Summary
Dette abstrakte beskriver en ny metode for å vurdere utviklingen av nevrotoksisitet hos pasienter som får cellegiftbehandling. Mens konvensjonelle vurderingsmetoder er begrenset i sin evne til å oppdage tidlige forandringer i nerve funksjon, nerve oppstemthet teknikker gir tidlig identifisering av pasienter med risiko for alvorlig nevrotoksisitet og innsikt i patofysiologi.
Abstract
Kjemoterapi-indusert nevrotoksisitet er en alvorlig konsekvens av kreftbehandling, noe som skjer med noen av de mest brukte chemotherapies 1,2. Kjemoterapi-indusert perifer nevropati produserer symptomer på nummenhet og parestesier i beina og kan utvikle seg til problemer med finmotorikken og gåing, fører til funksjonssvikt. I tillegg til å produsere plagsomme symptomer, kan kjemoterapi-indusert nevropati begrense behandling suksess fører til dosereduksjon eller tidlig avslutning av behandlingen. Nevropatiske symptomer kan vedvare langsiktig, slik permanent nerveskader hos pasienter med en ellers god prognose tre. Som kjemoterapi benyttes oftere som et forebyggende tiltak, og overlevelse øker, vil betydningen av langvarig og betydelig nevrotoksisitet øke.
Det er ingen etablerte nervecellene eller behandling alternativer og en mangel på sensitive evalueringsformer. ApproprIate vurdering av nevrotoksisitet vil være kritisk som en prognostisk faktor og som egnede endepunkter for fremtidige studier av nervecellene agenter. Nåværende metoder for å vurdere alvorlighetsgraden av kjemoterapi-indusert nevropati utnytte kliniker-baserte Vurdering skalaer som er blitt demonstrert manglende følsomhet til å endre og inter-observatør objektivitet 4. Konvensjonelle nerveleding studiene gir informasjon om sammensatte aksjonspotensial amplitude og ledningshastigheten, som er relativt ikke-spesifikke tiltak og ikke gi innsikt i ionekanal funksjon eller hvile membran potensial. Følgelig har tidligere studier vist at konvensjonelle nerveleding studier ikke er følsomme for tidlig endring i kjemoterapi-indusert nevrotoksisitet 4-6. Til sammenligning nerve oppstemthet studier utnytte terskel sporing teknikker som har blitt utviklet for å muliggjøre vurdering av ionekanaler, pumper og vekslere in vivo i store myelinated menneskelige axons7-9.
Nerve excitability teknikker har blitt etablert som et verktøy for å undersøke utviklingen og alvorlighetsgraden av kjemoterapi-indusert nevrotoksisitet 10-13. Bestående en rekke excitability parametere, kan nerve oppstemthet studier brukes til å vurdere akutt nevrotoksisitet som oppstår umiddelbart etter infusjon og utvikling av kronisk, kumulativ nevrotoksisitet. Nerve excitability teknikker er gjennomførbare i klinisk setting, med hver test krever bare 5 -10 minutter å fullføre. Nerve excitability utstyr er lett kommersielt tilgjengelig, og et bærbart system har blitt utviklet slik at pasientene kan bli testet i situ i infusjonen sentrum innstillingen. I tillegg kan disse teknikkene tilpasses for bruk i flere chemotherapies.
Hos pasienter behandlet med kjemoterapi oxaliplatin, primært brukt for kolorektal kreft, nerve oppstemthet teknikker gir en metode for å identifisere pasienter ent-risiko for nevrotoksisitet før utbruddet av kronisk nevropati. Nerve excitability studier har avdekket utviklingen av en akutt Na + ionekanalsvikt i motoriske og sensoriske axoner 10-13. Viktigere var pasientene som demonstrerte endringer i eksitabilitet tidlig behandling senere mer sannsynlig å utvikle moderat til alvorlig nevrotoksisitet 11. Men, på tvers av behandling, ble det slående langsgående endringer kun identifisert i sensoriske axoner som var i stand til å forutsi klinisk nevrologisk utfall i 80% av pasientene 10. Disse endringene viste et annet mønster for de som er sett akutt etter oksaliplatin infusjon, og mest sannsynlig reflekterer utviklingen av betydelige aksonal skade og membran potensiell endring i sensoriske nerver som utvikler lengderetning under oksaliplatin behandling 10. Vesentlige avvik utviklet tidlig i behandlingen, før en eventuell reduksjon i konvensjonelle tiltak av nerve funksjon, noe som tyder på at excitability parametere kan gi en sensitiv biomarkør.
