化疗引起的毒性神经的兴奋性评估

Summary

这个抽象描述了一种新的方法来评估神经毒性的发展，在接受化疗治疗的患者。而传统的评估方法检测神经功能的早期变化的能力有限，神经兴奋性技术在严重的神经毒性和洞察到的病理生理的风险提供患者的早期识别。

Abstract

化疗引起的神经毒性，是一种治疗癌症，其中发生的一些最常用的化疗^1,2严重的后果。化疗引起的周围神经病变产生于四肢麻木和感觉异常的症状，并可能进步与精细动作技能和行走困难，从而导致功能障碍。除了产生令人不安的症状，化疗引起的神经病变可导致减少剂量或停止治疗早期治疗成功限制。神经症状可能会持续长期，否则预后良好的病人留下永久性神经损伤。由于化疗更经常地利用作为一种预防性措施，存活率增加，长期持久和显着的神经毒性的重要性将会增加。

有没有既定的神经保护或治疗方案和缺乏敏感的评估方法。 appropr神经毒性的的滴管评估将作为预后因子和神经保护剂适用于未来的审判端点的关键。电流的方法来评估化疗引起的神经病变的严重程度，利用临床为基础的分级，这已被证明缺乏敏感性改变和观察员间的客观性⁴尺度。传统的神经传导研究提供有关复合动作电位幅度和传导速度，这是相对非具体措施和不提供洞察到离子通道的功能或静息膜电位的信息。因此，以前的研究已经证明，传统的神经传导不敏感，化疗引起的神经毒性^4-6早期变化。相比较而言，神经兴奋性研究利用阈值跟踪技术已开发，使体内的离子通道，泵和热交换器的评估，在大的人类髓轴突^7-9。

已经建立了神经兴奋性技术作为一种工具，研究开发和化疗引起的神经毒性^10-13严重性。组成的兴奋性参数的数量，可用于神经兴奋性研究，以评估急性毒性产生后立即输液和慢性的，累积的神经毒性的发展。神经兴奋性技术在临床上是可行的，每个只有5至10分钟才能完成测试。神经兴奋设备很容易商业化，并已制定便携式系统，可以使患者在输液中心的设置原位测试。此外，这些技术可以适应多个化疗使用。

在与使用，主要用于大肠癌，化疗奥沙利铂治疗的患者，神经兴奋性技术提供了一种方法，以确定病人T-慢性神经病发病前的神经毒性的风险。神经兴奋性的研究发现急性^钠离子通道在电机和^10-13感觉轴突的发展。重要的是，谁表现出兴奋性的改变，在早期治疗的患者随后更可能患上中度至严重 ​​的神经毒性^11。然而，在治疗中，引人注目的纵向变化进行鉴定，只有在感觉轴突能够预测临床神经功能结果，80％的患者^10。这些变化表现出不同的模式，以敏锐地看到奥沙利输液，最有可能反映了发展的显着性轴索损伤和感觉神经膜电位变化，纵向发展在奥沙利铂治疗^10。在早期治疗，减少神经功能的常规措施之前，任何显着的异常，这表明前citability参数可能提供了一个敏感的生物标志物。

Protocol

1。患者准备

1. 被称为肿瘤医学部为基准的神经兴奋性测试之前开始对化疗的患者。
2. 必须确定病人适宜的兴奋性测试。患者应排除在外，如果他们有一个历史的或基线周围神经病变的神经电生理证据，已收到之前毒性的化疗治疗，或有任何禁忌的兴奋性测试。

2。轴突兴奋程序

1. 承担对正中神经的感觉和运动神经的兴奋性协议，使用半自动化的电脑系统QTracS（神经病学研究所，英国女王广场，），一个孤立的线性双极恒流刺激（Digitimer，韦林花园城，英国）和放大器（蓝宝石IIA，Medelec，英国）。
2. 准备在手腕和前臂皮肤表面与磨料的凝胶或垫，以减少皮肤性，应用酒精擦拭。
3. 准备录制现场，马达录音与非极化电极置于拇短展肌和参考电极4厘米的远端记录复合肌肉动作电位（的CMap）的腹部肌肉。
4. 为感官录音准备录制现场 - 用环形电极分别放置在近端和远端指间关节的记录和参考电极，记录化合物的感官动作电位（CSAPs）。
5. 放置一个电中性地球板块在掌心，用导电胶。
6. 在录制设置的电气噪声应尽可能去除，使用1哄骗50/60 Hz噪声消除（任务科学仪器，北温哥华，加拿大）。
7. 刺激正中神经在腕部。刺激部位应选择门槛最低的网站，使用一个重新定位的双极电极和随后的非-Polarizable电极。
8. 阳极电极应放在刺激电极从超过骨近端10厘米。
9. 在刺激整个测试现场监测温度，确保温度超过32°C

