Summary
の容易な、ワンポット合成N -スクシンイミジル-4 - [
Abstract
ペプチド、1-9タンパク質、10,11と抗体とその工学的断片を含む生体分子、、12-14潜在的な治療薬と分子イメージング剤の両方として重要性を増している。特に、陽電子放出放射性同位体（例えば、Cu - 64、GA - 68、またはF - 18）で標識したとき、彼らは多くの生理学的および病理学的プロセスの標的イメージング用のプローブとして使用することができます。15から18このため、多大な努力がいる18 F標識生体分子の合成と探索に専念。ペプチドの直接の18 F標識の優雅な例があるが、直接radiofluorinationに関連付けられている19から22まで過酷な反応条件（すなわち、有機溶剤、極端なpH、高温では）通常、壊れやすいタンパク質試料との互換性がありません。日付に、そのため、生体分子に放射性標識補欠分子族の取り込みは、選択の方法のまま。23,24
N -スクシンイミジル-4 - [18 F]フルオロベンゾ（[18 F] SFB）、25から37の生体分子の一級アミノ基と反応するボルトン-ハンターのタイプの試薬、18 F -標識のために非常に多目的な補欠分子族である生体内安定性と高い放射性標識の収率で 、その明らかなの面で生物学的実体の広いスペクトル、の。で標識後SFB、結果として得られる[18 F] fluorobenzoylated生体分子は 、in vivoイメージングの研究での潜在的なPETトレーサーとして検討することができる[18 F]。現在の文献で 説明されている1ほとんどの[18 F] SFBのradiosyntheses二つあるいは3原子炉を必要とし、固相抽出（SPE）または高速液体クロマトグラフィー（HPLC）のいずれかを使用して複数の精製。そのような長いプロセスは、そのルーチンの生産と生体分子の放射性標識の広範なアプリケーションを妨げる。いくつかのモジュールアシスト[18 F] SFBの合成が報告されているが、29から32まで、41から42彼らは主に高価な市販の放射化学ボックス（ 表1）を使用して複雑で煩雑な手続きに基づいています。したがって、のradiosynthesisのさらなる簡素化[18 F] SFB低コストのセットアップが自動化されたプロセスへの適応のための非常に有益である使用。
ここで、我々はの簡潔な準備報告[18 F]簡略化されたワンポットマイクロ波支援合成（ 図1）に基づいて、SFB、。我々のアプローチは、手順または任意の水性試薬との間の浄化を必要としません。さらに、いくつかのPETトレーサーの合成に使用されているマイクロ波照射、、38から41はより高いRCYsと対応する熱反応よりも優れた選択性を与えることも、短い反応時間で同じような利回りを提供する。38最も重要なことは、生体分子を標識化するとき、保存された時間が、その後のバイオコンジュゲーションまたはPETイメージングのステップに転用される可能性が28,43私たちの改善された[18 F]の新規性SFBの合成は2倍になる：（1）無水脱保護戦略は、間の中間のない精製（s）を必要としない各ステップは、（2）マイクロ波アシスト放射化学的変換は、[18 F] SFBの迅速な、信頼性の高い生産を可能にします。
Protocol
1。初期の準備
- V -バイアル（5mLの）RV1は（バーを撹拌しながら）マイクロ波合成を行うための主な反応容器として使用されます。これは7つの入口/出口ポートを持つPEEKアダプタに接続されて接続し、マイクロ波空洞の内部に配置（図2を参照）。 RV2が原油を回収するためにSPEカートリッジ（I）に接続されている[18 F] SFB。 RV3は、最終的な[18 F] SFBの溶液を回収するためSPEカートリッジ（II）に接続されています。それは、特に生体分子の下流に放射性標識のために、PBS緩衝液中で再構成する前に対応するソリューションを集中して温水浴（40℃）に置くことができます。
- 原油を収集するためのセットアップ[18 F] SFB：MeCN中/ H 2 Oを埋める[6 mLの、1:4（v：v）中]リザーバーのためのソリューション、5％水溶液AcOHを（8 mL）を、MeCN中（2 mL）に、それぞれBとC、。その後、5％水溶液AcOHを（10mL）を洗浄した後、エタノール（10 mL）でSPEカートリッジ（I）（ポリスチレン、メルクLiCholut EN）をアクティブにする。
