Summary
Diese abstrakte beschreibt eine neue Methode, um die Entwicklung einer Neurotoxizität bei Patienten unter Chemotherapie zu beurteilen. Während herkömmliche Bewertungsmethoden in ihrer Fähigkeit, frühzeitig Veränderungen in der Funktion der Nerven erkennen begrenzt sind, bieten Nervenerregbarkeit Techniken Früherkennung von Patienten mit einem Risiko von schwerer Neurotoxizität und Einblick in die Pathophysiologie.
Abstract
Chemotherapie-induzierte Neurotoxizität ist eine schwerwiegende Folge der Krebsbehandlung, die mit einigen der am häufigsten verwendeten Chemotherapien 1,2 auftritt. Chemotherapie-induzierte periphere Neuropathie produziert Symptome der Taubheit und Parästhesien in den Gliedmaßen und kann zu Schwierigkeiten mit der Feinmotorik und zu Fuß voran, was zu einer Beeinträchtigung der Funktion. Neben der Produktion von beunruhigenden Symptome, kann Chemotherapie-induzierter Neuropathie begrenzen Behandlungserfolg führt zu Reduzierung der Dosis oder vorzeitige Beendigung der Behandlung. Neuropathische Symptome können langfristig bestehen bleiben, so dass dauerhafte Schädigung der Nerven bei Patienten mit einer ansonsten guten Prognose 3. Als Chemotherapie wird öfter als vorbeugende Maßnahme, und die Überlebensraten erhöhen genutzt, wird die Bedeutung des lang anhaltenden und erheblichen Neurotoxizität erhöhen.
Es gibt keine etablierte neuroprotektive oder Behandlungsmöglichkeiten und ein Mangel an sensiblen Bewertungsmethoden. ApproprIATE Beurteilung der Neurotoxizität wird entscheidend sein, als prognostischer Faktor und als geeignete Endpunkte für zukünftige Studien neuroprotektive Mittel. Aktuelle Methoden, um die Schwere der Chemotherapie-induzierten Neuropathie beurteilen nutzen Kliniker-basierte Einstufungsskalen die mangelnde Sensibilität demonstriert wurden, zu verändern und zu Inter-Beobachter Objektivität 4. Konventionelle Nervenleitgeschwindigkeit Studien geben Auskunft über Verbindung Aktionspotential Amplitude und Leitgeschwindigkeit, die relativ unspezifisch sind Maßnahmen und liefern keine Einsicht in Ionenkanal-Funktion oder Ruhemembranpotential. Dementsprechend haben frühere Studien gezeigt, dass herkömmliche Nervenleitgeschwindigkeit Studien nicht empfindlich auf frühe Veränderungen in der Chemotherapie-induzierten Neurotoxizität 4-6. Im Vergleich dazu nutzen Nervenerregbarkeit Studien Schwelle Tracking-Techniken, die entwickelt wurden, um Beurteilung der Ionenkanäle, Pumpen und Wärmetauschern in vivo ermöglichen in großen menschlichen myelinisierten Axone7-9.
Nervenerregbarkeit Techniken als ein Werkzeug, um die Entwicklung und Schwere der Chemotherapie-induzierten Neurotoxizität 10-13 untersuchen etabliert. Mit einer Anzahl von Parametern Erregbarkeit, können Nervenerregbarkeit Studien zur akuten Neurotoxizität zu bewerten, die sich unmittelbar nach der Infusion und die Entwicklung von chronischen, kumulative Neurotoxizität werden. Nervenerregbarkeit Techniken sind in der Klinik möglich, mit jedem Test benötigt nur 5 -10 Minuten dauern. Nervenerregbarkeit Ausrüstung ist im Handel leicht erhältlich, und ein tragbares System entwickelt worden, so dass Patienten in situ in der Infusion Mittelstellung getestet werden können. Darüber hinaus können diese Techniken für die Verwendung in mehreren Chemotherapien angepasst werden.
