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Medicine

Implantation einer Karotis Cuff für Triggering Shear-Stress-Induced Arteriosklerose bei Mäusen

doi: 10.3791/3308 Published: January 13, 2012

Summary

Die einengende Manschette in diesem Artikel vorgestellt wurde entwickelt, um Atherosklerose in der murinen Arteria carotis communis zu induzieren. Durch die konische Form des inneren Lumen der implantierten Manschette erzeugt genau definierte Regionen der niedrigen, hohen und oszillatorische Scherbeanspruchung Auslösen der Entwicklung von atherosklerotischen Läsionen verschiedener entzündlicher Phänotypen.

Abstract

Es ist weithin anerkannt, dass Veränderungen in der Gefäß-Schubspannung die Expression von inflammatorischen Genen in Endothelzellen auslösen und dadurch veranlassen Atherosklerose (reviewed in 1 und 2). Die Rolle der Schubspannung wurde ausgiebig in vitro Untersuchung des Einflusses der Strömungsdynamik an kultivierten Endothelzellen 1,3,4 und in vivo in größeren Tieren und Menschen 1,5,6,7,8 untersucht. Allerdings sind in hohem Maße reproduzierbar kleine Tiermodelle erlauben systematische Untersuchung des Einflusses der Schubspannung auf die Bildung von Zahnbelag selten. Kürzlich stellte Nam et al. 9 a Mausmodell, in dem die Unterbindung der Zweige der Arteria carotis erzeugt einen Bereich von Nieder-und oszillierende Strömung. Obwohl dieses Modell führt die endotheliale Dysfunktion und schnelle Bildung von atherosklerotischen Läsionen in hyperlipämischen Mäuse, kann nicht ausgeschlossen werden, dass die beobachtete Entzündungsreaktion, ist zumindest teilweise eine Folge o werdenf Endothel-und / oder Gefäßschäden durch Ligation.

Um diese Einschränkungen zu vermeiden, hat eine Schubspannung Änderung Manschette auf der Grundlage berechnet, Fluiddynamik, deren kegelförmige innere Lumen wurde ausgewählt, um definierte Bereiche Low, High und oszillatorische Scherbeanspruchung in der Arteria carotis communis 10 zu erstellen entwickelt worden. Durch die Anwendung dieses Modells in Apolipoprotein E (ApoE)-Knockout-Mäusen gefüttert einen hohen Cholesterinspiegel westlichen Typs Ernährung, entwickeln vaskuläre Läsionen vor und hinter der Manschette. Ihr Phänotyp ist mit den regionalen Strömungsdynamik 11 als durch in vivo Magnetic Resonance Imaging (MRI) 12 bestätigte korreliert: Low und laminare Schubspannung vor der Manschette bewirkt die Bildung von ausgedehnten Plaques einer stärker gefährdet Phänotyp, während oszillatorische Scherbeanspruchung hinter die Manschette induziert stabile atherosklerotische Läsionen 11. In den Regionen mit hoher Scherbeanspruchung und hohe laminare Strömung innerhalb der Manschette,in der Regel keine atherosklerotischen Plaques beobachtet werden.

Zusammenfassend ist die Schubspannung-modifizierende Manschette Verfahren eine zuverlässige chirurgische Ansatz zur phänotypisch unterschiedlichen atherosklerotischen Läsionen in ApoE-defizienten Mäusen zu produzieren.

