Använda transkraniell magnetisk stimulering för att studera mänskliga neuromuskulära systemet

Summary

Transkraniell magnetisk stimulering (TMS) är en icke-invasiv verktyg för att få insikt om fysiologi och funktion av det mänskliga nervsystemet. Här presenterar vi vår TMS tekniker för att studera kortikal retbarhet av den övre extremiteten och lumbala muskulatur.

Abstract

Transkraniell magnetisk stimulering (TMS) har använts i mer än 20 år ^1, och har vuxit exponentiellt i popularitet under det senaste decenniet. Även om användningen av TMS har expanderat till studiet av många system och processer under denna tid, innebär att den ursprungliga ansökan och kanske en av de vanligaste användningsområdena för TMS studera fysiologi, plasticitet och funktion av den mänskliga neuromuskulära systemet. Enstaka puls TMS till motorn cortex hetsar pyramidala nervceller transsynaptically ² (figur 1) och resulterar i en mätbar elektromyografi svar som kan användas för att studera och utvärdera integritet och retbarhet av corticospinal tarmkanalen hos människor ^3. Dessutom ger de senaste framstegen inom magnetisk stimulering nu för partitionering av kortikal kontra spinal retbarhet ^4,5. Till exempel kan parade-puls TMS användas för att bedöma intracortical facilitatory och hämmande egenskaper genom att kombinera en förutsättningning stimulans och ett test stimulans vid olika interstimulus intervall ^3,4,6-8. I denna video artikel kommer vi att visa de metodologiska och tekniska aspekterna av dessa tekniker. Konkret kommer vi att visa en enstaka puls och parade-puls TMS tekniker som tillämpas för de flexor carpi radialis (FCR) muskler samt Erector Spinae (ES) muskulatur. Vårt laboratorium studerar FCR muskeln som det är av intresse för vår forskning om effekterna av handled-hand cast immobilisering på minskad muskel prestanda ^6,9, och vi studerar ES muskler på grund av dessa muskler klinisk relevans eftersom det gäller ländryggssmärta ^8. Med detta sagt bör vi notera att TMS har använts för att studera många musklerna i händer, armar och ben, och bör upprepa att våra demonstrationer i FCR och ES muskelgrupper bara utvalda exempel av TMS används för att studera den mänskliga neuromuskulära system.