- 精製を収集するためのセットアップ[18 F] SFB：準備タンクDとE、H 2 Oを10mlとそれぞれジエチルエーテル3mlでいっぱい。第二SPEカートリッジ（II）（ポリスチレン、メルクLiCholut EN）は、上記と同様の手順によって活性化される。
- プレコンディショニングのためのHPLCカラム[逆相セミ分取カラム：;：HPLC（3ml /分の流量MeCN中/ H 2 O、1:1（v / v）を0.2％TFAを含む溶出バッファー）を起動します（ルナ、5μmのC18（2）100Å、250 × 10mm）で、Phenomenex、トーランス、CA、アメリカ合衆国]。
2。乾燥[すなわち、非キャリアの付加、（NCA）] [18 F]フッ化物の調製
- [18 F] [18 O] H 2 O（100μL）のフッ素溶液は、エッペンドルフでKryptofix 222（20mg）を、1M K 2 CO 3水溶液（26μL）とのMeCN（0.8 mL）の混合物に追加されましたチューブ。ソリューション全体は、入口ライン1を介してRV1に転送する前に、よく混合する。 [18 F]フッ化物溶液はまた、フッ化物- 18をトラップする陰イオン交換カートリッジ（ウォーターズから例えばQMA -光をSep - Pak）を通過してから、MeCN中のK 2 CO 3とKryptofixの混合物とから溶出することができます。
- [真空下] RV1で残留水を除去するマイクロ波の制御プログラムの下で乾燥シーケンス（20W、3分）を実行します。システムの温度が50であるのでクールダウンした後° C、追加のMeCN（1.0mL）を反応器に導入され、シーケンスは一度繰り返されます。
3。エチル4の合成- [18 F]フルオロベンゾ
- エチル4を含むDMSO溶液（0.4 ml）に- （N、N、N -トリメチルアンモニウム）安息香酸トリフレート（1.5 mg）の入口ライン2を介してRV1に追加されました。
- 攪拌しながらマイクロ波の制御プログラムの下でラベリングシーケンス（50W、1分間）を実行させ、容器の冷却と、すべてのバルブは、エチル4を得た閉じて- [18 F]フルオロベンゾ（[18 F] 2）。
4。カリウム4の合成- [18 F]フルオロベンゾ
- KOtBuを含むDMSO溶液（0.5mL）を（13 mg）に入口ライン3を介してRV1に追加されました。
- 攪拌し、容器の冷却と電子レンジの制御プログラムの下でプログラム（40 W、1分）を脱保護実行し、すべてのバルブが4を得た閉じて- [18 F]フルオロベンゾ塩（[18 F] 3）。
5。原油の合成[18 F] SFB
- TSTU（30 mg）を含むアセトニトリル溶液（2.5mL）中に入口ライン6を介してRV1に追加されました。 TSTUは湿気や光に敏感です。それは小さなバイアルに分注し、4℃でアルミホイルでカバー密閉容器に保管する必要があります。
- 攪拌し、容器の冷却と、すべてのバルブを持つマイクロ波制御プログラムの下でカップリングシーケンス（30W、2分を）実行すると、[18 F] SFB原油を買う余裕が閉鎖。
6。 SPE精製[18 F] SFBの調製
- 5％水溶液AcOHを（1.0mL）を反応混合物を中和するために入口ライン7を介してRV1に追加されました。次いで、この溶液を5％水性AcOHを（図2）8mlを含むバイアルBに移した。
- 原油[18 F] SFBを使用して、窒素（10 PSI）をトラップするためにSPEカートリッジ（I）を介して希釈した反応液を渡します。
- タンクAから：MeCN中とH 2 O [10 mLを、1:4（V V）]の混合物とWASH SPEカートリッジ（I）
- [18 F] SFBはリザーバーC.からのMeCN（2 mL）を用いてRV2に出て溶出した
7。原油の精製[18 F] SFBとラジオ- HPLC
- どちらの原油を希釈する[18 F] SFBまたはSPE精製[18 F] RV2のH 2 O（2mL）でSFBとHPLCループ（5 mL）に混合物を移す。ソリューションは、ラジオHPLCに注入した[MeCN中/ H 2 O、0.2％TFAを含む1:1（v / v）を、流速：3mL /分]。
