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Biology

Di micro-onde one-pot di Sintesi N-Succinimidile-4-[ 18 F] fluorobenzoate ([ 18 F] SFB)

Published: June 28, 2011 doi: 10.3791/2755
Automatic Translation
*1,2,3, *1,2,3, 1,2,3, 4, 5, 1,2,3
1Department of Molecular and Medical Pharmacology, David Geffen School of Medicine, University of California at Los Angeles, 2Crump Institute for Molecular Imaging, David Geffen School of Medicine, University of California at Los Angeles, 3California NanoSystems Institute, University of California at Los Angeles, 4Nuclear Medicine, PET Center, Shanghai Medical Collegea, Fudan University, 5Electronics and Information Engineering, College of Electronics and Information Engineering, Wuhan Textile University
* These authors contributed equally

Summary

Una facile, one-pot sintesi di N-succinimidile-4-[

Abstract

Biomolecole, tra cui i peptidi, 1-9 proteine, 10,11 e anticorpi ingegnerizzati e loro frammenti, 12-14 stanno guadagnando importanza sia come potenziali terapie e gli agenti di imaging molecolare. In particolare, se marcato con radioisotopi che emettono positroni (ad esempio, Cu-64, Ga-68, o F-18), possono essere usati come sonde per l'imaging mirato di molti processi fisiologici e patologici. 15-18 Pertanto, gli sforzi significativi dedicata alla sintesi e l'esplorazione di 18 F-etichettati biomolecole. Anche se ci sono esempi elegante della diretta 18 F-etichettatura dei peptidi, 19-22 le dure condizioni di reazione (per esempio, solventi organici, pH estremi, alta temperatura) associato radiofluorination diretta di solito sono incompatibili con campioni di proteine ​​fragile. Ad oggi, quindi, la costituzione di gruppi prostetici radiomarcato in biomolecole rimane il metodo di scelta. 23,24

N-succinimidile-4-[18 F] fluorobenzoate ([18 F] SFB), 25-37 uno Bolton-Hunter di tipo reattivo che reagisce con i gruppi amminici primari di biomolecole, è un gruppo molto versatile protesi per i 18 F-etichettatura di un ampio spettro di entità biologiche, in termini di evidente stabilità in vivo e la resa radiomarcatura alto. Dopo l'etichettatura con [18 F] SFB, il risultante [18 F] biomolecole fluorobenzoylated potrebbero essere esplorate come traccianti PET potenziale per gli studi di imaging in vivo. La maggior parte 1 [18 F] radiosyntheses SFB descritte nella letteratura corrente richiedono due o anche tre reattori e purificazioni multipli utilizzando estrazione in fase solida (SPE) o ad alte prestazioni cromatografia liquida (HPLC). Tali processi lunghi ostacolano la produzione di routine e applicazioni diffuse in radiomarcatura di biomolecole. Anche se diversi moduli assistita [18 F] sintesi SFB sono stati segnalati, 29-32, 41-42 sono principalmente basati su procedure complicate e lunghe utilizzando costose reperibili in commercio scatole di radiochimica (Tabella 1). Pertanto, un'ulteriore semplificazione del radiosynthesis di [18 F] SFB con un basso costo di setup sarebbe molto utile per il suo adattamento a un processo automatizzato.

Qui, riportiamo una preparazione sintetica di [18 F] SFB, basato su un semplice one-pot di micro-onde sintesi (Figura 1). Il nostro approccio non richiede purificazione tra i passaggi o reagenti acquosi. Inoltre, l'irradiazione a microonde, che è stato utilizzato nella sintesi di traccianti PET diversi, 38-41 può RCYs dà maggiore e migliore selettività rispetto al corrispondente reazioni termiche o offrono rendimenti simili a tempi di reazione più brevi. 38 più importante, per l'etichettatura biomolecole , il tempo risparmiato può essere deviato verso bioconjugation successive o passo imaging PET 28,43 La novità della nostra migliore [18 F] sintesi SFB è duplice: (1). strategia deprotezione anidro non richiede purificazione di intermedi (s) tra ogni passo e (2) trasformazioni radiochimica il micro-onde consentire la rapida e affidabile di produzione [18 F] SFB.