Protocol

1. Enkel och parade Pulse TMS av FCR och ES Muskler

1. Grundläggande säkerhetsföreskrifter: Innan du utför TMS på en människa är det nödvändigt att första skärmen dem för grundläggande säkerhetsåtgärder som avser exponering för ett magnetfält. I vårt laboratorium följer vi screening riktlinjer som fastställts av Institute for Magnetic Resonance Safety, utbildning och forskning ^10. I vårt laboratorium har vi också rutinmässigt utesluta individer med hereditet för epilepsi anfall. Vi kräver också patienter som genomgick TMS i ES muskler att bära öronproppar och en mun vakt på grund av den mindre fokus och starkare stimulering intensitet.
2. Elektrisk Inspelningar: Att undersöka TMS svar i motorn systemet är det nödvändigt att spela in elektromyografi (EMG) signaler från skelettmuskulaturen. För FCR muskeln vi ställer yta elektroder på underarmen med en bipolär elektrod arrangemang ligger längsled över tHan muskler på rakat och skadad hud som vi tidigare har beskrivit ^7,11. För Erector Spinae muskler vi använder en liknande elektrod arrangemang ligger längsled över musklerna på L3-L5 vertebrala nivå på rakat och skadad hud ^8.
3. TMS Coil Orientering: Att främst aktivera corticospinal nervceller transsynaptically är det nödvändigt att placera TMS spolen lämpligt ^12. För FCR muskler vi placerar ett 70-mm figure-of-åtta TMS spole tangerar hårbotten och 45-graders vinkel mot mittlinjen, så att den inducerade strömmen i en lateral-posteriort medial-anterior riktning. För ES muskler använder vi en dubbel-kon spole som har större genomslag djup och behövs beror på representationen av dessa muskler är djupare i homunculus. Här är spole placeras så att den nuvarande flödena i en främre till bakre riktning. Vi har anpassade modifierade våra spole med en laser fästsystem att hjälpa oss i Subsequent omplacering av den dubbla koniska spolen.
4. Identifiera "Hotspot": Det är nödvändigt att fastställa den stimulans plats som väcker den största motorn evoked potential. För FCR muskeln gör vi genom att subtilt flytta TMS spole runt i mycket små steg och bestämma var vi observerar den största motorn evoked potential amplitud. När ligger vi noterar detta område med outplånligt bläck på antingen hårbotten eller en lycra mössa. TMS i ES musklerna är betydligt mer obehagligt att människa än TMS i övre extremiteterna muskler. Därför har vi strömlinjeformat vår TMS protokoll för ES musklerna för att öka det tolerabilitet och genomförbarhet. Här, i stället för att placera "hotspot" Vi använder antropometriska mätningar för att identifiera vertex av skallen. Specifikt identifierar vi vertex som skärningspunkten mellan skallen i sagittal (mellan nasinon och Inion) och koronala (mellan tragus) plan.
5. Biomekaniska Positionering:
6. Kvantifiera Motor Tröskel: För FCR, vi bestämma motor tröskel (MT) genom att leverera enstaka pulser med gradvis ökande stimulering intensitet tills motorn evoked potentials har topp-till-topp amplitud större än 50 mikrovolt i mer än 50% av försöken (Figur 4) . Att effektivisera TMS protokoll och öka tolerabiliteten och genomförbarhet vi avgör inte motorn tröskel i ES muskler med samma precision som när vi testar den övre extremiteten muskulatur. Istället börjar vi TMS-protokollet genom att leverera en första enstaka puls på 50% av den maximala stimulator effekt att avgöra om detta stimulusintensitet är över eller under motorn tröskel. Om en ledamot har observerats vid denna stimulusintensitet-definieras som urskiljbara parlamentsledamot i förhållande till graden av bakgrunden EMG-intensiteten reduceras till 40% av stimulator utgång att avgöra om detta stimulusintensitet är sub-eller överstatlig tröskeln ^8.
7. Kvantifiera MEP Amplitude med enstaka puls TMS: Att undersöka motorn evoked potential amplitud FCR vi levererar en enda TMS puls till "hotspot" på en intensitet som motsvarar 130% av motorns tröskeln, och beräkna topp-till-topp amplitud . Generellt normalisera vi detta resultat med maximal föreningen muskelfibern aktionspotentialens observerats efter supramaximal elektrisk stimulering av medianusnerven. Vi bör notera att ledamot storleken är very beroende på graden av kortikala retbarhet. Följaktligen, när TMS pulsen levereras under en bakgrund kontraktion, när kortikala upphetsning ökar, kommer ledamoten storleken öka dramatiskt. För ES muskler, levererar vi en enda TMS puls till vertex vid en intensitet 40 eller 50% över sub-motorn tröskeln intensitet ^8. Tyvärr, eftersom perifera nerver innervating ES musklerna inte är tillgängliga för elektrisk stimulering vi inte har möjlighet att normalisera dessa motor evoked potential på sammansatta muskelfibrer aktionspotential.
8. Kvantifiera tyst period Varaktighet med enstaka puls TMS: När en TMS puls till cortex levereras under en muskelsammandragning kommer det att producera en motor evoked potential följt av elektrisk inaktivitet innan verksamheten återupptas som vittnar om corticospinal hämning och brukar kallas den tysta perioden ¹³ (Figur 5). För att kvantifiera den tysta perioden vi levererar enTMS puls till "hotspot" på en intensitet som motsvarar 130% av motorns tröskeln medan studien deltagaren utför en handled kontraktion böjning muskeln vid 15% av sin maximala styrka. Vi har inte tidigare har kvantifierat den tysta perioden varaktighet ES musklerna, men bör vi notera att vi anekdotiskt har observerat dess existens i denna muskelgrupp när TMS pulsen id levereras under en bakgrund kontraktion.
9. Kvantifiera Intracortical Facilitering med parade Pulse TMS: Vi använder parade-puls TMS att kvantifiera intracortical underlättande ^6,7 (Figur 6 och 7 innebär denna mätning för FCR och ES muskler, respektive). För FCR muskeln vi avgöra först stimulusintensitet som behövs för att få fram en motor evoked potential som är mellan 0,5-1,0 mV. Därefter levererar vi en subthreshold luftkonditionering puls-som i vårt laboratorium är vanligtvis som motsvarar 70% av motorns tröskel-15-ms innan suprathreshold Provningsimpuls. Denna konditioneringpuls levereras vid denna tid före testet pulsen ökar eller underlättar framkallat amplituden för motorns potential mer än en enda obetingade puls med samma intensitet. För ES muskelgrupp konditionering pulsen intensiteten är satt till den observerade sub-motor tröskeln intensitet (antingen 40% eller 50% av stimulator produktionen) och testet pulsen intensiteten är satt till 40% över sub-motorn tröskelnivån (80% eller 90% av stimulator output) ^8. Vi bör notera att intensiteten i den konditionering pulser kan varieras beroende på syftet med studien. På samma sätt kan pulsen intervaller varierar beroende på muskel och dess läge i förhållande till cortex.
10. Kvantifiera Kort Intervall Intracortical Hämning med parade Pulse TMS: Vi också använda parade-puls TMS att kvantifiera korta intervall intracortical hämning ^6,7 (Figur 6 och 7 innebär denna mätning för FCR och ES muskler, respektive). Här, för bådeFCR och ES muskler, de förfaranden som är desamma som beskrivs för att mäta intracortical underlätta med undantaget att interstimulus intervallet mellan de två pulser reduceras till 3 msek. Denna konditionering puls levereras vid denna tid före testet pulsen kommer att minska, eller hämmar väckte amplituden för motorns potential mer än en enda obetingade puls med samma intensitet.
11. Kvantifiera lång intervall Intracortical Hämning med parade Pulse TMS: Leverera två likadana pulser suprathreshold test som skiljs åt av 100 millisekunder kan också användas för att bedöma lång intervall intracortical hämning ^6,7. I detta fall för FCR muskel-motorn evoked potential i samband med den andra pulsen blir mindre, eller hämmas mer än att förknippas med den första (Figur 8). Vi har inte tidigare kvantifierats lång intervall intracortical hämning i ES musklerna på grund av oro över ämnet tolerabilitet.

