Summary
Este resumen describe un nuevo método para evaluar el desarrollo de neurotoxicidad en pacientes que reciben tratamiento de quimioterapia. Mientras que los métodos convencionales de evaluación están limitados en su capacidad para detectar cambios tempranos en función de los nervios, las técnicas de la excitabilidad nerviosa proporcionar una identificación precoz de los pacientes en riesgo de neurotoxicidad grave y comprensión de la fisiopatología.
Abstract
La quimioterapia es la neurotoxicidad inducida por una grave consecuencia del tratamiento del cáncer, lo que ocurre con algunas de las más utilizadas 1,2 quimioterapias. Inducida por la quimioterapia neuropatía periférica produce síntomas de entumecimiento y parestesias en las extremidades y puede progresar a las dificultades con las habilidades motoras finas y caminar, que conlleva un deterioro funcional. Además de producir los síntomas problemáticos, neuropatía inducida por quimioterapia puede limitar el éxito del tratamiento que lleva a reducir la dosis o la interrupción temprana del tratamiento. Los síntomas neuropáticos pueden persistir a largo plazo, dejando a daño permanente del nervio en pacientes con un pronóstico de lo contrario un buen 3. Como la quimioterapia se utiliza más a menudo como una medida preventiva, y el aumento de las tasas de supervivencia, la importancia de la neurotoxicidad de larga duración y significativo va a aumentar.
No hay opciones establecidas neuroprotectores o el tratamiento y la falta de métodos de evaluación sensibles. CorrespondIATE evaluación de la neurotoxicidad será fundamental como factor pronóstico y como criterios de valoración adecuados para los futuros ensayos de agentes neuroprotectores. Los métodos actuales para evaluar la severidad de la neuropatía inducida por quimioterapia utilizan clínico basadas en las escalas de clasificación que se ha demostrado que la falta de sensibilidad para cambiar e inter-observador objetividad 4. Los estudios convencionales de conducción nerviosa proporcionar información sobre la amplitud del potencial de acción compuesto y velocidad de conducción, que son relativamente no específicos de medidas y no dar una idea de la función del canal iónico o un potencial de membrana en reposo. En consecuencia, los estudios previos han demostrado que los estudios convencionales de conducción nerviosa no son sensibles a los cambios a principios de la quimioterapia la neurotoxicidad inducida por 4-6. En comparación, los estudios de la excitabilidad nerviosa utilizar técnicas de seguimiento de los umbrales que se han desarrollado para permitir la evaluación de los canales iónicos, bombas e intercambiadores en vivo en grandes axones mielinizados humanos7-9.
Técnicas de los nervios excitabilidad se han establecido como una herramienta para examinar el desarrollo y la severidad de la neurotoxicidad inducida por la quimioterapia 10-13. Consta de un número de parámetros excitabilidad, estudios nerviosas excitabilidad se puede utilizar para evaluar la neurotoxicidad aguda provocadas infusión inmediatamente siguiente y el desarrollo de neurotoxicidad crónica, acumulativa. Técnicas de los nervios excitabilidad son factibles en el ámbito clínico, con cada prueba que requiere sólo 5 -10 minutos para completar. Equipo nervio excitabilidad es fácilmente disponible comercialmente, y un sistema portátil ha sido ideado para que los pacientes pueden ser probados in situ en el ajuste de centro de infusión. Además, estas técnicas se pueden adaptar para su uso en quimioterapias múltiples.
En los pacientes tratados con la quimioterapia con oxaliplatino, principalmente utilizado para el cáncer colorrectal, las técnicas de la excitabilidad del nervio proporciona un método para identificar a los pacientes unat-riesgo de neurotoxicidad antes de la aparición de la neuropatía crónica. Los estudios han puesto de manifiesto la excitabilidad nerviosa el desarrollo de una aguda canalopatía Na + en el motor y los axones sensoriales 10-13. Es importante destacar que los pacientes que han demostrado cambios en la excitabilidad en el tratamiento temprano fueron luego más propensos a desarrollar neurotoxicidad moderada a severa 11. Sin embargo, a través del tratamiento, los cambios longitudinales en huelga sólo se identificaron en los axones sensoriales que fueron capaces de predecir el resultado clínico neurológico en el 80% de los pacientes 10. Estos cambios demuestran un patrón diferente a los observados después de la infusión aguda de oxaliplatino, y lo más probable es que reflejan el desarrollo de un daño significativo axonal y el cambio potencial de membrana en los nervios sensoriales que se desarrolla longitudinalmente durante el tratamiento con oxaliplatino 10. Alteraciones significativas desarrolladas durante el tratamiento precoz, antes de cualquier reducción en las medidas convencionales de la función del nervio, lo que sugiere que el exparámetros citability puede proporcionar un biomarcador sensible.
Protocol
1. Preparación del paciente
- Los pacientes son referidos por el Departamento de Oncología Médica de la excitabilidad nerviosa prueba de referencia antes de comenzar la quimioterapia.