Protocol
1. Pasient Forberedelse
- Pasienter henvises fra Institutt for medisinsk onkologi for baseline nerve excitability testing før oppstart på kjemoterapi.
- Pasient egnethet for excitability testing må bestemmes. Pasienter bør utelukkes dersom de har en historie eller baseline nevrofysiologiske bevis for perifer nevropati, har tidligere fått nevrotoksisk kjemoterapi behandling eller det er noen kontraindikasjoner for eksitabilitet testing.
2. Aksonal excitability Prosedyrer
- Foreta sensoriske og motoriske excitability protokoller på median nerve, ved hjelp av semi-automatiserte datastyrte system QTracS (Institute of Neurology, Queen Square, Storbritannia), en isolert lineær bipolar konstant strøm stimulator (Digitimer, Welwyn Garden City, Storbritannia) og en forsterker ( Sapphire IIA, Medelec, Storbritannia).
- Forbered huden overflaten ved håndleddet og underarm med en slipende gel eller pad for å redusere hudmotstand, etterfulgt av bruk av en alkohol tørke.
- Forbered opptaket nettstedet for motor opptak-med ikke-polarizable elektroder plassert på muskel magen bortfører pollicis brevis og en referanse elektrode 4cm distale å registrere sammensatte motor aksjonspotensialer (CMAPs).
- Forbered opptaket nettstedet for sensoriske opptak - hjelp ring elektroder plassert på proksimale og distale interfalangeale skjøter for opptak og referanse elektroder henholdsvis å registrere sammensatte sensoriske aksjonspotensialer (CSAPs).
- Plasser en elektrokirurgisk nøytral jord plate i håndflaten, med ledende gel.
- Elektrisk støy i opptaket oppsettet bør fjernes så mye som mulig, ved hjelp av en bløffmaker 50/60 Hz Noise eliminator (quest Scientific Instruments, North Vancouver, Canada).
- Stimulere median nerve i håndleddet. Stimulering stedet bør velges som stedet for lavest terskel, med en avtagbart bipolar elektrode og deretter en ikke-polarizable elektroden.
- Anoden elektroden bør plasseres 10 cm proksimalt fra stimulerende elektroden er over bein.
- Overvåk temperaturen på stedet av stimulering gjennom hele testen, og sørge for at temperaturen er høyere enn 32 ° C.
3. Aksonal excitability Protokoller
- Spill inn en stimulus-respons kurve ved trinnvis øke stimulus til respons er maksimal og ikke forsterke ikke når stimulus intensitet økes ytterligere.
- Målet amplitude for terskelen sporing er satt automatisk til 30% -40% av maksimal amplitude, tilsvarende arealet av bratteste skråningen på stimulus-respons kurve.
- Per metoden for Bostock et al., 1998, endringer i terskelen gjeldende kreves for å oppnå målet amplituden spores på nettet.
- Registrere flere excitability parametere, inkludert terskel electrotonus (TE), utvinning syklus (RC) og strøm-terskel (I / V) forholdetsom beskrevet i Kiernan et al., 2000 og Kiernan et al., 2001.
- Terskel electrotonus vurderes ved hjelp 100ms subthreshold polariserende strømninger, med polariserende gjeldende sett til ± 40% av kontroll terskel (Fig. 1). Endringen i terskelen gjeldende kreves for å opprettholde målet respons amplitude etter både de-og hyper-polarisering registreres. Terskel electrotonus gir en vurdering av internodal conductances og membran potensial, med svar i det hyperpolarizing retning på slutten av polariserende puls (90-100 ms) sterkt assosiert med membran potensial.
- Oppgangen syklusen blir vurdert ved hjelp av en sammenkoblet puls paradigme (Fig. 2), med en innledende supramaximal condition stimulus følges på ulike intervaller ved en test stimulus (fra 2,5 ms til 200 ms). Etter supramaximal stimulus, er det vanskeligere å generere en påfølgende reaksjon, kalt "Ingen respons", som reflekterer inaktivering av spenning-grerte Na + kanaler. Etter refraktærperioden, oppstår en periode med tilrettelegging kjent som superexcitability.