Protocol

1. Preparativi iniziali

  1. Un V-flacone (5 mL) RV1 (con agitazione bar) viene utilizzato come recipiente di reazione principale per l'esecuzione di sintesi a microonde. E 'collegato ad un adattatore PEEK con sette entrata / uscita porte collega e collocato all'interno della cavità a microonde (vedi Figura 2). RV2 è collegata a cartuccia SPE (I) per raccogliere il greggio [18 F] SFB. RV3 è collegata a cartuccia SPE (II) per la raccolta finale [18 F] soluzione SFB. Può essere collocato in un bagno d'acqua calda (40 ° C) per concentrare la soluzione corrispondente prima di ricostituire in tampone PBS, soprattutto per la radiomarcatura a valle di biomolecole.
  2. Setup per la raccolta di greggio [18 F] SFB: Riempire MECN / H 2 O [6 ml; 1:4 (v: v)] soluzione acquosa al 5% AcOH (8 ml), MECN (2 ml) per serbatoio A, B e C, rispettivamente. Poi attivare una cartuccia SPE (I) (polistirolo, Merck LiCholut EN) con etanolo (10 mL), seguita da AcOH acquosa al 5% (10 ml) di lavaggio.
  3. Setup per la raccolta purificata [18 F] SFB: Preparare serbatoio D ed E riempito con 10 ml di H 2 O e 3 ml di etere etilico, rispettivamente. La seconda cartuccia SPE (II) (polistirolo, Merck LiCholut EN) viene attivata la stessa procedura di cui sopra.
  4. Avviare l'(tampone di eluizione: MECN / H 2 O, 1:1 (v / v) contenente 0,2% TFA; portata: 3 ml / min) HPLC per la pre-condizionamento della colonna HPLC [a fase inversa semi-prep colonna (Luna, 5 micron C18 (2) 100 A, 250 x 10 mm), Phenomenex, Torrance, CA, USA].

2. Preparazione di essiccati [cioè non-vettore aggiunto, (NCA)] [18 F] fluoro

  1. [18 F] fluoro soluzione in [18 O] H 2 O (100 mL) è stato aggiunto ad una miscela di Kryptofix 222 (20 mg), 1M acquosa K 2 CO 3 (26 mL) e MECN (0,8 ml) in una Eppendorf tubo. L'intera soluzione è poi mescolato bene prima del trasferimento al RV1 tramite la linea di ingresso 1. La [18 F] fluoro soluzione può anche essere passato attraverso uno scambio anionico cartuccia (ad es QMA-luce Sep-Pak da Waters) per intrappolare il fluoro-18 e poi eluita con una miscela di K 2 CO 3 e Kryptofix in MECN.
  2. Eseguire la sequenza di essiccazione (20W, 3 min) nell'ambito del programma di controllo a microonde per eliminare l'acqua residua nel RV1 [sotto vuoto]. Dopo il raffreddamento la temperatura del sistema è inferiore a 50 ° C, ulteriori MECN (1,0 ml) è stato introdotto nel reattore e la sequenza viene ripetuta una volta.

3. Sintesi di etile 4 - [18 F] fluorobenzoate

  1. Ad una soluzione di DMSO (0,4 ml) contenente etilico 4 - (N, N, N-trimetilammonio) benzoato triflate (1,5 mg) è stato aggiunto in RV1 tramite linea di ingresso 2.
  2. Eseguire la sequenza di etichettatura (50W, 1 min) nell'ambito del programma di controllo a microonde con agitazione, raffreddamento nave e tutte le valvole chiuse per permettersi di etile 4 - [18 F] fluorobenzoate ([18 F] 2).

4. Sintesi di potassio 4 - [18 F] fluorobenzoate

  1. Ad una soluzione di DMSO (0,5 ml) contenente KOtBu (13 mg) è stato aggiunto in RV1 tramite linea di aspirazione 3.
  2. Eseguire il programma Deprotect (40 W, 1 min) nell'ambito del programma di controllo a microonde con agitazione, raffreddamento nave e tutte le valvole chiuse per permettere il 4 - [18 F] fluorobenzoate sale ([18 F] 3).

5. Sintesi di greggio [18 F] SFB

  1. Per una soluzione acetonitrile (2,5 ml) contenente TSTU (30 mg) è stato aggiunto al RV1 tramite la linea di aspirazione 6. TSTU è all'umidità e sensibile alla luce. Dovrebbe essere aliquotati nella fiala piccole e conservato a 4 ° C in un contenitore chiuso coperta da un foglio di alluminio.
  2. Eseguire la sequenza di accoppiamento (30W, 2 min) nell'ambito del programma di controllo a microonde con agitazione, raffreddamento nave e tutte le valvole chiuse per permettere il greggio [18 F] SFB.

6. La Preparazione di SPE-purificata [18 F] SFB

  1. AcOH acquosa al 5% (1,0 ml) è stato aggiunto al RV1 tramite linea in ingresso da 7 a neutralizzare la miscela di reazione. La soluzione è stata poi trasferita in B fiala contenente 8 ml di soluzione acquosa AcOH 5% (Figura 2).
  2. Passare la miscela diluita di reazione attraverso la cartuccia SPE (I) per intrappolare greggio [18 F] azoto SFB con (10 psi).
  3. LAVAGGIO cartuccia SPE (I) con un misto di MECN e H 2 O [10 ml, 1:4 (v: v)] dal serbatoio A.
  4. [18 F] SFB è stata eluita fuori in RV2 utilizzando MECN (2 ml) da serbatoio C.

