Summary
Die intraluminale Mitte Zerebralarterie (MCAO) Modell ist die häufigste verwendete Modell unter experimentellen Schlaganfall-Modellen. Hier zeigen wir Ihnen das gesamte Modell im Detail mit der Führung des Laser-Doppler-Flussmessung und seine repräsentative Ergebnisse.
Abstract
Schlaganfall ist die dritthäufigste Todesursache und die führende Ursache von Behinderungen in der Welt, mit geschätzten Kosten von in der Nähe 70000000000 $ in den Vereinigten Staaten im Jahr 2009 1,2. Die intraluminale Mitte Zerebralarterie (MCAO)-Modell wurde von Koizumi 4 in 1986 entwickelt, um diese wirkungsvoller menschlichen Pathologie in der Ratte zu simulieren. Eine Änderung der MCAO Methode wurde später von Longa 3 dargestellt. Beide Techniken wurden häufig verwendet, um molekulare Mechanismen der Hirnschädigung durch Schlaganfall und mögliche therapeutische Modalitäten 5. identifizieren. Diese relativ nichtinvasive Methode an Ratten wurde erweitert, um in Mäusen verwendet, um die Vorteile von transgenen und Knockout-Stämme 6,7 zu nehmen. Zur Modellierung fokaler zerebraler Ischämie ist eine intraluminale Faden über die A. carotis interna an der Basis der MCA verschließen fortgeschritten. Zurückziehen der Naht nach einer bestimmten Zeit imitiert spontanen Reperfusion, aber die Naht kann auch dauerhaft beibehalten werden. Dieses Video demonstriert die beiden wichtigsten Ansätze zur Durchführung von intraluminalen MCAO Verfahren bei Mäusen in einem schrittweisen Mode, sowie Einblicke für potenzielle Nachteile und Gefahren. Der ischämische Hirngewebe wird anschließend von 2,3,5-Triphenyltetrazoliumchlorid (TTC) angefärbt werden, um das Ausmaß der Hirninfarkt 8 zu bewerten.
Protocol
Dieses Protokoll wurde von der Institutional Animal Care genehmigt und Verwenden Committee (IACUC) an der University of Florida und ist in Übereinstimmung mit den "Principle of Laboratory Animal Care" (NIH Publikation Nr. 86-23, revised 1985).
1. Materialien
- Tiere: Männliche C57BL / 6 Mäuse (Harlan Laboratories, Indianapolis, IN, USA) mit einem Gewicht von 20-26 Gramm zum Zeitpunkt der Operation.
- Anästhesie:
- Anästhesiegerät: VetEquip Inhalationsnarkose System (VetEquip Inc., Pleasanton, CA, USA).
- Inhalationsnarkose: Isofluran (Baxter Pharmazie, Deerfield, IL).
- Chirurgische Instrumente: SuperCut Iris Schere, gerade (World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL, USA); Vannas Mikro-Schere, gerade (World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL, USA); Dumont Pinzetten (feine Spitze, 45 ° gebogene Spitzen, World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL, USA); bipolare Koagulation Einheit (High Frequency Exsikkator 900, World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL, USA); Mikro-Gefäß-Clip (World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL, USA)
- Chirurgische Versorgung: Sterile Baumwolle Tipps, Wipes, Gaze Schwämme; Suture (7-0 Seidenfaden, Ethicon, Inc., Somerville, NJ, USA); Gewebekleber (Vetbond, 3M Company, St. Paul, MN, USA); Surgical Scrub : Bethadine, 70% Ethanol und 0,9% Kochsalzlösung, Augensalbe (Puralube Vet-Salbe, PharmaDerm, Melville, NY, USA).
- Occlusion Naht Vorbereitung MCAO:
- Filament für MCA-Okklusion: 7-0 chirurgischen Nylon Monofilament Nahtmaterial (Ethicon, Inc., Somerville, NJ, USA).
- Wärmequelle für Abstumpfung Naht Spitze (Thermokauter Unit, World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL).