- La idoneidad del paciente para las pruebas de la excitabilidad debe ser determinado. Los pacientes deben ser excluidos si tienen antecedentes o pruebas de base neurofisiológica de la neuropatía periférica, han recibido tratamiento de quimioterapia antes de neurotóxicas o hay contraindicaciones para las pruebas de excitabilidad.
2. Procedimientos axonales Excitabilidad
- Llevar a cabo los protocolos de la excitabilidad sensoriales y motores en el nervio mediano, utilizando los QTracS computarizados sistema semiautomático (Instituto de Neurología, Queen Square, Reino Unido), un caso aislado bipolar lineal constante estimulador de corriente (Digitimer, Welwyn Garden City, Reino Unido) y un amplificador ( Zafiro II, Medelec, Reino Unido).
- Prepare la superficie de la piel en la muñeca y el antebrazo con un gel abrasivo o una esponja para reducir la pielresistencia, seguido por la aplicación de una toallita de alcohol.
- Prepare el sitio de registro para las grabaciones-con motor no polarizables electrodos colocados en el vientre del músculo abductor corto del pulgar de un 4cm y electrodos de referencia distal a grabar compuesto de motor de potenciales de acción (CMAP).
- Preparar el lugar de grabación para grabaciones sensoriales - con electrodos de anillo colocados en las articulaciones interfalángicas proximales y distales de registro y electrodos de referencia, respectivamente, para registrar los potenciales de acción compuestos sensoriales (CSAP).
- Coloque una placa electro-tierra del neutro en la palma de la mano, con gel conductor.
- El ruido eléctrico en la configuración de la grabación se debe quitar lo más posible, utilizando un embaucamiento de 50/60 Hz Ruido eliminatoria (Quest Scientific Instruments, North Vancouver, Canadá).
- Estimular el nervio mediano en la muñeca. Estimulación sitio debe ser seleccionado como el sitio de umbral más bajo, utilizando un electrodo bipolar reposicionable y posteriormente un no-pelectrodo olarizable.
- El electrodo de ánodo debe colocarse 10 cm proximal del electrodo estimulante sobre el hueso.
- Vigilar la temperatura en el sitio de estimulación durante toda la prueba y asegurar que la temperatura es superior a 32 ° C.
3. Protocolos axonales Excitabilidad
- Anotar una curva de estímulo-respuesta por incrementalmente aumentando el estímulo hasta que la respuesta es máxima y no aumenta cuando la intensidad del estímulo se incrementa aún más.
- La amplitud de destino para el seguimiento de umbral se establece automáticamente a 30% -40% de la máxima amplitud, lo que corresponde a la zona de máxima pendiente de la curva de estímulo-respuesta.
- De acuerdo con el método de Bostock et al., 1998, cambios en la corriente de umbral requerido para alcanzar el objetivo de amplitud se realiza un seguimiento en línea.
- Graba varios parámetros, entre ellos la excitabilidad del umbral electrotonus (TE), ciclo de recuperación (RC) y la corriente de umbral (I / V) la relacióncomo se describe en Kiernan et al., 2000 y Kiernan et al., 2001.
- Umbral electrotonus se evaluaron utilizando las corrientes de 100 ms subumbral polarizantes, con polarizador conjunto actual de ± 40% del umbral de control (fig. 1). El cambio en la corriente umbral requerido para mantener una amplitud objetivo de la respuesta después de tanto-e hiper-polarización se registra. Umbral electrotonus proporciona una evaluación de conductancias internodales y el potencial de membrana, con respuestas en la dirección hiperpolarizante al final del pulso de polarización (90-100 ms) fuertemente asociado con el potencial de membrana.
- El ciclo de recuperación se evaluó utilizando un paradigma de impulsos emparejados (fig. 2), con un estímulo de acondicionamiento inicial supramáximo seguido a diferentes intervalos de un estímulo de prueba (de 2,5 ms a 200 ms). Tras el estímulo supramáxima, es más difícil generar una respuesta posterior, denominado 'refractariedad', que refleja la inactivación de la tensión-gATED canales de Na +. Tras el período refractario, un período conocido como de la facilitación del superexcitability ocurre.
- Actual umbral de relación se evaluó a través de las corrientes de polarización de 200 ms que varían en fuerza de 50% a 100% del umbral.
4. Evaluación del paciente
- El uso de estas técnicas, los pacientes son evaluados tanto aguda como longitudinalmente a través de un tratamiento de quimioterapia. Para evaluar la neurotoxicidad aguda, los pacientes regresan para la evaluación posterior a la quimioterapia en el plazo de 48 horas de recibir el tratamiento.
- Para examinar la neurotoxicidad crónica, evaluaciones que se realizan antes de la infusión de la quimioterapia se comparan longitudinalmente a través de ciclos de tratamiento.
- Además de las pruebas la excitabilidad axonal, convencionales escalas de clasificación clínica se debe utilizar para evaluar la neurotoxicidad inducida por la quimioterapia, incluyendo el National Cancer Institute - Common Criteria para la adversa neuropatía sensorial Eventos Subescala, la puntuación total de la neuropatía y la palmaditaient-reporte de resultados de la evaluación.