Bei Patienten mit der Chemotherapie Oxaliplatin, in erster Linie für kolorektalen Krebs verwendet behandelt, bereitzustellen Nervenerregbarkeit Verfahren ein Verfahren zur Identifizierung Patienten einet-Risiko für Neurotoxizität vor der Entstehung von chronischen Neuropathie. Nervenerregbarkeit Studien haben die Entwicklung einer akuten Na +-Ionenkanal in motorische und sensorische Axone 10-13 offenbart. Wichtig ist, waren Patienten, die Veränderungen in der Erregbarkeit zu Beginn der Behandlung zeigten später mit größerer Wahrscheinlichkeit zu entwickeln mittelschwerer bis schwerer Neurotoxizität 11. Doch zwischen den Behandlungsgruppen wurden auffallende Längenänderungen nur in sensorischer Axone, die in der Lage, klinische neurologische Ergebnis in 80% der Patienten waren 10 vorhersagen identifiziert. Diese Veränderungen nachgewiesen ein anderes Muster, um die akut nach Oxaliplatin Infusion, und höchstwahrscheinlich während die Entwicklung einer umfassenden Axonschädigung und Membran Potentialänderung in sensorischen Nerven, die in Längsrichtung entwickelt sich während der Behandlung mit Oxaliplatin 10 zu sehen. Signifikante Veränderungen in der frühen Behandlung, vor einer Reduzierung der konventionellen Maßnahmen der Nervenfunktion entwickelt, was darauf hindeutet, dass die Ex-Zitierfähigkeit Parameter kann einen sensiblen Biomarker.
Protocol
1. Patientenvorbereitung
- Die Patienten werden von der Abteilung für Medizinische Onkologie für die Baseline Nervenerregbarkeit Prüfung vor Beginn der Chemotherapie bezeichnet.
- Patient Eignung für Erregbarkeit Tests ermittelt werden. Die Patienten sollten ausgeschlossen, wenn sie eine Geschichte der Grundlinie oder neurophysiologischen Beweise für periphere Neuropathie, erhalten haben, haben vor neurotoxische Chemotherapie oder es irgendwelche Gegenanzeigen für Erregbarkeit Austestung.
2. Axonale Erregbarkeit Procedures
- Verpflichten sich sensorische und motorische Erregbarkeit Protokolle auf dem mittleren Nerv, mit den semi-automatische, computergesteuerte System QTracS (Institute of Neurology, Queen Square, UK), eine isolierte lineare bipolaren Konstantstrom Stimulator (Digitimer, Welwyn Garden City, UK) und einen Verstärker ( Sapphire IIA, Medelec, UK).
- Bereiten Sie die Oberfläche der Haut am Handgelenk und Unterarm mit einem abrasiven Gel oder Polsters auf die Haut zu reduzierenWiderstand, durch Anlegen eines Alkoholtupfer gefolgt.
- Bereiten Sie die Aufnahme vor Ort für Motor-Aufnahmen mit nicht-polarisierbaren Elektroden auf dem Muskelbauch des M. abductor pollicis brevis und einer Bezugselektrode 4cm distal Verbindung Motor-Aktionspotentiale (CMAPs) aktenkundig.
- Bereiten Sie die Aufnahmeort für die sensorische Aufnahmen - im Ring-Elektroden an den proximalen und distalen Fingergelenke zum Aufzeichnen und Referenzelektroden angeordnet jeweils, um die Verbindung sensorische Aktionspotentiale (CSAPs) aufzunehmen.
- Legen Sie eine elektrochirurgische neutral Erdplatte in der Handfläche, mit leitfähigem Gel.
- Elektrische Störungen in der Aufnahme-Setup sollte so weit wie möglich entfernt werden, mit einem Humbug 50/60 Hz Störgeräuschbeseitiger (Quest Scientific Instruments, North Vancouver, Kanada).
- Anregung der Nervus medianus am Handgelenk. Stimulationsstelle sollte als Ort der niedrigsten Schwellenwert ausgewählt werden, wobei eine repositionierbare bipolaren Elektrode und anschließend eine nicht-polarizable Elektrode.
- Die Anodenelektrode sollte 10 cm proximal von der stimulierenden Elektrode über Knochen platziert werden.
- Überwachung der Temperatur an der Stelle der Stimulation während der Prüfung und sicherzustellen, dass die Temperatur über 32 ° C ist
3. Axonale Erregbarkeit Protokolle
- Aufzeichnen eines Stimulus-Antwort-Kurve, die durch schrittweise Erhöhung des Reizes, bis die Antwort maximal ist und nicht zu erhöhen, wenn Reizstärke weiter erhöht wird.
- Die Soll-Amplitudenzustand für Schwellennachführung automatisch auf 30% -40% der maximalen Amplitude, die dem Bereich der steilsten Neigung auf der Stimulus-Antwort-Kurve festzulegen.
- Gemäß dem Verfahren der Bostock et al., 1998, Änderungen in Schwellenwert, der erforderlich ist zur Erreichung der Soll-Amplitudenzustand online verfolgt werden.