7. Purificazione del greggio [18 F] SFB con Radio-HPLC

  1. Diluire sia greggio [18 F] SFB o SPE-purificata [18 F] SFB con H 2 O (2 ml) in RV2 e trasferire il composto nel circuito HPLC (5 ml). La soluzione è stata iniettata la radio-HPLC [MECN / H 2 O, 1:1 (v / v) contenente 0,2% TFA; portata: 3 ml / min].
  2. Raccogliere la frazione purificata contenente [18 F] SFB (ritenzione di time: 8-10 minuti) nel flaconcino D (pre-riempite con 10 ml di H 2 O) (Figura 2). Passo fondamentale: se eseguita correttamente, il volume frazione raccolta qui dovrebbe essere ml 4-5.
  3. Passare la miscela diluita di reazione attraverso la cartuccia SPE (II) per intrappolare purificata [18 F] azoto SFB con (10 psi). Asciugare la cartuccia con un flusso di azoto per 2-3 minuti.
  4. [18 F] SFB è stata eluita fuori in RV3 con etere etilico (3 ml) dal serbatoio E..
  5. Evapora il solvente in RV3 a secco con una leggera corrente di azoto (10 psi) con un bagno d'acqua (40 ° C). La secca finale [18 F] SFB può essere ricostituito in tampone PBS per l'applicazione a valle.

8. Rappresentante dei risultati:

Abbiamo sviluppato una versione semplificata, rapida, one-pot metodo per la sintesi di [18 F] SFB utilizzando una strategia di deprotezione in condizioni anidro e riscaldamento a microonde durante ogni radiochimica / trasformazione chimica. La figura 1 illustra i dettagli del nostro radiosynthesis. L'identità del prodotto finale è stato confermato dal confronto dei tempi di ritenzione HPLC con un non-radioattivo riferimento SFB. Il purificato [18 F] SFB è stato analizzato anche attraverso la radio-TLC e-HPLC per determinare la sua purezza radiochimica e chimica. Il RCY di [18 F] SFB è stata del 35 ± 5% entro 60 minuti dopo la purificazione HPLC (n> 30), con elevata purezza radiochimica (> 99%) e purezza chimica buona (vedi la traccia UV nel profilo HPLC, figura 3 ). L'attività specifica è stata ca. 67-330 GBq / mmol (1,8-9,0 Ci / mmol), a seconda della radioattività di partenza.

Figura 1
Figura 1. Micro-onde one-pot radiosynthesis di [18 F] SFB. In primo luogo, la radiofluorination di etile 4 - (N, N, N-trimetilammonio) benzoato triflate (1) è stata eseguita sotto riscaldamento a microonde (50 W, 1 min) in presenza di [K ⊃ 2.2.2] [18 F] F - complessi in dimetilsolfossido (DMSO) di permettersi di etile 4 - [18 F] fluorobenzoate ([18 F] 2). Senza purificazione, una soluzione di DMSO di potassio terz-butossido (t BuOK) è stato aggiunto e la nave reazione è stata microonde irradiato (40 W, 1 min) per completare la deprotezione anidro. La conversione finale di [18 F] 3 in [18 F] SFB è stato realizzato utilizzando O-(N-succinimidile) - N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TSTU) di attivazione. TSTU in acetonitrile è stato aggiunto alla miscela di reazione contenente il 4 - [18 F] fluorobenzoate ([18 F] 3) sale, questo ultimo passo sintetico prodotto greggio [18 F] SFB dopo il riscaldamento (30 W, 2 min).

Figura 2
Figura 2. Lo schema di impostazione per micro-onde one-pot [18 F] sintesi SFB.

Figura 3
Figura 3. Radio-HPL cromatogrammi di finale [18 F] SFB. Top: segnale UV a 254 nm; in basso: il segnale radioattivo; inset: segnale UV a 254 nm (x 33,3).

Tabella 1
. Tabella 1 Riassunto di [18 F] radiosyntheses SFB riportati in letteratura con alchil 4 - (trimetilammonio) triflate benzoato come precursori.