2. Representativa resultat:

Efter leverans av en suprathreshold TMS puls bör musklerna stimuleras visa en lätt observerbar EMG svar (MEP) (illustreras i figurerna 4-8). Den fördröjning mellan stimulans debut och ledamoten kommer att variera mellan de muskelgrupper som undersöks, men för FCR är det i allmänhet 16-19 msek (Figur 6) och för ES är det 17-22 msek (Figur 7, även om det bör noteras att i vissa ämnen definitiva MEP debut i ES musklerna är svårare att visuellt identifiera). Det bör noteras att när man testar ES muskelgrupp flera andra muskelgrupper också synligt och dramatiskt stimuleras samtidigt (inklusive musklerna i nedre extremiteterna, som är representerade inom samma allmänna område i homunculus). Under mätningen av intracortical underlättande ledamoten amplituden är i allmänhet större än vad som observerades med en enda obetingade puls (Figure 6 och 7). Men det är vår erfarenhet att graden av underlättande varierar mellan muskler grupper med vissa muskelgrupper, som FCR-visar endast ringa stöd i många ämnen. För mätning av korta intervall och lång intervall intracortical hämning en minskning av MEP amplituden är allmänt förekommer i jämförelse med en enda obetingade puls av samma intensitet (figur 6-8).

Figur 1. De grundläggande mekanismerna för TMS. TMS spole inducerar ett magnetfält, som tränger in i hårbotten och inducerar en Eddy aktuella inom motor cortex. Denna virvelström kan då stimulera nervceller i hjärnan. Figur omtryckt från McGinley och Clark I Press ^14.

Figur 2. Inställning för att utföra T MS på FCR muskeln. Notera inspelning av elektromyogram (EMG) signaler från underarmen, och TMS paddla över den motoriska cortex. Vi i allmänhet också spela muskler krafter, och använda elektriska perifer nervstimulering få maximal föreningen muskeln potentiell fiber åtgärder, eftersom detta är användbar för att tolka amplitud värden (t.ex. kan man uttrycka och ledamot i förhållande till maximal muskel svar i motsats till ett absolut mV värde som kan påverkas starkt av icke-fysiologiska faktorer som subkutan fettväv). Figur omtryckt från följande: Clark et al. 2008 ^9, Clark et al. ⁶ 2010, och McGinley et al. 2010 ^7.

Figur 3. Inställning för att utföra TMS på Erector Spinale musklerna. Figur omtryckt från Goss et al. 2011 ^8.

_upload/3387/3387fig4.jpg "/>
Figur 4. Exempel på motorn tröskeln beslutsamhet. EMG spår representerar motorn evoked potential (MEP) svar gradvis ökande stimulus intensiteter (representerad som en procentsats av stimulator utgång (SO)). Observera att vid lägre intensiteter (28-30% av SO) mycket små ledamöter var framkallade (under tröskelvärdet), men att 32% SO en ledamot var framkallade som nådde motorn tröskeln (vanligtvis definieras som en ledamot av Europaparlamentet med en pp amplitud> 50 μV).

Figur omtryckt från McGinley och Clark I Press ^14.

. Figur 5 TMS under en sammandragning: motor evoked potential och tyst period. Den tysta perioden är iakttas när ett föremål utför en liten sammandragning och en stimulans till motorn cortex. Den första delen av den tysta perioden ärpå grund av ryggmärgen hämning och den senare delen beror på kortikal hämning, speciellt GABA _B receptorer. Det råder ingen konsensus sätt att kvantifiera hur länge den tysta perioden, men våra resultat tyder på att antingen definiera det från stimulanspaket debut eller ledamot debut till den avkastning som de frivilliga störningar elektromyogram signalen är den mest tillförlitliga ^15.
Figur omtryckt från Clark och Quick, 2011 ¹⁶ och McGinley och Clark, under tryckning ^14.

Figur 6. Förändring motor evoked potential storlek ed parade puls TMS i FCR muskeln. Mätning av korta intervall intracortical hämning (SICI) och intracortical underlättande (ICF). För att kvantifiera SICI och ICF konditionering puls (CP) är lägre än motorn tröskeln, och testet puls (TP) är inställd på att frammana parlamentsledamöternas mellan 0,5-1 mV. På kort interstimulus mellanrum(T.ex. 3-ms) CP hämmar ledamot i jämförelse med TP endast (SICI), medan det vid längre interstimulus intervall (t.ex. 15-ms) det underlättar MEP (ICF).

CP: luftkonditionering puls, TP: Provningsimpuls Figur omtryckt från Clark et al, 2010 ^6, McGinley et al.. 2010 ^14, Clark och Quick, ¹⁶ 2011 och McGinley och Clark, under tryckning ^14.

Figur 7. Förändring motor evoked potential dimensionerade med parade puls TMS i ES muskeln. Exempel på EMG spår från Erector Spinae muskler och mätning av korta intervall intracortical hämning (SICI) och intracortical underlättande (ICF).
Figur omtryckt från Goss et al. 2011 ^8.

Figur 8. Förändring motor evoKed potentiella dimensionerade med parade puls TMS. Mätning av långa intervall intracortical inhibition (LICI). Att kvantifiera LICI två testpulser levereras vid en interstimulus intervall av 100-ms. Detta resulterar i den andra ledamoten som hämmas i jämförelse med den första ledamoten.
Figur omtryckt från Clark et al. 2010 ^6, McGinley et al. 2010 ⁷ och McGinley och Clark, under tryckning ^14.

Discussion

Det övergripande målet med denna artikel är att ge forskare och kliniker en visuell hänsyn till våra laboratorier använder transkraniell magnetisk stimulering. Men förutom att ge en visualisering av dessa experiment, under vi diskutera grundläggande frågor att tänka på när du utför TMS på detta sätt, ge en kort översikt av fysiologi TMS svar och även diskutera vår användning av TMS när det gäller användningen av andra.