- Zeichnen Sie mehrere Erregbarkeit Parameter, einschließlich der Schwelle Elektrotonus (TE), Recovery-Zyklus (RC) und Strom-Schwelle (I / V)-Beziehungwie in Kiernan et al., 2000 und Kiernan et al., 2001 beschrieben.
- Threshold Elektrotonus wird anhand 100ms unterschwelligen polarisierende Strömungen, mit polarisierenden aktuellen Satz zu ± 40% der Kontroll-Schwelle (Abb. 1). Die Veränderung der aktuellen Schwelle erforderlich ist, um Ziel-Response Amplitude sowohl nach De-und Hyperpolarisation wird aufgezeichnet aufrecht zu erhalten. Schwelle Elektrotonus enthält eine Einschätzung der Internodalinfrastruktur Leitwerte und Membranpotentials, mit Antworten in der Hyperpolarisation Richtung am Ende des polarisierenden Impuls (90-100 ms) stark mit Membranpotential zugeordnet.
- Die Erholung Zyklus wird unter Verwendung eines gekoppelten Impuls Paradigma (Abb. 2), mit einer anfänglichen supramaximaler Klimaanlage Impulse in unterschiedlichen Abständen von einem Prüf-Reizelementes (von 2,5 ms bis 200 ms) gefolgt. Nach der supramaximaler Stimulus, ist es schwierig, eine nachfolgende Reaktion mit der Bezeichnung 'Feuerfestigkeit' zu erzeugen, was die Inaktivierung der spannungsabhängigen gSEKTOREN Na +-Kanäle. Im Anschluss an die Refraktärzeit, tritt eine Periode der Erleichterung, als superexcitability bekannt.
- Strom-Schwelle Beziehung wird anhand polarisierende Ströme von 200 ms, die in Stärke variieren von +50% bis -100% der Schwelle.
4. Beurteilung von Patienten
- Mit diesen Techniken werden die Patienten sowohl akut als auch längs durch Chemotherapie zur Behandlung beurteilt. Um akute Neurotoxizität beurteilen, kehren für Patienten nach der Chemotherapie Beurteilung innerhalb von 48 Stunden nach der Behandlung erhalten.
- Um chronische Neurotoxizität zu untersuchen, werden Einschätzungen genommen vor der Chemotherapie Infusion in Längsrichtung über Behandlungszyklen verglichen.
- Neben der axonalen Erregbarkeit der Prüfung sollte konventionellen klinischen Einstufungsskalen verwendet, um Chemotherapie-induzierten Neurotoxizität, einschließlich des National Cancer Institute herangezogen werden - Gemeinsame Kriterien für die sensorische Neuropathie Adverse Events Subscale, Gesamt Neuropathie Ergebnis und patient-Ergebnismesszahlen Beurteilung.
5. Analyse und Interpretation
- Um akute Neurotoxizität zu identifizieren, werden Ergebnisse Pre-und Post-Chemotherapie-Behandlung verglichen. Um die Entwicklung der Längenänderungen in die Funktion der Nerven zu beurteilen, werden Ergebnisse in der Behandlung verglichen. Wichtige Parameter für die Beurteilung sind Feuerfestigkeit, superexcitability, dem Ausmaß der Änderung der Schwellenspannung Schwellenwert Elektrotonus (Hyperpolarisation von 90 bis 100 ms), neben üblichen Parameter wie Spitzenamplitude und Latenz.
- Um die allgemeine Veränderung der Erregbarkeit Parameter über Behandlung zu bewerten, wird ein Verbund Erregbarkeit Punktzahl berechnet. Die Veränderung der drei Parameter - superexcitability, Feuerfestigkeit und Schwelle Elektrotonus (Hyperpolarisation 90-100 ms) - wird von der ersten bis zur endgültigen Behandlungen summiert, um eine allgemeine Marker für Veränderungen zu geben.
