Summary
Dette abstract beskriver en hidtil ukendt fremgangsmåde til at vurdere udviklingen af neurotoksicitet hos patienter kemoterapibehandling. Mens konventionelle vurderingsmetoder er begrænset i deres evne til at opdage tidlige forandringer i nervefunktionen, nerve excitabilitet teknikker giver tidlig identifikation af patienter med risiko for alvorlig neurotoksicitet og indsigt i patofysiologi.
Abstract
Kemoterapi-induceret neurotoksicitet er en alvorlig konsekvens af cancerbehandling, der forekommer med nogle af de mest almindeligt anvendte kemoterapier 1,2. Kemoterapi-induceret perifer neuropati producerer symptomer på følelsesløshed og paræstesier i arme og ben, og kan udvikle sig til problemer med finmotorik og gå, hvilket fører til nedsat funktionsevne. Ud over at producere bekymrende symptomer, kan kemoterapi-induceret neuropati begrænse behandlingen succes fører til reduktion af dosis eller tidlig ophør af behandlingen. Neuropatiske symptomer kan vare lang sigt, efterlader permanente nerveskader hos patienter med en ellers god prognose 3. Da kemoterapi anvendes oftere som en forebyggende foranstaltning, og overlevelse stiger, vil betydningen af langvarige og betydelige neurotoksicitet stige.
Der er ingen etablerede neuroprotektive eller behandling muligheder og manglende følsomme vurderingsmetoder. ApproprIATE vurdering af neurotoksicitet vil være kritisk som en prognostisk faktor og egnede slutpunkter for fremtidige forsøg med neurobeskyttende midler. Nuværende metoder til at vurdere sværhedsgraden af kemoterapi-induceret neuropati udnytte kliniker-baserede karakterskala, der har vist sig at manglende følsomhed over for ændringer og inter-observatør objektivitet 4. Konventionelle undersøgelser af nervetilstanden give oplysninger om sammensatte handling potentiale amplitude og ledning hastighed, som er relativt ikke-specifikke foranstaltninger og ikke giver indblik i ion-kanal funktion eller hvile membran potentiale. Derfor har tidligere undersøgelser vist, at konventionelle undersøgelser af nervetilstanden ikke er følsomme for tidligt ændring i kemoterapi-induceret neurotoksicitet 4-6. Til sammenligning anvende nerve excitabilitet undersøgelser tærskel sporer, der er blevet udviklet for at muliggøre vurdering af ionkanaler, pumper og varmevekslere in vivo i store myelinerede humane axoner7-9.
Nerve excitabilitet teknikker er blevet etableret som et værktøj til at undersøge udviklingen og sværhedsgraden af kemoterapi-induceret neurotoksicitet 10-13. Omfatter en række excitabilitet parametre, kan nerve excitabilitet undersøgelser bruges til at vurdere akut neurotoksicitet opstår umiddelbart efter infusion og udvikling af kroniske, kumulative neurotoksicitet. Nerve excitabilitet teknikker er muligt i den kliniske omgivelser, med hver test kræver kun 5 -10 minutter at udfylde. Nerve excitabilitet udstyr er let kommercielt tilgængelige, og et bærbart system er udformet således, at patienterne kan testes in situ i infusion centret indstilling. Endvidere kan disse teknikker kan tilpasses til anvendelse i multiple kemoterapier.
Hos patienter behandlet med kemoterapi oxaliplatin, primært anvendes til kolorektal cancer, giver nerve excitabilitet teknikker til en metode til at identificere patienter ent-risiko for neurotoksicitet før indtræden af kronisk neuropati. Nerve excitabilitet undersøgelser har afsløret udviklingen af en akut Na + kanalerne i motoriske og sensoriske axoner 10-13. Vigtigt, patienter, der viste ændringer i excitabilitet i begyndelsen af behandlingen, var efterfølgende mere tilbøjelige til at udvikle moderat til svær neurotoksicitet 11. Imidlertid tværs behandling var slående langsgående ændringer kun identificeret i sensoriske nervefibre, der var i stand til at forudsige klinisk neurologiske resultat hos 80% af patienterne 10. Disse ændringer viste et andet mønster, der ses akut efter infusion af oxaliplatin, sandsynligvis afspejler udviklingen af betydelige axonal skade og membranpotentialet ændring i sensoriske nerver, der udvikles langs under oxaliplatin behandling 10. Betydelige abnormiteter udviklet i løbet af tidlig behandling, forud for enhver reduktion i konventionelle foranstaltninger af nerve funktion, tyder på, at excitability parametre kan give en følsom biomarkør.