Protocol

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1. Vorbereitung der Schubspannung Modifier (Manschette)

  1. Die Schubspannung modifier besteht aus zwei Längs-Hälften aus einem Zylinder mit einem kegelförmigen Lumen. Die Halbschalen sind aus thermoplastischem Polyetherketon durch eine Kunststoff-Gießverfahren hergestellt wurde. Die Besetzung Elemente aus, während noch der Läufer verbunden gesendet. Daher haben die Halbschalen aus, bevor Nutzung zugeschnitten werden. Jeder cast enthält Halbschalen in verschiedenen Größen von 150 pm - 300 pm (niedrigste Innendurchmesser stromabwärts gelegenen Ende).
  2. Die Manschette Zubereitung sollte unter einem Operationsmikroskop durchgeführt werden.
  3. Halten Sie die Manschette Halbschale mit stumpfen Pinzette und sanft hau sie ab von der Besetzung mit einem scharfen Skalpell. Dieses Verfahren wird zur Halbschale Vorstufen, die zur weiteren Verarbeitung geführt haben.
  4. Legen Sie die Halbschale Vorläufer auf eine ebene rutschfeste Platten; fixieren Sie sie mit stumpfen Pinzette und schneiden es exakt entlang der vorgeformten Schnitt um remove geschlossenen Ende. Daraus ergibt sich eine Manschette Halbschale einsatzbereit.
  5. Kontrollieren Sie die Halbschalen unter dem Mikroskop und schonend entfernen Sie alle verbleibenden scharfen Kanten. Die konische innere Lumen ist für die Induktion verschiedener Qualitäten der Schubspannung im wesentlichen, vor und hinter der implantierten Manschette. Eine Nut auf der Außenseite der Halbschalen, die senkrecht zur inneren Lumen dient als Führung für den Thread, der schließlich klebt der Halbschalen zusammen, um die funktionale Manschette zu bilden.
  6. Bewahren Sie die Manschette Halbschalen, klassifiziert nach Größe, in 70% Ethanol.