- 精製した[18 F] SFB（リテンションティムを含む画分を収集E：8-10分）バイアルD（H 2 O 10mlであらかじめ設定）（図2）に。重要なステップは：正常に実行した場合は、ここで収集された分数のボリュームは、4〜5ミリリットルにする必要があります。
- 精製された[18 F] SFBを使用して、窒素（10 PSI）をトラップするためにSPEカートリッジ（II）を介して希釈した反応液を渡します。 2〜3分間窒素流でカートリッジを乾燥させます。
- [18 F] SFBはリザーバーE.からジエチルエーテル（3 mL）を用いてRV3に出て溶出した。
- 水浴（40℃）を用いて窒素ガスの緩やかな川の流れ（10 PSI）で乾燥するまでRV3で溶剤を蒸発させる。最後の乾燥[18 F] SFBはダウンストリームアプリケーションにPBSバッファーに再構成することができる。
8。代表的な結果：
我々は、SFBは、各放射化学/化学的変換中に無水条件とマイクロ波加熱下で脱保護戦略を使用して、[18 F] を合成するための簡素化、迅速、ワンポット法を開発した。図1は、私たちのradiosynthesisの詳細を示します。最終製品の同一性は、非放射性SFBの基準とHPLCの保持時間の比較によって確認した。精製した[18 F] SFBは、その放射化学および化学的純度を決定するためにラジオTLCと- HPLCによって分析した。のRCY [18 F] SFBは、高放射化学的純度（> 99％）と良好な化学的純度（HPLCプロファイルのUVトレースを参照して、図3に、HPLC精製（N> 30）後60分以内に35 ± 5％であった）。比活性は約あった。開始放射能に応じて67〜330 GBq /マイクロモル（1.8〜9.0 CI /マイクロモル）、。
図1のマイクロ波アシストワンポットradiosynthesis [18 F] SFB。最初に、エチル4のradiofluorination - （N、N、N -トリメチルアンモニウム）安息香酸トリフレート（1）の存在下でマイクロ波加熱（50 W、1分）で行った[K⊃2.2.2] [18 F] F -エチル4を得たジメチルスルホキシド（DMSO）の複雑な- [18 F]フルオロベンゾ（[18 F] 2）。精製することなく、カリウムtert -ブトキシド（T BuOK）のDMSO溶液を加え、反応容器は、無水脱保護を完了するには照射マイクロ波（40 W、1分）であった。の最終的な変換[18 F]に3 [18 F] SFBがO -（N -スクシンイミジル）を使用して達成された- N、N、N'、N' -テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TSTU）活性化を。アセトニトリルのTSTU、4を含む反応混合物に添加された- [18 F]フルオロベンゾ（[18 F] 3）塩を、この最後の合成工程では、得られた粗製の[18 F]加熱後のSFB（30 W、2分）。
図2。[18 F] SFBの合成ワンポットマイクロ波アシストのためのセットアップの概略図。
図3、最終のラジオ- HPLクロマトグラム[18 F] SFB。トップ：254nmのUV信号、下：放射性シグナル、挿入図：254nmの（X 33.3）でのUV信号。
。表1の概要アルキル4を使用して、文献に報告されている[18 F] SFBのradiosyntheses - （トリメチルアンモニウム）の前駆体としての安息香酸トリフ。
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Discussion
この簡略化した三段階、ワンポット18 F -アシル化試薬のradiosynthesis [18 F] SFBを非水性化学に基づいて開発された。このプロセスは、優れた再現性を有しており、の生産のために確実に使用することができる等により以下のように説明する2つのキーの変更に自動化された放射化学のモジュールの[18 F] SFB、：1。我々は、一般的な水性塩基性または酸性のソリューションを置き換えるために無水KOtBu / DMSO系での脱保護/けん化ステップを採用しています。私たちの非水性脱保護戦略は、中間のSPEの精製や溶剤蒸発/交換することなく一連の試薬添加が可能になります。