Allmänna frågor att vara medveten om när Performing TMS Som beskrivs i artikeln

Det finns flera frågor att vara medveten om när du utför parade puls TMS. Till exempel Magstim BiStim ² systemet sannolikt den mest populära TMS utrustning linjeingång ger möjligheter att kombinera två Magstim 200 ² enheter och tillåta parade-puls stimulering genom ett enda stimulerande spole. Det bör dock noteras att när man frammana ledamöter med den obetingade pulsen detär bäst att ställa in en av de MagStim enheter till "0%" och fortfarande indikerar en interpulse intervall (t.ex. 100 ms) i motsats till att vrida på apparaten. Anledningen till detta är att BiStim ^2-systemet när en av enheterna är inte på summates två individuella pulser från Magstim stimulatorer att utarbeta en enda hög effekt puls som motsvarar 113% av en enda Magstim 200 ^2. Så när man använder det obetingade puls för normalisering till som alstrades med parade-puls TMS det är viktigt att testet puls intensitet hållas konstant i detta avseende.

Problem att känna av när Utför TMS On The Erector Spinae Muskler

När det gäller TMS förfarandena för ES muskelgrupp det finns flera specifika problem och begränsningar att nämna. Till exempel är pulsen intensiteter som används i våra protokoll inte tar sig uttryck i förhållande till motorn tröskel. I singel-och parade-puls TMS studier i appendicular muscles det är vanligt att motorn tröskelvärden som skall fastställas inom ett relativt litet intervall (t.ex. 1-3% av stimulator produktionen), och konditionering och testa pulser som uttrycks i förhållande till gränsvärden (t.ex. luftkonditionering pulser som motsvarar 70% av motorns tröskeln ) ^17. Vi väljer i allmänhet inte att utföra ett protokoll av detta slag på grund av de extra antalet pulser som skulle krävas för att exakt avgöra motor tröskel. TMS i övre extremiteten musklerna är i allmänhet mycket acceptabel, och isolerar rycka svar på den riktade lem segmentet. Omvänt är TMS i ländryggen paraspinal musklerna betydligt mindre acceptabel. Vi har tidigare rapporterat att vår strömlinjeformade protokollet är uthärdligt för de flesta ämnen (~ 5 på en skala från 0-10 med 10 som outhärdlig). På samma sätt väljer vi i allmänhet att ytterligare begränsa det totala antalet TMS pulser för ES muskelgrupp genom att stimulera direkt över vertex att tillåta inspelning av bilaterala svar. Detta stimulation platsen har använts i tidigare TMS studier av lumbal paraspinal musklerna ^18-22. Vi bör dock notera att vertex stimulering kanske inte den optimala platsen för frammana lumbal ledamöter som nya rön visar att den optimala platsen för frammana svar i kontralaterala ländryggen paraspinal muskler ligger 1 cm främre och 4 cm i sidled till vertex ²³ . Slutligen bör vi notera att det är vår erfarenhet att strikt kontroll för biomekaniska / postural positionering av ländryggen är avgörande för att erhålla tillförlitliga TMS data från ES muskelgrupp. I vår pilotstudie som vi granskat svaren på många olika posturala positioner, men fann att vårt bästa svar erhölls med motivet sitter som illustreras i videon artikeln.

Fysiologi singelpuls TMS Utfall

Enstaka puls TMS, som namnet antyder, innebär leverans av en puls till hjärnan och inspelning och undersöka resultant EMG svar. Metoden har visat sig vara otroligt användbart för testning integritet hela neuromuskulära tarmkanalen. I allmänhet denna metod används för att härleda variabler som motor tröskel evoked motor potentiella amplitud och tyst period länge som alla ger inblick i retbarhet av den neuromuskulära systemet. Även denna teknik har gjort undersökningar för att förstå en hel del om den neuromuskulära systemet det har vissa nackdelar, som kommer att behandlas under detta avsnitt.

Motor tröskeln definieras som den lägsta intensitet som krävs för att framkalla en ledamot i den kontralaterala muskel grupp av intresse när en enstaka puls appliceras på motor cortex ^3. Efter "hotspot" (platsen där den största MEP noteras) har hittats, är MT bestäms genom att långsamt öka intensiteten av pulsen till motorn cortex tills en ledamot av Europaparlamentet är tillförlitligt framkallade. I allmänhet är de flesta forskare definierartröskeln till vila muskler som stimulusintensitet behövs för att framkalla parlamentsledamot är med en topp-till-topp amplitud som är större än 50 μV i 50% av studierna (t.ex. i 5 av 10 försök) ^3. Detta värde kan också definieras under kontraktion ("aktiva MT") om statligt beroende åtgärder är av intresse. Här är MT definieras i allmänhet som en viss andel av bakgrunden EMG aktivitet (t.ex. 2x ovanstående bakgrund), eller en absolut amplitud (t.ex. 300 μV). Vila MT påverkas av orientering, densitet, och elektrisk känslighet i kortikala nervceller. Som sådan, kan förändringar i vila MT speglar förändringar på en mängd olika nivåer [dvs den neurala membran, axonal elektroniska egenskaper, struktur och antalet excitatoriska prognoser på den primära motoriska cortex, eller uppreglering av receptorer i denna region ²⁴ och representerar därför en helhetsbedömning av membranet retbarhet av pyramidformade nervceller ^24,25. När det gällertill aktiv MT, frivillig kontraktion resulterar i en minskning av motor tröskeln jämfört med vilande villkor, som tros vara en indikation på omfattningen av frivilliga motorn köra till corticomuscular väg ^26.