Protocol
1. Patient Forberedelse
- Patienterne er henvist fra Institut for Medicinsk Onkologi for basal nerve uro test forud for starten på kemoterapi.
- Patient egnethed til uro testning skal bestemmes. Patienter bør være udelukket, hvis de har en historie eller baseline neurofysiologisk bevis for perifer neuropati, forinden har fået neurotoksiske kemoterapi behandling eller der er kontraindikationer for uro test.
2. Axon excitabilitet Procedurer
- Foretage sensoriske og motoriske excitabilitet protokoller på medianusnerven, ved hjælp af semi-automatiske edb-system QTracS (Institute of Neurology, Queen Square, England), en isoleret lineær bipolar konstant strøm stimulator (Digitimer, Welwyn Garden City, England) og en forstærker ( Sapphire IIA, Medelec, Storbritannien).
- Forberede hudoverfladen på håndled eller underarm med en slibende gel eller pude til at reducere hudensmodstand, efterfulgt af anvendelse af en spritserviet.
- Forbered optagelse stedet for motordrevne optagelser-med ikke-polariserbare elektroder placeret på musklen mave abductor pollicis brevis og en referenceelektrode 4cm distale at optage kompoundmotor handling potentialer (CMAP'er).
- Forbered optagelse stedet for sensoriske optagelser - med ring elektroder placeret på proximale og distale interfalangealled samlinger til optagelse og reference elektroder henholdsvis at optage sammensatte sensoriske aktionspotentialer (CSAPs).
- Placer en elektrokirurgisk neutral jord plade i håndfladen, med ledende gel.
- Elektrisk støj i optagelsen setup bør fjernes så meget som muligt, ved hjælp af en Humbug 50/60 Hz støj eliminator (Quest Scientific Instruments, North Vancouver, Canada).
- Stimulere nervus medianus ved håndleddet. Stimulering stedet bør vælges som stedet for laveste grænse, ved hjælp af et genanbringeligt bipolar elektrode og efterfølgende ikke-polarizable elektrode.
- Anodeelektroden skal placeres 10 cm proximalt fra den stimulerende elektrode i knoglen.
- Overvåge temperaturen på det sted stimulering hele forsøget og sikre, at temperaturen er større end 32 ° C.
3. Axon excitabilitet protokoller
- Optag en stimulus-respons-kurve ved gradvist at øge stimulus indtil responsen er maksimal, og ikke øge, når stimulus intensiteten øges yderligere.
- Målet amplitude for tærskelværdi sporing indstilles automatisk til 30% -40% af maksimal amplitude, der svarer til arealet af stejleste hældning på stimulus-responskurven.
- Som pr metode Bostock et al., 1998, skifter strømmen i tærskel kræves for at nå målet amplitude spores online.
- Optag flere excitabilitet parametre, herunder tærskel electrotonus (TE), nyttiggørelse cyklus (RC) og strøm-tærskel (I / V) forholdetsom beskrevet i Kiernan et al., 2000 og Kiernan et al., 2001.
- Tærsklen electrotonus vurderes ved anvendelse 100ms under tærskelværdien polariserende strømme med polariserende strøm sat til ± 40% af kontrol tærskelværdi (fig. 1). Ændringen i tærskel nuværende nødvendig for at opretholde målet responsamplituden efter både de-og registreres hyper-polarisering. Tærskel electrotonus tilvejebringer en vurdering af internodale konduktanser og membranpotentiale med reaktioner i hyperpolarisering retning ved afslutningen af den polariserende impuls (90-100 ms) stærkt associeret med membranpotentialet.
- Opsvinget cyklus vurderes ved hjælp af en parret puls paradigme (fig. 2), med en indledende supramaksimal condition stimulus følges på forskellige tidspunkter af en test stimulus (fra 2,5 ms til 200 ms). Efter supramaksimal stimuli, er det vanskeligere at frembringe et efterfølgende respons, betegnet "ildfasthed ', hvilket afspejler inaktivering af spændings-gerede Na +-kanaler. Efter refraktær periode, opstår en periode lettelse kendt som superexcitability.