- Gjeldende-terskel forholdet vurderes ved hjelp polariserende strømninger av 200 ms som varierer i styrke fra 50% til -100% av terskel.
4. Pasientens vurdering
- Ved hjelp av disse teknikkene, er pasienter vurdert både akutt og lengderetning på tvers av cellegiftbehandling. For å vurdere akutt nevrotoksisitet, pasientene tilbake for post-kjemoterapi vurdering innen 48 timer etter at behandling.
- For å undersøke kronisk nevrotoksisitet, blir vurderingene tatt før kjemoterapi infusjon sammenlignet lengderetningen på tvers behandlingssykluser.
- I tillegg til aksonal excitability testing, bør konvensjonelle kliniske Vurdering skalaer brukes til å vurdere kjemoterapi-indusert nevrotoksisitet, inkludert National Cancer Institute - Common Criteria for bivirkninger Nevropati Sensory delskalaen, Total Nevropati Resultat og klappient rapporterte resultatet vurdering.
5. Analyse og tolkning
- Å identifisere akutt nevrotoksisitet, blir resultatene sammenlignet pre-og post-kjemoterapi behandling. For å vurdere utviklingen av langsgående endringer i nerve funksjon, blir resultatene sammenlignet på tvers av behandling. Viktige parametre for vurderingen omfatter Ingen respons, superexcitability, omfanget av terskel endring i terskelverdiene electrotonus (hyperpolarizing 90-100 ms), i tillegg til konvensjonelle parametere som peak amplitude og ventetid.
- Å vurdere generell endring i eksitabilitet parametre over behandlingen, er en sammensatt excitability score beregnes. Endringen i tre parametere - superexcitability, Ingen respons og terskelen electrotonus (hyperpolarizing 90-100 ms) - er summert fra første til siste behandlinger for å gi en samlet markør for endring.
6. Representative Resultater
Eksempler på excitability resulterer i en klappient behandlet med oxaliplatin er gitt. Umiddelbart etter oksaliplatin infusjon, akutte endringer i både sensoriske og motoriske excitability utvikler, kan tyde på utvikling av en funksjonell Na + ionekanalsvikt 10 -13. Men utvikler betydelig endring i flere excitability parametere progressivt på oksaliplatin behandling bare i sensoriske aksoner, med motoriske axoner upåvirket (Fig. 3), gjenspeiler utbredt sensorisk aksonal skade og membranpotensiale endring. Dette mønsteret samsvarer med kliniske uttrykk for symptomer i kronisk oxaliplatin-indusert nevrotoksisitet. Excitability endringer i sensoriske axoner forut reduksjoner i peak amplitude som vurderes ved hjelp av konvensjonelle nerveleding teknikker, og foreslår at aksonale excitability teknikker kan gi en sensitiv vurdering verktøy for tidlig oksaliplatin-indusert nevrotoksisitet.
Figur 1.
Figur 2. Recovery syklus av oppstemthet, viser den karakteristiske sekvensen av oppstemthet endringer etter impuls overledning, med en periode med redusert eksitabilitet (Ingen respons) opp til 3 ms etter en supramaximal stimulans, etterfulgt av en periode med økt eksitabilitet (superexcitability) topp på 5 -7 ms og senere redusert eksitabilitet (subexcitability). Sammenkoblede puls paradigmet stimulans protokollen er innfelt.
Figure tre. excitability endringer i sensoriske axoner oxaliplatin-behandlede pasienter, med baseline opptak vises i svart og etterbehandling opptak vist i hvitt, etter 4-6 måneder med oxaliplatin behandling. Disse endringene antas å reflektere utbredt aksonal skade og membranpotensiale endring. Et bilde av oppstemthet set-up i onkologi innstillingen vist til venstre. Klikk her for å se større bilde .
Discussion
Kjemoterapi-indusert nevropati er en alvorlig bivirkning av kreftbehandling, som kan påvirke behandlingen kurs og produsere langvarig pasient uførhet. Det er en mangel på sensitive og objektiv vurdering tiltak for å spesifikt måle nerve dysfunksjon i kjemoterapi behandlede pasienter. Den kliniske utviklingen av aksonale excitability teknikker har gitt nyttig og intelligent informasjon for vurdering av kjemoterapi-indusert nevrotoksisitet. Ved å gi informasjon om ionekanal funksjon, hvile potensial, og aksonal membran funksjon, disse teknikkene gjør innsikt i de patofysiologiske prosessene underliggende aksonal dysfunksjon hos kreftpasienter behandlet med kjemoterapi. I tillegg har aksonale oppstemthet teknikker vist seg å være mulig i den kliniske onkologi setting, og en enkelt test kan være ferdig i 5-10 minutter.