MEP amplituden är en annan effektmått tecken på upphetsning. När TMS är till motorn cortex vid en intensitet över MT, är högfrekventa indirekta vågor (I vågor) framkallade i corticospinal tarmkanalen ^27, som är modifierbara genom många mekanismer, inklusive neurotransmittorer (dvs glutatmate, GABA), modulatorer av neurotransmission (dvs, acetylkolin, noradrenalin och dopamin) ^25, och interneurones kontaktad av corticospinal tarmkanalen celler ²⁸ med den faktiska effekten av corticomotoneuronal synapsen själv visar viss aktivitet beroende ändringarna ²⁹ allt fungerar för att påverka amplituden på MEP. Som sådan kan amplituden på signalen moduleras på both kortikala och spinal nivå det är svårt att tolka ut just där, rumsligt inom nervsystemet, har en förändring skett eller en skillnad finns. Minskad eller ökad ledamot amplituder kan vara tecken på förändringar inom den neuromuskulära systemet och kan ha samband med specifika sjukdomar processer ^3. Ett annat sätt att bedöma corticospinal retbarhet via enstaka puls TMS är genom utvecklingen av ett rekryterings-kurva (eller en input-output-kurva). Här är stimulusintensitet successivt ökat och den resulterande förändringen i MEP amplitud ritas. Denna kurva visar att det finns en kärngrupp av nervceller som behövs för motor tröskel, men det finns fler nervceller som kan rekryteras för att öka svaret i muskeln ^30.

En annan relativt vanlig utfall från enstaka puls TMS är corticospinal tyst period. Leverera en magnetisk puls till hjärnbarken under en muskelkontraktion bedömerden tysta perioden. Denna puls skapar den karakteristiska parlamentsledamot som tidigare nämnts följt av elektrisk inaktivitet innan verksamheten återupptas som vittnar om corticospinal hämning och allmänt kallad corticospinal tyst period. Även om det finns några kontroverser om den bästa metoden för att kvantifiera tyst period ^31, har det visat sig vara ett användbart vetenskapligt verktyg för att förstå fysiologiska mekanismer tillsammans med kliniska diagnostiska potential ^32-34. Den fysiologiska mekanismer som ligger bakom den tysta perioden är inte helt klarlagda, men inkluderar hämning i både motoriska hjärnbarken och ryggmärgen. Den första delen av den tysta perioden (50-60 ms) tillskrivs mekanismer inom ryggmärgen, t.ex. aktivering av Renshaw celler ^3,35, medan den sistnämnda delen har tillskrivits kortikala mekanismer, särskilt γ-aminosmörsyra (GABA) typ B receptor medierad hämning. Data för dessa fysiologiska som ligger till grunds är baserade på resultat att administrering av tiagabin, en hämmare av GABA upptag från synapsen i nervceller, resulterar i en förkortning av den tysta perioden ^35. Därför är dessa fynd tyder på att blockering av GABA i motor cortex leder till minskade hämningar. Även den tysta perioden är ett användbart mått på hämning den har en del fallgropar. Den största undergången för att mäta den tysta perioden är att om förändringar upptäcks deras geografiska lokalisering är svårt att fastställa eftersom den innehåller både kortikala och spinal komponenter. Trots oförmåga att använda detta värde för att lokalisera plast anpassningar eller skador är det fortfarande en bra spegling av hämning inom den neuromuskulära tarmkanalen.

Fysiologi Kopplade Pulse TMS Resultat

Liknar singelpuls TMS kan ihopkopplade-puls TMS kan användas för att fastställa retande och hämmande egenskaper hos den neuromuskulära systemet. Den största skillnadenmellan parade och enstaka puls tekniker som parade puls experiment i allmänhet trodde att mer exakt mäta intracortical egenskaper. Den primära värden som utvärderas är kort intracortical inhibering (SICI), lång intracortical inhibering (LICI) och intracortical underlättande (ICF). I parade puls TMS två stimuli appliceras på motor cortex och beroende på interstimulus intervallet och stimulusintensitet olika retande och hämmande svar kommer att beaktas. Dessutom kan parade-puls TMS användas för att undersöka interhemispheric hämning och underlättande med en liknande paradigm.

Efter hotspot och motor tröskeln har fastställts, är SICI framkallas genom att tillämpa en subthreshold puls (t.ex. 70-95% under tröskelvärdet), och 2-4 ms senare tillämpa en suprathreshold puls. Fördelen med denna teknik är att den första stimuli aktiverar intracortical nervceller, men aktiverar inte lägre motoriska nervceller i ryggmärgensladden. Det genomsnittliga beloppet för observerade hämningen är 20-40% av den obetingade MEP ^3. Baserat på en rad olika farmakologiska studier föreslås att den underliggande mekanismen vid SICI är GABA _A hämning. Till exempel administration av GABA _A-agonister (t.ex., lorazepam) ökar SICI, och administration av GABA återupptag hämmare (t ex tiagabin) minskar SICI ^25. SICI har en fördel framför enstaka puls mätning av den tysta perioden eftersom graden av hämning kan lokaliseras till den primära motoriska cortex.