2. Die Implantation der Manschette um den rechten Arteria carotis

  1. ApoE-Knockout-Mäusen sollte etwa 10 Wochen alt und bei einem Gewicht von mindestens 20 Gramm sein. Wenn Plaque-Entwicklung unter hohen Cholesterin-Diät untersucht werden sollten, angefangen wie ein Western-Diät 4 Wochen vor der Manschette Implantation empfohlen.
  2. Die ganze Operation solltezumindest unter semi-sterilen Bedingungen durchgeführt werden: Tragen Sie einen OP-Kittel, Maske und Kappe und sterile Handschuhe. Sterilisieren der Instrumente für 30 Sekunden in eine Perle Instrument Sterilisator und legen sie auf eine sterile undurchsichtige Folie. Beware! Die Instrumente müssen abkühlen, bevor Sie nutzen!
  3. Platzieren Sie die Maus in einer Narkose Kammer mit 3% Isofluran gefüllt, bis es vollständig betäubt ist. Stellen Sie sicher, Narkosetiefe mit Reaktion bis Fuß einklemmen. Alternativ kann eine Anästhesie mit intraperitoneal (ip) Injektion von Ketamin (80 mg / kg) und Xylazin (10 mg / kg) oder alternative Betäubungsmittel durch die IACUC zugelassenen Firmen ausgeführt werden. Für ip Injektion, halten Sie die Maustaste in Rückenlage und injizieren das Narkosemittel in der linken unteren Quadranten des Bauches.
  4. Platzieren Sie die Maus auf einem beheizten chirurgischen Platte, in Rückenlage. Um die Augen trocken zu laufen befeuchten sie mit Augensalbe (zB Bepanthen Augen-und Nasen-Lotion) zu verhindern. Verbreiten Sie die Vorder-und Hinterpfoten aus und klebt sie auf die Platte. Wenn die Durchführung Isofluran-Narkose, die narkotische Gasstrom (2% Isofluran) ist über ein kleines Nagetier Maske geliefert werden.
  5. Entfernen Sie die Haare zwischen den Unterkiefer und dem Brustbein entweder durch die Anwendung Enthaarungsmittel (zB Pilca Med) oder mit einem feinen elektrischen Rasierer (zB Wella Contura). Rasieren ist mit Vorsicht zu erfolgen, um die Haut zu reizen zu vermeiden. Wenn Sie ein Enthaarungsmittel, gib es 1-2 min das Eindringen in die Haare, danach sanft einmassieren, bis alle Haare und Enthaarungsmittel wird entfernt.
  6. Haben Sie bereit vorbereiteten Manschette Halbschalen in verschiedenen Größen (zwei von jeder Größe) und ein 2,5 cm langes Stück 6:0-Seidennaht zum Verbinden der Halbschalen an der Stelle der Carotisokklusion.
  7. Desinfizieren Sie die OP-Feld mit liberalen Menge Betadine. Scharfe kleine Schere, um die Haut und das darunterliegende Faszie des Halses durch eine 4-5mm medialen Einschnitt beginnend von der Spitze des Brustbeins (Manubrium) zu öffnen.
  8. Erweitern Sie die Öffnung, sHift das Recht Ohrspeicheldrüse beiseite und legen Sie eine chirurgische Streuer. Dann unverblümt in die Tiefe, nur der Luftröhre (vom Chirurgen sehen), wo das Recht sternomastoideus Muskel Kreuze die richtige M. omohyoideus links sezieren, bis Sie in der Lage, das pulsierende rechten Arteria carotis zu identifizieren sind.
  9. Mit sehr feinen abgewinkelten oder gebogenen Pinzette (zB Dumont # 5 / 45), sezieren die rechte Arteria carotis communis durch sanftes Entfernen des umgebenden Bindegewebes. Separate der Carotis aus der Vagusnerv - die weiße, zähe Objekt läuft direkt an der Halsschlagader - dieser Schritt ist notwendig, um komplett aussetzen das Schiff. Achten Sie darauf, weder auf den Vagusnerv noch ein Ast der linken Vena jugularis interna, die auch in enger Verbindung mit der Carotis schaden.
  10. Um die richtige Manschette Größe zu wählen, vergleichen Sie die Durchmesser der exponierten A. carotis mit dem inneren Durchmesser der Manschette Halbschalen: Die größte Breite der Manschette Lumen sollte der Außendurchmesser der Karotis zu erfüllen. Nun vorsichtig legte die Spitze der Zange unter der Carotis, öffnen Sie die Zange, Faden des Stücks 6:0-Seidennaht unter der A. carotis und eine Schlaufe bilden. Zwischen der Schleife und der Carotis Ort eine Manschette Halbschale unter der Carotis. Die Seite des größten Verengung muss nachgelagerten werden.
  11. Legen Sie die zweite Manschette Halbschale innerhalb der Schleife auf der Oberseite des Carotis.
  12. Leicht anziehen Naht Schleife mit Naht Zangen und Knoten des Fadens. Auf diese Weise das Funktionieren Schubspannung modifier gebildet wird. Für die genaue Anpassung der Manschette ist es wichtig, dass die Naht genau läuft innerhalb der vorgeformten Nut auf der Außenseite der Manschette.
  13. Bewegen Sie den rechten Ohrspeicheldrüse zurück in seine ursprüngliche Position, ungefähr, und schließen Sie die Haut entweder mit einer kleinen Menge 6:0-Prolene Naht oder alternativ können Sie Wundklammern verwenden.
  14. Inject einer Einzeldosis von 5 mg / kg Carprofen (zB Rimadyl) subkutan prophylaktische Schmerzbehandlung und Platz bietender Maus in einer Wärmekammer, bis es sich erholt. Normalerweise dauert dies 30-60 min bei der Verwendung von Ketamin / Xylazin Narkose. Bei der Verwendung von Isofluran Inhalationsnarkose der Erholungsphase ist deutlich kürzer (10-20 min).
  15. Nach unserer Erfahrung wieder Tiere normalen unbelasteten Aktivität innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Implantation mit Manschette die Intervention von einem erfahrenen Chirurgen durchgeführt. Allerdings, wenn das Tier scheint Distressed auch nur einen Tag nach der Operation werden, wiederholen Sie die analgetische Behandlung und Rücksprache mit tierärztlichen Personals.