5. Análisis e Interpretación
- Para identificar neurotoxicidad aguda, los resultados se compararon el tratamiento pre y post-quimioterapia. Para evaluar el desarrollo de los cambios longitudinales en función de los nervios, los resultados son comparados a través de tratamiento. Los parámetros clave para la evaluación incluyen refractariedad, superexcitability, el grado de cambio de umbral en electrotonus umbral (hiperpolarizante 90-100 ms), además de los parámetros convencionales tales como amplitud de pico y la latencia.
- Para evaluar el cambio global en los parámetros de la excitabilidad de todo el tratamiento, una puntuación de la excitabilidad compuesto se calcula. El cambio de tres parámetros: electrotonus superexcitability, refractariedad y el umbral (hiperpolarizante 90-100 ms) - se resume de la inicial a los tratamientos finales para dar un marcador global de cambio.
6. Los resultados representativos
Ejemplos de resultados de excitabilidad en una palmaditaient tratados con oxaliplatino se proporcionan. Inmediatamente después de la infusión de oxaliplatino, cambios agudos en la excitabilidad, tanto sensoriales y motoras se desarrollan, lo que sugiere el desarrollo de un funcional canalopatía Na + 10 -13. Sin embargo, un cambio significativo en los parámetros de la excitabilidad múltiples desarrolla progresivamente a través de tratamiento con oxaliplatino sólo en los axones sensoriales, con axones motores afectados (Fig. 3), lo que refleja grandes daños sensorial axonal y el cambio potencial de la membrana. Este patrón coincide con la expresión clínica de los síntomas en la crónica de la neurotoxicidad inducida por oxaliplatino. Cambios en la excitabilidad de los axones sensoriales precede a la reducción de la amplitud de pico a lo evaluado según las técnicas convencionales de conducción del nervio, y sugieren que las técnicas de la excitabilidad axonal puede ser una herramienta sensible para la evaluación de principios de la neurotoxicidad inducida por oxaliplatino.
Figura 1.
Figura 2. Recuperación ciclo de excitabilidad, lo que demuestra la secuencia característica de los cambios siguientes excitabilidad conducción del impulso, con un período de excitabilidad reducida (refractariedad) hasta 3 ms después de un estímulo supramáxima, seguido por un período de incremento de la excitación (superexcitability) alcanzando un máximo de 5 -7 ms y posteriormente excitabilidad reducida (subexcitability). El paradigma de pares de impulsos protocolo de estímulo está insertado.
Higográfico 3. cambios de excitabilidad en los axones sensoriales pacientes tratados con oxaliplatino, con grabaciones de referencia que aparecen en las grabaciones en blanco y después del tratamiento se muestra en blanco, después de 4-6 meses de tratamiento con oxaliplatino. Estos cambios se cree que reflejan el daño axonal generalizada y el cambio potencial de la membrana. Un cuadro de la excitabilidad de configuración en el entorno oncológico se muestra a la izquierda. Haz clic aquí para ampliar la imagen .
Discussion
Neuropatía inducida por quimioterapia es un efecto secundario grave de tratamiento contra el cáncer, que puede afectar curso del tratamiento y producir discapacidad permanente del paciente. Hay una falta de medidas de evaluación sensibles y objetiva para medir específicamente la disfunción del nervio en los pacientes tratados con quimioterapia. El desarrollo clínico de las técnicas de la excitabilidad axonal ha proporcionado información útil y predictivo para la evaluación de la neurotoxicidad inducida por la quimioterapia. Al proporcionar información sobre la función del canal iónico, potencial de reposo, y la función de la membrana axonal, estas técnicas permiten comprender mejor los procesos fisiopatológicos subyacentes a la disfunción axonal en pacientes con cáncer tratados con quimioterapia. Además, las técnicas de la excitabilidad axonal han demostrado ser viable en el marco de oncología clínica, y una sola prueba puede completarse en 5-10 minutos.
En los pacientes tratados con oxaliplatino, las técnicas de la excitabilidad axonal ofrecerun biomarcador sensible que permite la identificación precoz de los pacientes en riesgo de neurotoxicidad grave. En comparación con los convencionales estudios de conducción nerviosa que identifican oxaliplatino inducida por daño en los nervios sólo después de la pérdida axonal que ya ha ocurrido, los estudios de la excitabilidad axonal proporcionan marcadores predictivos de disfunción del nervio antes de la pérdida axonal. Como tal, los estudios de la excitabilidad axonal puede ser utilizado para proporcionar una evaluación de la función nerviosa en los ensayos clínicos de posibles estrategias neuroprotectoras, para determinar de manera objetiva la eficacia neuroprotectora.
Disclosures
No tenemos nada que revelar.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| QTracS program |  Digitimer Ltd. |
||
| DS5 isolated linear bipolar constant current stimulator | Digitimer Ltd. |
Humbug 50/60 Hz Noise eliminator | |
| Sapphire IIA Amplifier | Medelec | ||
| Humbug 50/60 Hz Noise eliminator | Quest Scientific Instruments | ||
| Non-polarizable electrodes | Unomedical | ||
| Electrosurgical neutral earth plate | Unomedical |
References
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