6. Repräsentative Ergebnisse
Beispiele für Erregbarkeit führt zu einem Patentient mit Oxaliplatin behandelt vorgesehen sind. Unmittelbar nach der Oxaliplatin-Infusion, akute Veränderungen sowohl sensorischen und motorischen Erregbarkeit entwickeln, andeutend die Entwicklung eines funktionellen Na + Ionenkanal 10 -13. Allerdings entwickelt sich signifikante Veränderung der Erregbarkeit mehrere Parameter schrittweise auf Oxaliplatin-Behandlung nur in sensorischer Axone, mit Motor Axone unberührt (Abb. 3), was auf weit verbreitete sensorischer axonaler Schädigung sowie Membranpotenzial ändern. Dieses Muster entspricht der klinischen Ausprägung der Symptome bei chronischer Oxaliplatin-induzierten Neurotoxizität. Veränderungen in der Erregbarkeit sensorischer Axone vorangeht Senkung der Spitze-Amplitude als mit herkömmlichen beurteilt Nervenleitgeschwindigkeit Techniken, und legen nahe, dass axonale Erregbarkeit Techniken können eine empfindliche Analyse-Tool für die frühe Oxaliplatin-induzierten Neurotoxizität bieten.
Abbildung 1.
Abbildung 2. Recovery-Zyklus der Erregbarkeit, was die charakteristische Abfolge der Erregbarkeit Veränderungen nach Erregungsleitung, mit einer Periode von reduzierten Erregbarkeit (Feuerfestigkeit) von bis zu 3 ms nach einem Stimulus supramaximale, eine Zeit der erhöhten Erregbarkeit (superexcitability) gefolgt Höchststand von 5 -7 ms und anschließend reduziert Erregbarkeit (subexcitability). Die paarweise Puls Paradigma Stimulus-Protokoll ist eingelassen.
FeigeAbbildung 3. Veränderungen in der Erregbarkeit sensorischer Axone Oxaliplatin behandelten Patienten mit Baseline-Aufnahmen in schwarz und Nachbehandlung Aufnahmen in weiß dargestellt, nach 4-6 Monaten der Behandlung mit Oxaliplatin gezeigt. Diese Veränderungen sind vermutlich weit verbreitet axonalen Schädigung und Membranpotential Änderung widerzuspiegeln. Ein Bild der Erregbarkeit Set-up in der Onkologie ist links abgebildet. Klicken Sie hier für eine größere Ansicht .
Discussion
Chemotherapie-induzierte Neuropathie ist eine ernste Nebenwirkung der Krebsbehandlung, die Behandlung natürlich beeinflussen können und produzieren langlebige Patienten Behinderung. Es gibt einen Mangel an sensiblen und objektive Beurteilung Maßnahmen gezielt messen Nerven-Dysfunktion bei Chemotherapie behandelten Patienten. Die klinische Entwicklung von axonalen Erregbarkeit Techniken ist nützlich und prädiktiven Informationen für die Beurteilung der Chemotherapie-induzierten Neurotoxizität zur Verfügung gestellt. Durch die Bereitstellung von Informationen über Ionenkanal-Funktion, das Ruhepotential, und axonalen Membran-Funktion, ermöglichen diese Techniken Einblick in die zugrunde liegenden pathophysiologischen Prozessen axonalen Dysfunktion bei Krebspatienten mit Chemotherapie behandelt. Darüber hinaus haben axonalen Erregbarkeit Techniken wurde gezeigt, dass in der klinischen Onkologie Einstellung möglich ist, und ein einzelner Test kann in 5-10 Minuten abgeschlossen sein.
Im Oxaliplatin-behandelten Patienten, bieten axonalen Erregbarkeit Technikenein empfindlicher Biomarker, ermöglicht die frühzeitige Identifizierung von Patienten mit einem Risiko von schwerer Neurotoxizität. Im Vergleich zu herkömmlichen Nervenleitgeschwindigkeit Studien, die Oxaliplatin-induzierten Nervenschäden zu identifizieren erst nach axonaler Verlust bereits eingetreten ist, liefern axonalen Erregbarkeit Studien prädiktive Marker von Nervenfunktionsstörungen vor dem Verlust von Axonen. Als solcher kann axonalen Erregbarkeit Studien genutzt werden, um Beurteilung der Funktion der Nerven in den klinischen Studien der potentiellen neuroprotektiven Strategien liefern, objektiv zu bestimmen neuroprotektive Wirksamkeit werden.
Disclosures
Wir haben nichts zu offenbaren.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| QTracS program |  Digitimer Ltd. |
||
| DS5 isolated linear bipolar constant current stimulator | Digitimer Ltd. |
Humbug 50/60 Hz Noise eliminator | |
| Sapphire IIA Amplifier | Medelec | ||
| Humbug 50/60 Hz Noise eliminator | Quest Scientific Instruments | ||
| Non-polarizable electrodes | Unomedical | ||
| Electrosurgical neutral earth plate | Unomedical |
References
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