3. Explantation der Manschette und der Halsschlagadern

  1. Für die histologische Analyse der Halsschlagadern haben, um am Ende des Beobachtungszeitraums geerntet werden. Vor Beginn der Explantation, hat das Tier nach IACUC Richtlinien getötet werden.
  2. Wenn die Manschette Halbschalen zur Wiederverwendung bestimmt sind, sorgfältig entfernen Sie alle Gewebeteile und die Verbindungsleitung Naht aus der Kunststoff-Elemente, disschneidende aus der Halsschlagadern, waschen und lagern die Halbschalen in 70% Alkohol-Lösung. Man sollte im Hinterkopf behalten, dass die Manschette in Bindegewebe Adhäsionen nach mehreren Wochen nach der Implantation und dass man, um die Manschette mit Vorsicht zu sezieren, um nicht die Gefäßwände schädigen eingebettet.
  3. Alternativ kann die Manschette explantiert und zusammen mit der Arteria carotis eingebettet. Das Kunststoffmaterial der Manschette ist beständig gegen normale Fixierung Lösungen und Lösungsmitteln für Paraffineinbettung verwendet. Auch können die eingebettete Proben geschnitten mit einem normalen Mikrotom mit normalen Messern ausgerüstet werden.

4. Repräsentative Ergebnisse

Die Manschette muss immer in der Nähe eines der beiden Arteria carotis communis eines Tieres (Abb. 1A, 1B) platziert werden - der kontralateralen Seite dient als Kontrolle. Auf dem Bild präsentieren die beiden Halbschalen der Manschette (Abb. 1B) die konische Form des inneren Lumen sichtbar ist. Diese konische Form ist es unerlässlichtablishing den drei Regionen mit unterschiedlichen Strömungsdynamik. Typische Schubspannung Muster durch die Besetzung von Doppler-Messungen 11 und den entsprechenden Strömungsgeschwindigkeiten basierend auf Phasen-Kontrast-Geschwindigkeit der MR-Bildgebung 12 berechnet induziert werden in Abbildung 2 dargestellt.

Wenn die Manschette in ApoE-Knockout-Mäusen implantiert wird gespeist eine westliche Art Diät die veränderte Strömungsdynamik provozieren Schubspannung induzierte atherosklerotischen Plaque Deposition (Abb. 3): Vor der konischen Verengung niedrigen laminaren Schubspannung führt zu massiven Entwicklung von atherosklerotischen Plaques einer mehr anfällig Phänotyp, durch Lipid-Kernen in der Nähe des zentralen Lumen charakterisiert sind, nur durch eine dünne fibröse Kappe (Abb. 3A1). Die konische innere Lumen der Manschette führt zu einer Erhöhung der Strömungsgeschwindigkeit. Fast keine Plaqueablagerung ist in diesem Bereich beobachtet. Direkt hinter dem Ort des Engpasses die sofortige Erweiterung der Arterie führt zu einer Fläche von Wirbeln und oszillatorische flow-Parameter, die weniger ausgedehnte Plaque Entwicklung eines stabilen Phänotyp (dh weniger Lipid-Kernen, die lokalisierte mehr Nähe zu den Medien sind) verursacht.

Abbildung 1
Abbildung 1 Die Schubspannung Modifier - Montage und Platzierung (A) Schematische Darstellung des implantierten Manschette:.. Die Manschette wird um die rechte Arteria carotis communis (RCCA) platziert - die Gegenseite (LCCA = linke Arteria carotis communis) dient als Kontrolle . (B) In-vivo-MR-Angiographie in der Maus: In der maximalen Intensität Projektion eines dreidimensionalen Time-of-flight-MR-Angiographie der konischen Verengung durch die Besetzung (weißer Pfeil) induziert wird sichtbar (für Details 12 zu sehen). (H = Kopf, F = m, R = rechts, L = links). In der rechten oberen Ecke einer makroskopischen Blick auf das innere Lumen und der äußeren Oberfläche der Manschette Halbschalen gegeben ist. Im zusammengebauten Zustand bilden zwei Halbschalen einen konischen Zylinder, modifiziertder Strömungsdynamik innerhalb des Behälters in einer definierten Weise. Um die richtige Passform, dient eine Nut auf der Außenseite der Manschette (gelber Pfeil) als Richtschnur für die Verknüpfung Naht.