- Flüssigem Silikonkautschuk (RTV Kleber, World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL, USA).
- Chirurgisch / Binokular (Leica Stereomikroskop MZ6).
- LWL-Hilfslicht (Fiber Optic-Hilfslicht FO1-150, TechniQuip Corp, Livermore, CA, USA).
- Laser-Doppler-Flussmessung (Periflux System 5000, Perimed, Stockholm, Schweden).
- Flexible Mikrospitze (MT B500-0 Gerade Mikrospitze, Perimed, Stockholm, Schweden)
- Temperatur-Parameter:
- Rektale Temperaturen zu überwachen (BAT-12, World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL).
- Wärmedecke (T / PUMP, TP600, Gaymar, NY, USA).
- Beizen und quantitative Messung des Volumens Infarkt:
- 2% ige Lösung 2,3,5-Triphenyltetrazoliumchlorid (2% TTC, Sigma-Aldrich Co., St. Louis, MO, USA).
- Mäuse Gehirn Matrix Allesschneider (Zivic-Miller Lab., Inc., Allison Park, PA, USA).
- Digitalkamera (V1253, Kodak Co., Rochester, NY, USA).
- Image J Software (ImageJ 1.42q Software, US National Institutes of Health, Bethesda, MA, USA).
2. Präoperative Schritte
- Vor der Operation werden die Mäuse unter einem 12:12 Hell / Dunkel-Zyklus mit freiem Zugang zu Wasser und Nagetieren chow untergebracht.
- Nahtmaterial für MCAO durch Abstumpfung 1-2mm der Naht Spitze mit Wärme und Beschichtung 3-4mm der Naht Welle von ihrer Spitze mit flüssigem Silikonkautschuk hergestellt, so dass sie trocken (7-0; Spitzendurchmesser, 0.20-0.25; Beschichtung Länge, 3-4mm; Fadenlänge 11-13mm). Sterilität sollte bei allen der oben genannten Schritte beibehalten werden.
- Nach Abwägung der Maus, wird die Narkose mit 4% Isofluran in einer Induktion Kammer induziert und aufrecht erhalten während des Verfahrens mit 1.5-2% Isofluran in 30% O 2 und 70% N 2 O Gas-Gemisch über eine Gesichtsmaske.
- Die Maus ist in Bauchlage auf einem Gaze liegend auf einem temperierten Bedienoberfläche (Wärmedecke) gelegt, der Kopf Fell rasiert.
- Schmiermittel Augensalbe ist, beide Augen aufgetragen, und die Augenlider geschlossen sind, um Auge Austrocknung während des chirurgischen Verfahrens zu verhindern.
- Ein Medianschnitt (1 cm) wird auf die Haut über dem Schädeldach von Linea nuchae superior zum Nasion und die Haut wird seitlich zur Anbringung eines flexiblen Mikrospitze (; 0,5 mm Durchmesser MT B500-0 Gerade Mikrospitze) gezogen hat. Die Mikrospitze steht senkrecht auf der Oberfläche des rechten Parietal-Schädel (1 mm posterior und 5 mm lateral des Bregma) platziert, um den Blutfluss in den MCA Gebiet von Laser-Doppler-Flussmessung zu überwachen.
- Stellen Sie sicher, dass die flexible Mikrospitze am Schädel fest, bevor das Tier zu einer Rückenlage gedreht angebracht ist. Den Hals des Tieres auf eine weiche Unterlage gelegt und seine Nase ist in Nasenkonus der Anästhesie statt. Dies wird in mit genügend Platz für die flexible Mikrospitze führen.
- Eine rektale Temperatur Sonde eingeführt, um eine konstante Tier Kerntemperatur von 37 ± 0,5 ° C zu halten
- Beide Vorderpfoten und Hinterpfoten sind den operativen Plattform Oberfläche geklebt, und der Schwanz ist das Darmrohr abgeklebt. </ Ol>
- Unter dem Operationsmikroskop wird ein Mittellinie Hals Schnitt mit der Schere zwischen dem Manubrium und der Kiefer durch leichtes Anheben der losen Haut.