Mätning av ICF är praktiskt taget identisk med den som används i bedömningen av SICI, förutom att interstimulus intervallet är längre (t.ex. 10-25 msek). Genom att helt enkelt öka inerstimulus intervallet den andra ledamoten väckte underlättas 20-30% över ett obetingat suprathreshold stimulans ledamot ^3, även om det är vår erfarenhet att graden av underlättande varierar mellan respectihar muskelgrupper som undersöks. ICF är en avvägning eller kombination av ökad facilitatory och minskad hämmande egenskaper. Farmakologiska studier har observerat att både N-metyl-D-aspartat (NMDA)-antagonister och GABA _A-agonister minskade ICF ^25. Fynden talar för att ICF förmedlas av glutamat underlättande via NMDA-receptorer, men denna process är härdat genom GABA _A-hämning, vilket tyder på att SICI och ICF inte utesluter varandra.

LICI är en annan indikator på intracortical hämning, men detta paras pulsen paradigm har två stora skillnader i jämförelse med SICI och ICF. Inte bara är interstimulus intervallet ökat (t.ex. 50-200 ms), men båda pulser suprathreshold. Liknande SICI är den fysiologiska mekanismen förmedlas genom GABA, men i LICI hämningen är tänkt att ske främst genom _GABA-B receptorer i motsats till GABA _A-receptorn hämning som sett iSICI. Farmakologiska studier administrera baklofen, en _{GABA-B-agonist,} har observerat en ökning av LICI och en minskning SICI anger att de förmedlas av olika receptorer, men hänger ihop ^36. Det har föreslagits att LICI ökar från aktivering av postsynaptiska GABA _B receptorer och SICI är minskade från aktivering av pre-synpatic GABA _B receptorer som minskar frisättningen av GABA ^36. Därför är dessa fynd tyder på LICI och den senare delen av den tysta perioden förmedlas av liknande mekanismer, GABA _B.

Jämföra och kontrastera Vår användning av TMS till andras

I denna artikel har vi visat en-och parade puls TMS för att studera musklerna i underarmen och ländrygg, men bör vi notera att många forskare och kliniker (inklusive vår egen grupp) har använt TMS att studera andra musklerna i handen, överarm, ben etc.Så, är den visuella presentationen häri bara menat att vara ett exempel på metodologiska tillvägagångssätt som används i TMS forskning, i motsats till en omfattande överblick över dess användning. Likaså kan TMS användas för att bedöma andra parametrar som inte presenteras i denna artikel. Några av dessa presenteras och diskuteras nedan.

Interhemispheric Facilitering och hämning: En annorlunda tillämpning av parade-puls TMS innebär en subthreshold stimulans som tillämpas på motor cortex och sedan en suprathreshold stimulans tillämpas på motsatt motoriska hjärnbarken, vilket möjliggör för undersökning av interhemispheric interaktioner. Båda interhemispheric underlättande (IHF) och interhemispheric inhibition (IHI) kan observeras, men IHI är en starkare svar. IHF har inte ett väldefinierat protokoll eller mekanism, men det har observerats vid interstimulus intervall på 4-8 ms ^4. IHI kan utlösas vid en rad olika interstimulus intervall (6-50ms), och det är partially förmedlas av _GABA-B. Farmakologiska studier administrera baklofen, en _{GABA-B-agonist,} föreslår specifikt att längre intervall IHIs förmedlades av postsynaptiska _GABA-B receptorer ^4. I allmänhet kan den parade pulsen tekniken användas för att studera en mängd olika variabler som ger insikt i intracortical och interhemispheric egenskaper.

Repetitiva TMS: Upprepade TMS (rTMS) kan också användas för att studera det mänskliga neuromuskulära systemet. Detta använder samma grundläggande experimentella uppsättning som enda puls TMS, men en serie av stimuli till en fast intensitet tillämpas på motor cortex och effekterna på variabler som parlamentsledamot amplitud och tyst period mäts. Parametrarna för rTMS kan manipuleras genom att ändra intensitet, frekvens, antal och längd på de stimuli. I allmänhet finns det två typer av frekvenser, hög (> 1 Hz) eller låg (<1 Hz), som är förknippade med två typer of postsynaptiska, långsiktiga plasticitet ^37. Högfrekventa pulser ges vanligen intermittent under en tidsperiod (t.ex. 100 tåg vid 100 Hz var 10 s för tio försök), medan lågfrekvent stimulering ges kontinuerligt under en tidsperiod tid (t.ex. 1 Hz under 20-30 minuter) ³⁴ . När stimuli tillämpas upprepade till cortex det leder till en temporal summation leder till en större förändring i kortikala aktivitet än en enda puls ^38. rTMS har en stor potential i kliniska situationer som kommer att diskuteras vidare i den kliniska tillämpningen avsnitt. Den fysiologiska mekanismer bakom höga och låga frekvenser TMS är dåligt definierade, men är i allmänhet tänkt att spegla långsiktiga potential (LTP) och lång sikt depression (LTD) respektive. En studie av Chen och kollegor visade att rTMS vid låga frekvenser (900 pulser vid 1 Hz) hos människor resulterade i förändringar i MEP amplitud, motor tröskel och excitation spred speglar avskression av kortikal retbarhet ^39. En annan studie med hippocampus skivor från observerade råttor som högfrekvent rTMS (10 tåg av 20 pulser på 100 Hz med 1 s intervall, 5 repetitioner med 10 s intervall, eller 3 tåg av 100 pulser på 100 Hz med 20 s intervall) inducerade LTP förändringar som var direkt korrelerad med NMDA aktivitet ^40. I allmänhet är det tänkt att NMDA-receptorn aktivering, postsynaptiska depolarisation, ökad intracellulär kalcium koncentration, och GABA medla LTP och LTD ^34,39,40, men mer forskning behövs för att till fullo fastställa systemet för rTMS.