I oxaliplatin-behandlede pasienter, aksonale eksitabilitet teknikker giren sensitiv biomarkør som muliggjør tidlig identifisering av pasienter med risiko for alvorlig nevrotoksisitet. I forhold til konvensjonelle nerveleding studier som identifiserer oxaliplatin-indusert nerveskade bare etter aksonal tap allerede har skjedd, aksonale oppstemthet studiene gir prediktive markører for nerve dysfunction før aksonal tap. Derfor kan aksonale oppstemthet studier benyttes for å gi vurdering av nerve funksjon i kliniske studier av potensielle nervecellene strategier, å objektivt bestemme nervecellene effekt.
Disclosures
Vi har ingenting å avsløre.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| QTracS program |  Digitimer Ltd. |
||
| DS5 isolated linear bipolar constant current stimulator | Digitimer Ltd. |
Humbug 50/60 Hz Noise eliminator | |
| Sapphire IIA Amplifier | Medelec | ||
| Humbug 50/60 Hz Noise eliminator | Quest Scientific Instruments | ||
| Non-polarizable electrodes | Unomedical | ||
| Electrosurgical neutral earth plate | Unomedical |
References
- Hausheer, F. H., Schilsky, R. L., Bain, S., Berghorn, E. J., Lieberman, F. Diagnosis, management, and evaluation of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Semin. Oncol. 33, 15-49 (2008).
- Park, S. B., Krishnan, A. V., Lin, C. S., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Mechanisms underlying chemotherapy-induced neurotoxicity and the potential for neuroprotective strategies. Curr. Med. Chem. 15, 3081-3094 (2008).
- Park, S. B., Lin, C. S., Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M. L., Kiernan, M. C. Long-term Neuropathy after Oxaliplatin Treatment: Challenging the Dictum of Reversibility? The Oncologist. , Forthcoming (2012).
- Postma, T. J., Heimans, J. J. Grading of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Ann. Oncol. 11, 509-513 (2000).
- Cascinu, S., Catalano, V., Cordella, L., Labianca, R., Giordani, P., Baldelli, A. M., Beretta, G. D., Ubiali, E., Catalano, G. Neuroprotective effect of reduced gluthathione on oxaliplatin-based chemotherapy in advanced colorectal cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J. Clin. Oncol. 20, 3478-3483 (2002).
- Lehky, T. J., Leonard, G. D., Wilson, R. H., Grem, J. L., Floeter, M. K. Oxaliplatin-induced neurotoxicity: acute hyperexcitability and chronic neuropathy. Muscle Nerve. 29, 387-392 (2004).
- Bostock, H., Cikurel, K., Burke, D. Threshold tracking techniques in the study of human peripheral nerve. Muscle Nerve. 21, 137-158 (1998).
- Burke, D., Kiernan, M. C., Bostock, H. Excitability of human axons. Clin. Neurophysiol. 112, 1575-1585 (2001).
- Krishnan, A. K., Lin, C. S., Park, S. B., Kiernan, M. C. Axonal ion channels from bench to bedside: a translational neuroscience perspective. Prog. Neurobiol. 89, 288-313 (2009).
- Park, S. B., Lin, C. S., Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Oxaliplatin-induced neurotoxicity: changes in axonal excitability precede development of neuropathy. Brain. 132, 2712-2723 (2009).
- Park, S. B., Goldstein, D., Lin, C. S., Krishnan, A. V., Friedlander, M. L., Kiernan, M. C. Acute abnormalities of sensory nerve function associated wtih oxaliplatin-induced neurotoxicity. J. Clin. Oncol. 27, 1243-1249 (2009).
- Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Oxaliplatin-induced neurotoxicity and the development of neuropathy. Muscle Nerve. 32, 51-60 (2005).
- Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Oxaliplatin and axonal Na+ channel function in vivo. Clin. Cancer Res. 12, 4481-4484 (2006).