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Discussion

Questo semplificata in tre fasi, one-pot radiosynthesis degli F-18 acilazione reagente [18 F] SFB è sviluppato sulla base non acquosa chimica. Questo processo è eccellente riproducibilità e potrebbe essere utilizzato in modo affidabile per la produzione di [18 F] SFB in moduli radiochimica automatizzati, a causa di due modifiche principali descritto come seguenti: 1. Ci avvaliamo di uno deprotezione / saponificazione passo nella anidro KOtBu / DMSO sistema per sostituire le comuni soluzioni acquose di base o acidi. La nostra strategia non acquosi deprotezione permette l'aggiunta sequenziale di reagenti, senza rottura di purificazione SPE o evaporazione del solvente / scambio. Questa modifica elimina la necessità di un numero significativo di componenti aggiuntivi e unità di controllo associato ad un secondo reattore e moduli SPE che sono stati necessari in altre vie sintetiche. Di conseguenza, riduce la complessità del sistema, aumentando l'affidabilità. Il nostro processo può essere eseguito in una configurazione manuale semplice o in un modulo di radiochimica automatizzato in possesso di un singolo reattore di base di configurazione. Inoltre, l'eliminazione di purificazione SPE (s) tra i passaggi riduce il tempo totale di sintesi. 2. L'uso del riscaldamento a microonde permette anche la rapida produzione affidabile di [18 F] SFB (vedi Tabella 1 per il confronto con altri metodi). Noi applichiamo le microonde in tutte le fasi nel corso di questo one-pot [18 F] SFB sintesi: F-18 essiccazione, radiofluorination, deprotezione, e l'attivazione. Come indicato nella Figura 1, ogni trasformazione è completa entro 1-2 minuti di riscaldamento a microonde, in confronto, richiede in genere 5 - 10 minuti quando si usa il riscaldamento convenzionali di conduzione (ad esempio, bagno d'olio o il blocco riscaldatore) 29-32, 41 -. 42

Con una significativa riduzione nella sua complessità globale, crediamo che questa sintesi migliore e concisa farà la produzione di routine di [18 F] SFB più pratico e attraente per l'adozione di moduli automatizzati, consentendo l'uso di 18 F-43 come etichettato biomolecole ricerca strumenti per accelerare la scoperta biomedica e valorizzare gli studi clinici.

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Disclosures

Questo metodo è stato presentato per la richiesta di brevetto negli Stati Uniti.

Acknowledgments

Questo studio è stato finanziato dal Dipartimento dell'Energia degli Stati Uniti (DE-FG02-09ER09-08 e DE-PS02-09ER09-18), la Jonsson Comprehensive Cancer Center presso la UCLA, e l'Industria-Università programma di ricerca cooperativa (UC Discovery Grant, bio07 -10.665). Ringraziamo il Dott. Nagichettiar Satyamurthy e personale presso l'impianto di UCLA Biomedical Ciclotrone per la fornitura del F-18 radioisotopi e discussioni penetranti molti. Ringraziamo Drs. Michael Collins, Greg Leblanc, Joseph Lambert, e Keller Barnhardt dal CEM per i loro consigli e supporto tecnico. Ringraziamo Dirk Williams, Darin Williams, Drs. Joseph Lin Hong Dun, e Michael van Dam per le parti progettazione e lavorazione di modificare il reattore a microonde CEM e per i moduli di purificazione SPE.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
acetic acid in aqueous solution (5%, v/v) Fisher Scientific A38-500 Prepared in our lab
Acetonitrile Sigma-Aldrich 75-05-8
Diethyl ether Sigma-Aldrich 14775
Dimethyl Sulfoxide (DMSO) Sigma-Aldrich 472301
Ethyl 4-(N,N,N-trimethylammonium) benzoate triflate Prepared in Lab
4,7,13,16,21,24-Hexaoxa-1,10-diazabicyclo[8.8.8]hexacosane (K222) Sigma-Aldrich 29,111-0
O-(N-succinimidyl)-N,N,N’,N’-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TSTU) Sigma-Aldrich 105832-38-0
Potassium carbonate in aqueous solution (1M) Sigma-Aldrich 209619 Prepared in our lab
Potassium tert-butoxide Sigma-Aldrich 156671

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Biologia Molecolare Numero 52 radiomarcatura forno a microonde radiochimica fluoro-18 one-pot sintesi [18F] SFB
Di micro-onde one-pot di Sintesi<em> N</em>-Succinimidile-4-[<sup> 18</sup> F] fluorobenzoate ([<sup> 18</sup> F] SFB)
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Hou, S., Phung, D. L., Lin, W.,… More

Hou, S., Phung, D. L., Lin, W., Wang, M., Liu, K., Shen, C. K. Microwave-assisted One-pot Synthesis of N-succinimidyl-4-[18F]fluorobenzoate ([18F]SFB). J. Vis. Exp. (52), e2755, doi:10.3791/2755 (2011).

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