- Die gepaarten zugrunde liegenden submandibularis sind unverblümt aufgeteilt, wobei die linke Drüse in situ belassen. Das Recht submandibularis ist kranial und eingefahren zusammen mit dem M. sternocleidomastoideus gesichert.
- Die exponierte Teilung des M. omohyoideus für den Karotisscheide ist sorgfältig mit Pickups unterteilt.
- Die rechte Arteria carotis communis (CCA) wird sorgfältig getrennt und aus dem Vagus und der Scheide (befindet sich seitlich CCA) isoliert.
- Jenseits auseinander die 2 chirurgische Methoden, die verwendet wurden häufig zu MCA-Okklusion durchzuführen:
- Drei lose Kragen Nähten (7-0 Seide) sind rund um die richtige CCA vorbereitet.
- Die A. carotis externa (ECA) ist identifiziert, isoliert und verödet (2-3mm distal Bifurkation). Es kann anschließend mit Mikro-Schere geteilt werden. Zur Vermeidung von unbeabsichtigten periphere Schäden an der Kauterisation site, sollte die Macht bei 1 mit der Kraft Drehknopf eingestellt werden. Dies ist konsistent für alle Verätzungen.
- Ausreichende Spannung ist es, die proximalen Kragen Naht auf der CCA, um den Blutfluss (permanente Ligation) verschließen angewendet. Der Fluss Okklusion wird durch eine ca. 50% Rückgang von Baseline kortikalen Perfusion Werte verifiziert.
- Dann ein Schiff Clip wird kurz vor dem CCA Bifurkation platziert, um retrograden Fluss zum Zeitpunkt der Arteriotomie zu vermeiden.
- Ein Arteriotomie ist zwischen dem proximalen ligiert Naht und das Schiff Clip auf der CCA mit Mikro-Schere (näher an Ligation) durchgeführt.
- Die Wärme-abgestumpft silikonbeschichteten 7-0 Nylonfaden über die Arteriotomie eingeführt und bis es das Schiff Clip erreicht. Die 2 restlichen losen Kragen Nähte werden sanft um die CCA zwischen den Arteriotomie und das Schiff Clip zu vermeiden Rückfluss Leckage durch CCA, mit Vorsicht nicht an die Arterienwand traumatisieren angezogen, dann das Schiff Clip wird zurückgezogen.
- Die ECA wird identifiziert, seziert so viel wie möglich (in der Nähe der Bifurkation in mehrsprachigen und Oberkiefer Arterien), geätzt (mit Strom gesetzt zu 1) und teilte mit Mikro-Schere.
- Zwei lose Kragen Nähten (7-0 Seide) sind rund um die proximalen ICA knapp oberhalb der Bifurkation CCA vorbereitet.
- Der CCA ist vorübergehend mit einem Gefäß-Clip verschlossen. Der Fluss Okklusion wird durch eine ca. 50% Rückgang von Baseline kortikalen Perfusion Werte verifiziert.
- Dann wird der ICA ist vorübergehend mit einem Gefäß-Clip über die beiden losen Kragen Nähte retrograden Fluss zum Zeitpunkt der Arteriotomie vermeiden geschlossen.
- Ein Arteriotomie erfolgt über Mikro-Schere in der reflektierten ECA in der Nähe der Stumpf.
- Die Wärme-abgestumpft silikonbeschichteten 7-0 Nylonfaden über die Arteriotomie in ECA eingeführt und bis es die aufgebrachte Schiff Clip in ICA erreicht. Die 2 lose Kragen Nähte in proximalen ICA werden sanft um den proximalen ICA angezogen bis zum Rückfluss der Blutfluss durch ICA zu vermeiden, mit genügend Aufmerksamkeit nicht auf die Arterienwand traumatisieren, dann das Schiff Clip wird zurückgezogen.