Abbildung 2
Abbildung 2. Regionen von unterschiedlichen Strömungs-und Schubspannung. Implantation der Manschette verändert Strömungsdynamik und anschließend Schubspannung in der verengten Halsschlagader in definierter Weise. In der oberen schematische Darstellung der unterschiedlichen Fließeigenschaften angezeigt und der örtlichen Richtwerte für Schubspannung gegeben (basierend auf den Doppler-Messungen 11). Im Folgenden werden entsprechende Strömungsgeschwindigkeiten für ein einzelnes Tier mittels MRT vor der Implantation Manschette gemessen in einem T1-gewichtete Querschnitt-MRT-Bild des Halses (Phasen-Kontrast-Velocity Imaging, für Details 12 zu sehen) gezeigt.


Abbildung 3. Shear Stress induzierte die Bildung von Zahnbelag in ApoE-Knockout-Mäusen. Die linke obere Ecke zeigt den makroskopischen Blick auf den geöffneten Hals und ausgesetzt Halsschlagadern eines ApoE-Knockout-Maus unter hohem Fettgehalt (westlichen Typs) Diät 8 Wochen nach Implantation einer Schubspannung Modifier um die rechte Arteria carotis communis (RCCA). Das Deckweiß Bereich des Behälters (*) vor der Manschette entspricht einem Ort der umfangreichen atherosklerotischen Plaque Abscheidung. Der gelbe Pfeil zeigt die Threads, die beiden Hälften verbindet Manschette. Im Gegensatz dazu gibt es keine Anzeichen von Plaqueablagerung in der linken gemeinsamen Koronararterie (LCCA).
(A) - (C) Repräsentative HE-gefärbten Querschnitten der rechten Arteria carotis communis eines ApoE-Knockout-Maus unter westlichen Typs Diät 8 ​​Wochen nach der Implantation der Manschette. Die schematische Darstellung erhält man die entsprechenden Ebenen (gestrichelte Linien) where wurden die Schnitte entfernt. (A) Vor der Manschette Atherosklerose führt zu massiven Plaqueablagerung. Große Lipid-Kerne (rote Pfeile), die zum Teil in der Nähe des zentralen Lumen (Detail A1) befinden charakterisieren die gefährdeten Charakter dieser Plaques. (B) Auf der Ebene der Manschette Engpass fast keine Plaque Entwicklung liegt auf der Hand, während unmittelbar hinter der Manschette (C) oszillierende Strömung führt zu Plaque Entwicklung einer stabilen Art (dh weniger oder gar keine Lipid-Kerne) zu mäßigen. (C1, C2 = Halbschalen der Manschette, P = Plaques, Sternchen = Gefäßlumen)

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Discussion

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Um experimentelle Variation zu minimieren empfiehlt es sich, mit den Tieren fast im gleichen Alter und mit der gleichen Diät Geschichte zu arbeiten. Eine kürzlich veröffentlichte Untersuchung zeigt, dass die Schubspannung modifier in Wildtyp-Mäusen aufgetragen könnte ein gutes Modell für die Untersuchung der endothelialen Dysfunktion und frühe entzündliche Reaktionen durch veränderte Strömungsdynamik 13 induziert werden. Doch für die Untersuchung von atherosklerotischen Plaques Entwicklung transgener Mausmodelle hyperlipämischen (zB die ApoE-Knockout-Maus) sind erforderlich. Progression und das Ausmaß der Plaqueablagerung in jeder Maus-Modell von der Art der Ernährung abhängig. In der Regel, je höher das Cholesterin / Fettgehalt der Nahrung, desto schneller die Progression der Erkrankung ist.

