeni dei vicoli successive, mostrando ciò che l'apparato è stato progettato per rilevare, cioè la loro posizione su uno spettro di ansia. Se fossero stati anche meno ansioso, un aumento di incroci tra vicoli 3 e 4 sarebbe stato visto.
Altra prova che l'iperattività non porta a un falso positivo nel test di vicoli successivo è che i ratti con lesioni dell'ippocampo dorsale sono iperattivi, ma non mostrano effetti ansiolitici nei vicoli successivi 7. In un test relativo ad apparecchi lineari, la prova di vicolo nero-bianco, GluRA topi KO femmine mostrano invece un comportamento più ansia-come rispetto ai controlli, mentre i maschi sono simili ai controlli, ma entrambi i sessi sono nettamente iperattivo 3. Kir6.2 topi KO sono stati più attivi nelle loro gabbie a casa rispetto ai topi wild-type, ma hanno mostrato les ansia nei vicoli successive 14. In particolare, 8 KO saltato o è caduto il plus-maze ma nessuno dai vicoli successive.
Una limitazione del test vicoli successive come attualmente utilizzato è che, dato il colore variabile del pavimento, sistemi di video-tracciamento sarebbe difficile da usare. Tuttavia, il pavimento potrebbe probabilmente essere verniciato un colore uniforme come colore è soltanto uno dei fattori nel apparato che genera ansia.
nt "> Il test vicoli successiva è improbabile, tuttavia, non soffre dei problemi di variabilità associate a simili prove etologicamente based come il plus-maze 10,23, ma la prova di un lotto di animali su entrambi i compiti potrebbe aiutare a chiarire un inconcludente test di plus-maze 30,31,37; un approccio multi-prova può avere vantaggi quando si prova ansia comportamento simile.Disclosures
Nessun conflitto di interessi dichiarati.
Acknowledgments
Il Wellcome Trust per il finanziamento Open Access all'Università di Oxford. Robert Deacon è un membro del gruppo OXION Oxford, finanziato dal Wellcome Trust concessione WT084655MA.
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