- Das Verschließen Naht wird langsam durch A. carotis interna (ICA) in Richtung der Schädelbasis vorgeschoben, bis eine leichte Widerstand zu spüren ist. Eine gleichzeitige Rückgang des zerebralen Blutflusses als Prozentsatz (= 80%) gegenüber dem Ausgangswert wird mittels Laser-Doppler-Flussmessung bestätigt. Die 2 Kragen Nähte sind rund um die eingesetzten Filament verschärft.
- Für transiente zerebrale Ischämie Experimenten wird die Okklusion Naht sanft nach 45 Minuten zurückgezogen. Dieser Zeitpunkt kann für verschiedene experimentelle soll geändert werden.
- Nach dem Abziehen des Fadens Faden, ist die Arteriotomie Website geschlossen, um postoperative Blutungen zu vermeiden. In Koizumis Methode handelt es sich dabei sicher Anziehen der Kragen Nähte rund um die CCA. In Longa-Technik, die Arteriotomie Ort an der Basis der ECA ist verödet, dann der Kragen Nähte am proximalen ICA werden gelockert und entfernt werden, um die Halsschlagader fließen wiederherzustellen.
- So schließen Sie den Schnitt sind die submandibularis und SCM in den operativen Bereich gelegt. Die Wundränder werden dann mit Gewebekleber in Hals-und Kopfhaut Bereichen angenähert. Alternativ könnte ein resorbierbares Nahtmaterial oder Metall Grundnahrungsmittel verwendet werden, um die Wunde vor allem, wenn das langfristige Überleben des Tieres soll enger werden.
- Nach Inzision Schließung, erhält das Tier 1 ml warme Kochsalzlösung subkutan als Volumen Nachschub. Eine Dosis von geeigneten Schmerzmitteln (zB Buprenorphin bei 0.05-0.1 mg / kg) sollte verwendet werden, um Tier Schmerzen und Beschwerden beim Erholungsphase zu minimieren. Die Animal wird aus der OP entfernt und in einem warmen Aufwachraum / Käfig, um eine Unterkühlung zu vermeiden, mit freien, einfachen Zugriff auf weiche Nahrung und Wasser.
- keine beobachtbaren Defizite
- Nichtbeachtung kontralateralen Vorderpfote (mild fokale neurologische Defizit) zu verlängern
- kreisen in eine Richtung kontralateral zur Infarkt (moderate fokale neurologische Defizit)
- fallen in eine Richtung kontralateral zur Infarkt (schwere fokale neurologische Defizit)
- herabgesetztes Bewusstsein, ohne spontane Bewegung
- Nach 24 Stunden MCA Reperfusion, hat der überlebende Maus gewogen, tief narkotisiert mit 4% isoflorane, und opferte nach genehmigten Protokoll.
- Das Gehirn ist vorsichtig entfernt und in eine Maus Gehirn Matrix Hobel, und das gesamte Großhirn ist koronal geschnitten in 2 mm Abständen.
- Die Abschnitte sind in 2% TTC in Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung (PBS) bei 37 ° C für 20 Minuten eingetaucht. Nach TTC-Färbung, ist infracted Bereich als weiß (ungefärbt) angrenzenden Gewebe bis hin zu ziegelrot (lebensfähigen) Gewebe (Abbildung 1) gezeigt.
- Serielle Schnitte fotografiert mit einer Digitalkamera und der Bereich der Infarkt ist mit dem Bild J-Programms gemessen.