3。轴突兴奋性协议

1. 逐步增加的刺激，直到反应是最大的，并且不增加刺激的强度进一步增加时，记录刺激响应曲线。
2. 阈值跟踪的目标幅度自动设置为30％-40％的幅度最大，相应的陡斜坡上的刺激 - 反应曲线面积。
3. 每博斯托克等人 ，1998年法，电流阈值的变化需要实现的目标幅度在线跟踪。
4. 记录包括多个兴奋阈值电紧张（TE），回收周期（RC）和电流阈值（的I / V）的关系参数，描述在基尔南等人，2000年和基尔南等。，2001年。
5. 阈值电紧张进行评估使用100ms的阈极化电流，极化电流设置为控制阈值的±40％（ 图1）。在阈值电流的变化，需要保持目标响应的幅度后，两德和超极化记录。阈值电紧张提供一个节间的电导和膜电位的评估与反应中的极化方向，在偏光强烈脉冲膜电位（MS 90-100）结束。
6. 配对脉冲范例（ 图2），使用初始超强空调，在不同的时间间隔（从2.5毫秒到200毫秒）测试刺激刺激经济复苏周期评估。超强刺激，更难以产生后续反应，称为“耐火度”，反映失活电压-Gated钠^离子通道。不应期之后，发生了便利的期间为superexcitability。
7. 电流阈值之间的关系进行评估，使用偏光200毫秒从+50％-100％的阈值电流强度变化。

4。病人的评估

1. 使用这些技术，患者整个化疗治疗急性和纵向评估。评估急性毒性，患者接受治疗的48小时内返回化疗后评估。
2. 检查慢性神经毒性，化疗输液之前采取的评估是纵向比较，整个治疗周期。
3. 此外轴突兴奋性测试，传统的临床分级尺度应采用通用标准评估化疗引起的神经毒性，包括国家癌症研究所 - 不良事件神经病感觉量表，共有病变分数和帕特ient报告结果评估。

5。分析和解释

1. 为了确定急性毒性，结果进行了比较前和化疗后的治疗。评估神经功能的纵向变化的发展，在治疗结果进行了比较。评估的关键参数包括耐火度，superexcitability，在阈值电紧张（极化90-100毫秒）阈值的变化范围，除了传统的参数，如峰值振幅和延迟。
2. 评估在治疗的兴奋性参数的整体变化，复合兴奋得分计算。总结，从最初到最终处理的superexcitability，耐火度以及阈值电紧张（极化90-100毫秒） - - 三个参数的变化，给一个整体的变化的标志。

6。代表结果

兴奋的结果的例子在拍拍奥沙利铂治疗ient提供。立即奥沙利铂注射后，在感觉和运动神经的兴奋性急性发展变化，暗示功能的^钠离子通道^{10 -13的}发展。然而，在多兴奋的参数显着的变化逐步发展跨奥沙利铂治疗，只有在感觉神经轴突与运动神经元轴突的影响（ 图3），反映普遍感觉轴索损伤和膜电位变化。这种模式匹配的慢性奥沙利铂神经毒性症状的临床表现。在感觉神经轴突兴奋性的改变之前的峰值幅度减少使用传统的神经传导技术评估，并建议轴突兴奋的技术，可提供敏感的评估工具，为早期奥沙利铂神经毒性。

图1。

图2。恢复周期的兴奋性，降低兴奋期（耐火度）3毫秒超强刺激后的兴奋性增高（superexcitability）期间，在5调峰证明后冲动传导的兴奋性变化的特征序列， -7毫秒，随后降低兴奋性（subexcitability）。成对的脉冲范式刺激协议插图。

无花果由图3。基线记录 ​​显示在白色显示的黑色和治疗后的录音，奥沙利铂治疗4-6个月后，在奥沙利铂治疗的患者感觉轴突兴奋性的改变。这些变化被认为是反映了广泛的轴索损伤和膜电位变化。在肿瘤设置兴奋设置的图片显示在左侧。 点击这里查看大图 。

Discussion

化疗引起的神经病变，是一种治疗癌症的严重的副作用，这可能会影响疗程，并产生长期的病人残疾。有一个缺乏敏感和客观的评估措施，专门测量化疗治疗的患者的神经功能障碍。轴突兴奋性技术的临床发展提供了有益的和预测的信息，评估化疗引起的神经毒性。通过提供有关离子通道的功能，静息电位和轴突膜功能的信息，这些技术使在接受化疗的癌症患者的相关性轴索功能障碍的病理生理过程的洞察力。此外，轴突兴奋的技术已被证明是可行的，在临床肿瘤学设置，可在5-10分钟内完成一个单一的测试。

在奥沙利铂治疗的患者中，轴突兴奋的技术提供一个敏感的生物标志物，使患者的早期识别，在严重的神经毒性的风险。在已经发生了比较传统的神经传导研究确定奥沙利铂引起神经损伤，轴索损失后，轴突兴奋的研究提供了神经功能障碍的预测指标前轴突损失。因此，可利用轴突兴奋性研究提供潜在的神经保护策略的临床试验，神经功能评估，客观地确定神经保护作用。

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
QTracS program	Digitimer Ltd.
DS5 isolated linear bipolar constant current stimulator	Digitimer Ltd.	Humbug 50/60 Hz Noise eliminator
Sapphire IIA Amplifier	Medelec
Humbug 50/60 Hz Noise eliminator	Quest Scientific Instruments
Non-polarizable electrodes	Unomedical
Electrosurgical neutral earth plate	Unomedical