- Nuværende-tærsklen forhold vurderes ved hjælp af polariserende strømninger på 200 ms, som varierer i styrke fra +50% til -100% af tærskelværdien.
4. Patient Assessment
- Under anvendelse af disse teknikker, er patienter vurderes både akut og i længderetningen på tværs af kemoterapibehandling. For at vurdere akut neurotoksicitet, patienter vender tilbage til post-kemoterapi vurdering inden for 48 timer efter modtagelsen af behandlingen.
- For at undersøge kronisk neurotoksicitet, er vurderingerne træffes forud for kemoterapi infusion sammenlignet langs hele behandlingscykler.
- Ud over at aksonal uro test, bør konventionelle kliniske karakterskala anvendes til at vurdere kemoterapi-induceret neurotoksicitet, herunder National Cancer Institute - Common Criteria for bivirkninger Neuropati Sensory subscale, Total Neuropati Score og patient rapporterede resultater vurdering.
5. Analyse og fortolkning
- At identificere akut neurotoksicitet, er resultaterne sammenlignet præ-og post-behandling med kemoterapi. For at vurdere udviklingen af langsgående ændringer i nervefunktionen, er resultaterne sammenlignes på tværs af behandling. Nøgleparametre til vurdering indbefatter ildfasthed, superexcitability, omfanget af tærskel ændring i tærskelværdi electrotonus (hyperpolarisering 90-100 ms), i tillæg til konventionelle parametre såsom spidsamplitude og latenstid.
- For at vurdere den samlede ændring i excitabilitet parametre på tværs af behandling, er en sammensat uro score beregnes. Ændringen i tre parametre - superexcitability, varmebestandighed og tærskel electrotonus (hyperpolarisere 90-100 ms) - er opsummeret fra den første til den endelige behandling at give en samlet markør for forandring.
6. Repræsentative resultater
Eksempler på excitabilitet resulterer i en patient behandlet med oxaliplatin gives. Umiddelbart efter infusion af oxaliplatin, akutte ændringer i både sensoriske og motoriske excitabilitet udvikler, antyder at udvikle en funktionel Na + kanalerne 10 -13. Imidlertid signifikant ændring i multiple excitabilitet parametre udvikles progressivt hen oxaliplatin behandling kun i sensoriske axoner, med motordrevne axoner upåvirket (fig. 3), hvilket afspejler omfattende sensorisk axonal skade og membranpotentialet forandring. Dette mønster svarer til kliniske ekspression af symptomer i kronisk oxaliplatin-induceret neurotoksicitet. Excitabilitet ændringer i sensoriske axoner går forud for reduktioner i peak amplitude som vurderes ved hjælp af konventionelle nerve ledningsforstyrrelser teknikker, og tyder på, at aksonal excitabilitet teknikker kan give en følsom vurdering værktøj til tidlig oxaliplatin-induceret neurotoksicitet.
Figur 1.
Figur 2. Genvinding cyklus af exciterbarhed, hvilket viser den karakteristiske sekvens af excitabilitet ændringer efter impulsledningen, med en periode på mindre irritabilitet (resistens) op til 3 ms efter en supramaksimal stimuli, efterfulgt af en periode på forøget uro (superexcitability) toppede ved 5 -7 ms og efterfølgende reduceres uro (subexcitability). Den parrede puls paradigme stimulus protokol er indsat.
Figure 3. uro ændringer i sensoriske axoner oxaliplatin-behandlede patienter med baseline optagelser vist i sort og efterbehandling optagelser vises med hvidt, efter 4-6 måneders behandling med oxaliplatin. Disse ændringer menes at afspejle udbredt aksonal skader og membran potentiale forandring. Et billede af excitabilitet set-up i den onkologiske indstilling vises til venstre. Klik her for at se et større billede .
Discussion
Kemoterapi-induceret neuropati er en alvorlig bivirkning af kræftbehandlingen, som kan påvirke behandlingen kurset og producerer langvarige patient handicap. Der er en mangel på følsomme og objektiv vurdering foranstaltninger til specifikt at måle nerve dysfunktion i kemoterapi behandlede patienter. Den kliniske udvikling af axonale excitabilitet teknikker har givet nyttige og forudsigende oplysninger til vurdering af kemoterapi-induceret neurotoksicitet. Ved at give information om ion-kanal funktion, hvile potentiale, og aksonal membran funktion, at disse teknikker indsigt i de patofysiologiske processer bag axon dysfunktion hos kræftpatienter behandlet med kemoterapi. Desuden har aksonal excitabilitet teknikker vist sig at være mulig i det kliniske onkologiske, og en enkelt test kan være afsluttet i 5-10 minutter.