- Der Bereich der Infarkt (weiß, ungefärbten), den Bereich der ipsilateralen Hemisphäre (weiß und roten Ziegeln, gebeizt) und im Bereich der kontralateralen Hemisphäre (aus rotem Backstein, gebeizt) werden für jeden Abschnitt gemessen. Das Volumen wird durch die Summe der repräsentativen Bereichen in allen Teilen und Multiplizieren mit der Schichtdicke berechnet. Nach Korrektur für Ödeme, ist das Volumen des Infarktes wie folgt 9 berechnet:
Korrigierte Infarktvolumen (CIV),% = [kontralateralen Hemisphäre Volumen - (ipsilateral Hemisphäre Volumen - Infarktvolumen)] / kontralateralen Hemisphäre Volumen x 100
3. MCA-Okklusion Chirurgie:
Koizumis 4 Methode
Longa der 3-Methode
Der Rest des Verfahrens ist weitgehend konvergent:
4. Post-Op neurologischen Untersuchung
Nachdem das Tier gewinnt insgesamt Bewusstsein, können neurologische Defizite durch eine einfache Skala (Fünf-Punkte-Skala) ausgewertet werden wie folgt 3:
5. Beizen und quantitative Messung der Gehirn Infarktvolumen
6. Repräsentative Ergebnisse
Nach Okklusion und Reperfusion der MCA über links CCA um transiente zerebrale Ischämie zu etablieren, werden die Tiere getötet und ihre Gehirne sind koronal geschnitten mit TTC gefärbt, um das Volumen des Infarkts (Abbildung 1) zu bewerten.
Abbildung 1. TTC-gefärbten serielle koronalen Hirnschnitten (2 mm) von Mäusen zu MCA-Okklusion unterzogen.
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Discussion
Die MCAO Modell ist ein etabliertes Modell, das zerebrale Ischämie repliziert in murinen Arten. Dieses Modell wurde erstmals in Ratten verwendet und danach Mäusen angepasst. Vermeiden Kraniektomie, um den Einfluss der chirurgischen Manipulation am Blut-Hirn-Schranken-Permeabilität und Hirndruck zu beseitigen ist ein Vorteil dieser Technik. Allerdings können viele Variablen, wie Stamm-Unterschiede 10, Größe der Naht Spitze 11, die Dauer der Okklusion 6, Körpertemperatur 12, Anästhesie 13, und andere Faktoren, um Inkonsistenzen in Infarktvolumen in diesem Modell führen.
Es gibt bestimmte technische Details, die Erwähnung verdienen:
- Coating Ende des Fadens wird eine reibungslose und überschaubar Naht zum Verschließen des MCA mit einer verminderten Perforationsgefahr.
- Zart trennen und sichern den Vagusnerv aus den benachbarten Arterien so ist es nicht versehentlich in einen Kragen Naht beschränkt. Vergewissern Sie sich, um zwei Kragen Fäden zu verwenden, um retrograde Blutungen zu vermeiden durch die Arteriotomie während des Aufstiegs der Okklusion Naht und ziehen Sie sie vorsichtig, um Traumatisierung der Arterienwand.
- Die pterygopalatina Arterie weicht von der ICA nach CCA Bifurkation. Um zu vermeiden, abweichend die Spitze des aufsteigenden Naht in die pterygopalatina Arterie statt des ICA, richten Sie Ihren chirurgische Plattform, um die Maus Kopfes und Halses in gerader Richtung zu halten. Diese Abweichung ist für beide Koizumis und Longa-Technik, so kümmern müssen entweder in Verfahren gefasst werden.
- Laser-Doppler-Flussmessung ist eine Methode zur Echtzeit-Überwachung des Blutflusses in verschiedenen anatomischen Regionen, und ist in unserem Experiment, um den Blutfluss in den Bereich des Gehirns über MCA versorgt zu messen. Es erhöht die Genauigkeit der Naht Positionierung, und sorgt damit für aussagekräftige Ergebnisse. Dies ist ein bekannter Vorteil gegenüber weniger präzisen Techniken zur Messung der Länge der Naht eingefügt werden, die anfällig für die Störung der anatomischen Variationen ist.
- Eine vorübergehende Erhöhung Laser-Doppler-Flussmessung beim Einsetzen Ihrer Naht durch CCA und ICA stellt sicher, dass Sie sich in die richtige Richtung bewegen und in der Nähe des MCA Ostium.