Cervicomedullary evoked potentials. Magnetisk stimulering tillämpas över bakhuvudet med en dubbel-kon magnetiska stimulator kan användas för att aktivera spinal avtal och framkalla motoriska svar. Motorn svar, som vanligtvis kallas cervicomedullary evoked potentials (CMEPs), är av särskilt intresse för forskare intresserade av segmental beteende motorn vägen eftersom de har en stor monosynaptic komponent och som sådan kan användas för att testa alfa-motorneuron retbarhet ^41.

Ta fram CMEPs är tekniskt utmanande, eftersom evoked potential är relativt små i amplitud. I allmänhet är svar bäst ses med spolen placeras med dess centrala del över eller i närheten av Inion och med den riktade nuvarande nedåtgående ^41. Men hos vissa individer CMEP svaren inte observerats troligtvis på grund av anatomiska skillnader som uppstår i gränsen för effektiv stimulering inte är genomförbart eftersom det magnetiska sönderfaller puls intensitet med kvadratroten på avståndet. Men med lämplig utbildning och kompetens, har laboratorier erfarenhet av att utföra cervicomedullary korsningen stimulering rapporterade höga nivåer av dag till dag tillförlitlighet (r = 0,87) ^42. Koppling två magnetiska stimulatorer i serie kommer att möjliggöra en starkare övergripande puls, Vilket kan vara en fördel när man försöker få fram CMEPs. Dessutom kan med hjälp av frivilliga kontraktion för att öka retbarhet av alfa-motorneuron poolen öka sannolikheten för att erhålla svar. Det bör noteras att medan cervicomedullary magnetisk stimulering är betydligt mindre smärtsamt än elektrisk stimulering, det gör det aktiverar musklerna i huvud och hals och en del ämnen finna denna erfarenhet för att vara obekväm.

Kortikala Mapping. Sedan 1991 har framkallat TMS motor svaren också använts för att kartlägga hjärnans funktioner i en direkt stimulans / evoked respons sätt som tidigare endast möjligt under invasiv kirurgi när ytan av hjärnan utsattes ^43-45. Under kortikal kartläggning är ett rutnät placeras på hårbotten (t.ex. ett dopp keps med ett rutmönster) och MEP amplituder väckte på många platser bestäms och värdena ritas för att skapa en 3-dimensionell representation mellan geografiska plats (x ochy-axel) och MEP amplitud (z-axel) ^46. Dessa kortikala kartor ger tre bitar av information: den totala arealen i hårbotten som parlamentsledamot är för den utvalda muskeln har registrerats, "hot spot" för en muskel, och amplituden vägda tyngdpunkt (COG) ^47. Den COG motsvarar mitten av TMS kartan eller i hårbotten plats / topografi där de nervceller kan aktiveras för en muskel eller en rörelse, som kan eller inte kan vara likvärdig med hot spot ^46,48. Förändringar i placeringen av COG (mediala laterala eller främre bakre riktningar) är vanligen föreslås att påvisa kortikal omorganisation eller plasticitet som svar på skada, spontan återhämtning, eller på grund av rehabilitering ingripande ^48,49.

Dessa kortikala kartor, samtidigt insiktsfulla, måste tolkas med försiktighet. Även stimulering protokollet liknar de principer som används av Penfield, jag t är viktigt att inse att de kartor som skapas med hjälp av denna teknik inte jämföra med precision till kartor som skapats med intracortical microstimulation ^46,48. Djurstudier har visat att enskilda corticospinal nervceller innerverar flera pooler motorneuron och därmed olika muskler och corticospinal nervceller som innerverar en viss muskel är fördelade bland andra corticospinal nervceller projicerar olika muskler kombinationer ^50,51. Denna mosaik somatotopy av hjärnbarken och överlappande ryggmärgen prognoser sladd i kombination med brist på stimulans precision med TMS innebär att flera muskler kommer att svara på en enda TMS puls levereras i en punkt på hårbotten matrisen ^46. Kartorna Nyttan kan ytterligare kompliceras av elektrodplacering som tillåter överhörning, eller signaler framkallade samtidigt från andra muskler, för att störa specificitet och kvaliteten på den inspelade MEP ^47.

"> Överledningstid. Central motor överledningstid definieras som latens skillnaden mellan de ledamöter som orsakas av stimulering av motoriska hjärnbarken och de som framkallas av spinal (motor root) stimulering. Det beräknas genom att subtrahera fördröjning av den potentiella inducerad av spinal stimulering sig från kortikal stimulering ^3. När en TMS spole placeras över nacken eller lumbosacral ryggrad, kommer puls stimulera spinalrötterna men inte den fallande spinal traktater själva ^3. Således omfattar centrala motorn överledningstid sannolikt den sanna tiden för central motor ledning plus minst en synaptisk fördröjning på spinal nivå och tid från den proximala roten till intervertebral foramen.