Während Manschette Implantation der Chirurg versuchen sollte, Gewebeschäden und Manipulation zu minimieren, wird dies entzündliche Reaktionen aufgrund von Verletzungen zu senken. Minimierung der Verletzungsgefahr ist besonders wichtig, wennentzündliche Prozesse im Rahmen der Atherosklerose stehen im Fokus der Studie. Um den Grad der postoperativen Entzündung Schätzung ist es dringend empfohlen, nicht einengende Kontrolle Manschetten bei einigen Tieren zu implantieren. Die Steuerung Manschette sollte ein Zylinder aus dem gleichen Material hergestellt werden, sondern mit einer kontinuierlichen, nicht-einengende Innendurchmesser.

Es ist auch wichtig, immer die Manschette an der gleichen Stelle der Halsschlagader und wählen immer die gleiche Seite, ansonsten sind Strömungsgeschwindigkeiten nicht reproduzierbar. Der Operateur muss sehr sorgfältig die richtige Passform der Manschette nehmen, wenn die Kombination der beiden Manschette Halbschalen, weil unsachgemäße fit ergibt sich ein nicht leicht konisch ausgebildet Innenlumen was wiederum führt zu unvorhersehbaren Flussparameter.

Ein großer Vorteil der Schubspannung Modifier ist, dass es drei gut definierten Regionen schafft mit charakteristischen und reproduzierbaren Muster der Fließgeschwindigkeiten innerhalb des gleichen Schiffes (Fig. 2, Tabelle 1). In einem hyperlipämischen Umgebung jedes dieser Strömungsmuster Ursache Plaqueablagerung einer charakteristischen Phänotyp (Abb. 2) ähnlich verletzlich und stabilen Plaques beim Menschen.

So ist die Maus vorgestellt carotis Manschette eine wertvolle In-vivo-Modell für die Untersuchung von Schubspannung induzierte Plaque Phänotypen (stabile und instabile). Darüber hinaus könnte es auch ein ideales kleines Tiermodell für die Entwicklung von neuen molekularen Bildgebung Sonden entwickelt, um frühzeitig zu erkennen Websites von Atherosklerose, noch bevor fortgeschritten Plaqueablagerung führt zu Stenose oder Plaqueruptur, die erste Veranstaltung, die zu lebensbedrohlichen kardiovaskulären Ereignissen wie Thrombenbildung und Herzinfarkt.

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Disclosures

Die Autoren haben nichts zu offenbaren.

Acknowledgments

Diese Studie wurde zum Teil durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Projekt GZ PI 771/1-1 unterstützt; SFB 656 "Cardiovascular Molecular Imaging", Münster, Deutschland (Projekte C6, Z2, B3 und PM3); EU NoE "Diagnostic Molecular Imaging-DIMI "(WP 11.1 und 11.2). Die Studie wurde zum Teil auch von der British Heart Foundation, UK finanziert.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Shear stress modifier (polyetherketone) Promolding BV

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References

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Kuhlmann, M. T., Cuhlmann, S., Hoppe, I., Krams, R., Evans, P. C., Strijkers, G. J., Nicolay, K., Hermann, S., Schäfers, M. Implantation of a Carotid Cuff for Triggering Shear-stress Induced Atherosclerosis in Mice. J. Vis. Exp. (59), e3308, doi:10.3791/3308 (2012).More

Kuhlmann, M. T., Cuhlmann, S., Hoppe, I., Krams, R., Evans, P. C., Strijkers, G. J., Nicolay, K., Hermann, S., Schäfers, M. Implantation of a Carotid Cuff for Triggering Shear-stress Induced Atherosclerosis in Mice. J. Vis. Exp. (59), e3308, doi:10.3791/3308 (2012).

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