この変更は、他の合成経路で必要とされている第二の反応器とSPEモジュールに関連付けられている余分なコンポーネントとコントロールユニットのかなりの数の必要性を排除。その信頼性を向上させながらそのため、システムの複雑さを軽減します。私たちのプロセスは、単純な手動のセットアップや基本的な単一反応器の構成を有する自動化された放射化学のモジュールで行うことができます。さらに、ステップ間SPE精製の除去（s）は全合成時間を短縮。 2。マイクロ波加熱の使用はまた、迅速で信頼性の高い生産が可能[18 F] SFB（他の手法との比較については表1を参照）。我々はこのワンポット中にすべてのステップのマイクロ波を適用する[18 F] SFB合成：F - 18乾燥、radiofluorination、脱保護、および活性化。 図1に示すように、各変換では、マイクロ波加熱下で1〜2分以内に完全だった;比較して、それは一般に5が必要です-従来の伝導加熱（例えば、オイルバスやヒーターブロック）使用する場合は10分を29から32、41 - 。 42
その全体的な複雑さの大幅な削減と、我々は、この改善されたと簡潔な合成は、18 F標識調査と43生体分子の使用を可能にする、自動化されたモジュールの導入のための[18 F] SFB、より実用的で魅力的なのルーチン生産を行うことを信じて生物医学の発見を加速し、臨床研究を強化するためのツール。
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Disclosures
このメソッドは、米国の特許出願のために送信されました。
Acknowledgments
この研究は、米国エネルギー省（DE - FG02 - 09ER09 - 08とDE - PS02 - 09ER09 - 18）、UCLAのジョンソン総合がんセンター、及び産学連携による実践的研究プログラム（UCディスカバリーグラント、bio07によってサポートされていました-10665）。我々は、F - 18放射性同位体と多くの洞察力の議論を提供するためのUCLAメディカルサイクロトロン施設で博士Nagichettiar Satyamurthyとスタッフに感謝。我々は、博士に感謝する。マイケルコリンズ、グレッグルブラン、ジョセフランバート、およびそれらの技術的な助言と支援のためのCEMからケラーバーンハート。私たちは、ダークウィリアムズ、ダーリンウィリアムズ、博士に感謝します。ジョセフ香港ダンリン、及びCEMマイクロ波反応器を変更する部品を設計し、加工用とSPE精製モジュールのマイケルヴァンダム。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| acetic acid in aqueous solution (5%, v/v) | Fisher Scientific | A38-500 | Prepared in our lab |
| Acetonitrile | Sigma-Aldrich | 75-05-8 | |
| Diethyl ether | Sigma-Aldrich | 14775 | |
| Dimethyl Sulfoxide (DMSO) | Sigma-Aldrich | 472301 | |
| Ethyl 4-(N,N,N-trimethylammonium) benzoate triflate | Prepared in Lab | ||
| 4,7,13,16,21,24-Hexaoxa-1,10-diazabicyclo[8.8.8]hexacosane (K222) | Sigma-Aldrich | 29,111-0 | |
| O-(N-succinimidyl)-N,N,N’,N’-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TSTU) | Sigma-Aldrich | 105832-38-0 | |
| Potassium carbonate in aqueous solution (1M) | Sigma-Aldrich | 209619 | Prepared in our lab |
| Potassium tert-butoxide | Sigma-Aldrich | 156671 |
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