Kopplade Associativa stimulering. Kopplade associativa stimulering (PAS) är en teknik som innebär stimulering av en perifer nerv, och TMS stimulering av motoriska hjärnbarken ^30,52. Dentvå stimuli används med jämna mellanrum så att de resulterar i en synkron svar i motor cortex. Beroende på längden av intervallet stimuli kommer antingen underlätta eller hindra varandra ^30,52. Till exempel, när en stimulus appliceras på medianusnerven och sedan 25 ms senare vid motoriska cortex stimuli underlätta varandra vilket resulterar i en långsiktig potentiering (LTP) som svar ^30. Omvänt, om stimulans intervallet är endast 10 ms TMS stimulans hämmar perifer nervstimulering resulterar i en långvarig depression (LTD) svar ^30. På grund av dessa svar är PAS ofta används för att hjälpa plasticitet modell hjärnan. Vidare visade studier med NMDA-antagonister att LTP typen svaren i PAS kan blockeras, vilket ytterligare stöder dess användning som en plasticitet modell ^52. PAS har även ett par kliniska tillämpningar, såsom stroke rehabilitering, men är för närvarande inte används i så stor utsträckning som rTMS ⁵²

Kliniska tillämpningar. TMS har även kliniska verktyg för att diagnostisera och behandla utvalda neuromuskulära förhållanden. Tekniker som singel och parade puls teknik används av forskare för att ytterligare förstå patofysiologin vid en rad sjukdomar och många med hopp om att hitta nya diagnostiska kriterier. Likaså är TMS används för att medhjälpare i den diagnostiska processen genom att hjälpa kliniker och forskare skilja sjukdomar med liknande presentationer. Slutligen är en hel del forskning inriktad på att undersöka nyttan av rTMS som en terapeutisk strategi. Detta avsnitt kommer att diskutera den kliniska användningen av TMS fokusera på idiopatisk Parkinsons sjukdom, stroke, primär dystoni, amytotrophic lateral skleros (ALS) och multipel skleros (MS).

Det finns en mängd av enkel-och parade puls TMS värden som har potential att användas vid diagnos av olika neuromuscular störningar. Varje neuromuskulär sjukdom har en distinkt uppsättning av TMS fynd som kan vara användbara i ytterligare belysa patofysiologi, diagnostik och skilja sjukdomar med liknande kliniska presentationer. Även om det har skett några slutgiltiga undersökningsresultaten, det finns potential för TMS att hjälpa till att skilja mellan Parkinsons förhållanden (t ex Parkinsons sjukdom, corticobasal degeneration), samt primära och sekundära dystoni ^34. Likaså har TMS kan hjälpa bestämma prognostiska utfallet för vissa neuromuskulära förhållanden. Till exempel är en god prognostisk faktor efter stroke närvaron av parlamentsledamöter i paretic extremiteten när den drabbade hemisfären stimuleras ^33,52. I allmänhet behöver en mycket forskning återstår att genomföras för att bestämma nyttan av TMS i den diagnostiska processen, men nuvarande fynd tyder på att det har potential.

Förutom diagnostik möjligheter, en hel del uppmärksamhettion har getts till rTMS som en potentiell terapeutiskt verktyg. En av de mest studerade sjukdomarna Parkinsons sjukdom. Ett fåtal studier observerades en förbättring av Unified Parkinsons sjukdom Rating Scale (UPDRS) efter under gränsvärdena rTMS med hög frekvens till motorn cortex ^30,34. Dessa resultat varierade från 15% till 50% förbättring i uppmätt resultat som varade upp till 1 månad ^34. Tyvärr är aktuell forskning ofullständiga eftersom det finns en stor variabilitet i protokoll som gör det svårt att belysa det sanna värdet av rTMS som en terapeutisk metod ^3,32,34. En handfull studier har undersökt inverkan av rTMS om dystoni med lovande resultat. De flesta av dessa studier användes 1Hz rTMS tillämpas på den primära motoriska cortex och observerade förbättring av symtomen som varade ett par timmar till månader efter en enda session ^30,34,53. Även om dessa är lovande resultat, behövs mer forskning som skall konducted att bekräfta dessa resultat och undersöka potentialen av flera sammanträdesperiod rTMS.

Det har funnits flera rTMS angreppssätt vid stroke rehabilitering. Studier har stimulerat både de drabbade och opåverkad halvklot i hopp om att underlätta återuppbyggnaden i de drabbade halvklotet. I de flesta av dessa studier var det signifikant förbättring om funktionshinder poäng och en total kortsiktig förbättring av rörelseförmågan ^3,30,52,54. Som med de flesta rTMS metoder, större skala, kontrollerad, och långsiktiga studier behöver utföras för att finjustera protokollet och fastställa den terapeutiska potentialen. Men teckningsoptioner löftet visat i denna korta genomgång av rTMS som ett terapeutiskt verktyg, behovet av dessa storskaliga studier för att bedöma dess effektivitet.

Slutsatser

Sammanfattningsvis, i denna artikel har vi försökt att först ge en visuell redogöra för grundläggande TMS förfaranden, åtminstone som sysselsatta av våra laboratory. Dessutom har vi försökt lyfta fram och diskutera andra vetenskapliga och kliniska användningsområden av TMS vid den hänför sig till människans neuromuskulära systemet. Som TMS växer exponentiellt i popularitet och förhoppningsvis som forskning fortsätter, nya användningsområden och tekniker kommer att genomföras för att ytterligare vår förståelse av den neuromuskulära systemet.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Transcranial Magnetic Stimulator 2002 Transcranial Magnetic Stimulator Bi-Stim2 Figure-Eight 70-mm coil Double Cone Coil	Magstim	NA	TMS equipment (including coils)
Biodex System 4	Biodex	NA	Dynamometer
Biopac MP150 Data Acquisition System	Biopac Systems, Inc.	MP150WSW	A-D converter for EMG and force
AcqKnowledge 4.0 Data acquisition software	Biopac Systems, Inc.	ACK100W
Nikomed Trace 1 ECG electrodes	Nikomed	2015	EMG electrodes
Constant Current Stimulator	Digitimer Ltd.	DS7A	Peripheral nerve stimulator