I oxaliplatin-behandlede patienter, giver aksonal excitabilitet teknikkeret følsomt biomarkør, der muliggør tidlig identifikation af patienter med risiko for svær neurotoksicitet. I forhold til konventionelle undersøgelser af nervetilstanden der identificerer oxaliplatin-induceret nerveskader efter aksonal tab allerede har fundet sted, aksonal excitabilitet undersøgelser giver prædiktive markører for nerve dysfunktion før axon tab. Som sådan kan axonale excitabilitet undersøgelser anvendes til at tilvejebringe vurdering af nervefunktion i kliniske forsøg af potentielle neurobeskyttende strategier til objektivt bestemme neurobeskyttende virkningsfuldhed.
Disclosures
Vi har intet at afsløre.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| QTracS program |  Digitimer Ltd. |
||
| DS5 isolated linear bipolar constant current stimulator | Digitimer Ltd. |
Humbug 50/60 Hz Noise eliminator | |
| Sapphire IIA Amplifier | Medelec | ||
| Humbug 50/60 Hz Noise eliminator | Quest Scientific Instruments | ||
| Non-polarizable electrodes | Unomedical | ||
| Electrosurgical neutral earth plate | Unomedical |
References
- Hausheer, F. H., Schilsky, R. L., Bain, S., Berghorn, E. J., Lieberman, F. Diagnosis, management, and evaluation of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Semin. Oncol. 33, 15-49 (2008).
- Park, S. B., Krishnan, A. V., Lin, C. S., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Mechanisms underlying chemotherapy-induced neurotoxicity and the potential for neuroprotective strategies. Curr. Med. Chem. 15, 3081-3094 (2008).
- Park, S. B., Lin, C. S., Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M. L., Kiernan, M. C. Long-term Neuropathy after Oxaliplatin Treatment: Challenging the Dictum of Reversibility? The Oncologist. , Forthcoming (2012).
- Postma, T. J., Heimans, J. J. Grading of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Ann. Oncol. 11, 509-513 (2000).
- Cascinu, S., Catalano, V., Cordella, L., Labianca, R., Giordani, P., Baldelli, A. M., Beretta, G. D., Ubiali, E., Catalano, G. Neuroprotective effect of reduced gluthathione on oxaliplatin-based chemotherapy in advanced colorectal cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J. Clin. Oncol. 20, 3478-3483 (2002).
- Lehky, T. J., Leonard, G. D., Wilson, R. H., Grem, J. L., Floeter, M. K. Oxaliplatin-induced neurotoxicity: acute hyperexcitability and chronic neuropathy. Muscle Nerve. 29, 387-392 (2004).
- Bostock, H., Cikurel, K., Burke, D. Threshold tracking techniques in the study of human peripheral nerve. Muscle Nerve. 21, 137-158 (1998).
- Burke, D., Kiernan, M. C., Bostock, H. Excitability of human axons. Clin. Neurophysiol. 112, 1575-1585 (2001).
- Krishnan, A. K., Lin, C. S., Park, S. B., Kiernan, M. C. Axonal ion channels from bench to bedside: a translational neuroscience perspective. Prog. Neurobiol. 89, 288-313 (2009).
- Park, S. B., Lin, C. S., Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Oxaliplatin-induced neurotoxicity: changes in axonal excitability precede development of neuropathy. Brain. 132, 2712-2723 (2009).
- Park, S. B., Goldstein, D., Lin, C. S., Krishnan, A. V., Friedlander, M. L., Kiernan, M. C. Acute abnormalities of sensory nerve function associated wtih oxaliplatin-induced neurotoxicity. J. Clin. Oncol. 27, 1243-1249 (2009).
- Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Oxaliplatin-induced neurotoxicity and the development of neuropathy. Muscle Nerve. 32, 51-60 (2005).
- Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Oxaliplatin and axonal Na+ channel function in vivo. Clin. Cancer Res. 12, 4481-4484 (2006).