- Die A. occipitalis meistens ergibt sich aus dem proximalen ECA (wenn auch manchmal von der ICA) in einer posterolateralen Richtung. Es sollten (in einigen Fällen ligiert) werden, um spätere Verwirrung zu vermeiden, während Sie die Naht.
- Um die Variabilität des Infarktes zu verringern, halten Sie die Maustaste Körpertemperatur konstant während der Operation und zur Vermeidung von Hypothermie nach der Operation.
- Verwenden TTC Färbung bis zu 72 Stunden nach der Operation MCAO für die Analyse der Infarktvolumen angemessen. Für längere Überlebenszeit Punkte auch andere Färbemethoden wie Kresylviolett-Färbung, die Infarktgröße zu bestimmen.
| Koizumis Methode | Longa die Methode | |
| Seite der Naht Insertion | Ipsilateral Arteria carotis communis | Ipsilateral äußere Halsschlagader |
| Permanent arteriellen Opfer | Carotis communis und A. carotis externa | Arteria carotis externa |
| Lebensgefahr durch intraoperative arterielle Ruptur / Hämorrhagie | Weniger Sorge | Größere Sorge |
| Möglichkeit der Naht Ablenkung in pterygopalatina Arterie | Ja | Ja |
| Verfahrensfristen | In der Regel schneller | Generell mehr |
| Laser-Doppler-Flussmessung: prozentuale Rückgang gegenüber dem Ausgangswert | > = 80% | > = 80% |
| Laser-Doppler-Flussmessung: Okklusion / Reperfusion Trend |
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Tabelle 1. Vergleich der beiden Methoden der intraluminalen Mitte Zerebralarterie (MCAO) in Mäusen
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Disclosures
Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt haben.
Materials
| Name | Type | Company | Catalog Number | Comments |
| Male C57BL/6 mice | Animal | Harlan Laboratories | 20-26 grs | |
| Dissection microscope | Microscope | Leica Microsystems | 6.3:1 zoom | |
| Fiber optic illuminator | Illuminator | TechniQuip Corp., Livermore, CA, USA | FO1–-150 | |
| Isoflurane | Anesthesia | Baxter Internationl Inc. | 1001936060 | |
| SuperCut Iris scissor, straight | Surgical tool | World Precision Instruments, Inc. | 14218 | |
| Vannas micro-scissor, straight | Surgical tool | World Precision Instruments, Inc. | 14003 | |
| Dumont fine tip forceps | Surgical tool | World Precision Instruments, Inc. | 503290 | |
| Vessel clip | Surgical tool | World Precision Instruments, Inc. | 14120 | |
| High Frequency Desiccator 900 | Surgical tool | World Precision Instruments, Inc. | 500397 | |
| 7-0 surgical Nylon monofilament suture | Suture | Ethicon Inc. | 1647G | Suture for occlusion |
| 7-0 surgical Silk suture | Suture | Ethicon Inc. | 7733G | Suture for ligation |
| Silicone RTV adhesive | Silicone rubber | World Precision Instruments, Inc. | 1571 | |
| Vetbond | Tissue adhesive | 3M | 70200746587 | |
| Puralube Vet Ointment | Eye ointment | Pharmaderm Animal Health | ||
| Buprenorphine hydrochlorode | Analgesics | Hospira Inc. | NDC 0409-2012-32 | |
| Thermal Cautery Unit | World Precision Instruments, Inc. | 501292 | ||
| PeriFlux System 5000 | TCD flowmetry | Perimed | ||
| BAT-12 | Rectal thermometer | World Precision Instruments, Inc. | BAT-12R | |
| T/PUMP, TP600 | Thermal blanket | Gaymar Industries | ||
| 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride | Reagent | Sigma-Aldrich | T8877 | |
| Mice brain matrix slicer | Brain slicer | Zivic Instruments | BSMAS001-1 |
References
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