Summary
Detta abstrakta beskriver en ny metod för att bedöma utvecklingen av neurotoxicitet hos patienter som fick cytostatikabehandling. Medan konventionella bedömningsmetoder är begränsade i sin förmåga att upptäcka tidiga förändringar i nervfunktion, nerv upphetsning tekniker ger tidigt identifiera patienter med risk för allvarlig neurotoxicitet och insyn i patofysiologi.
Abstract
Kemoterapi-inducerad neurotoxicitet är en allvarlig konsekvens av cancerbehandling, vilket sker med några av de mest använda kemoterapier 1,2. Kemoterapi-inducerad perifer neuropati ger symptom på domningar och parestesier i armar och ben och kan utvecklas till svårigheter med finmotorik och promenader, vilket leder till funktionsnedsättning. Förutom att producera oroande symptom, kemoterapiinducerad neuropati begränsa behandlingen lyckas leder till dosreduktion eller tidig avslutad behandling. Neuropatiska symptom kan kvarstå lång sikt, vilket permanent nervskada hos patienter med en i övrigt god prognos 3. Som kemoterapi används oftare som en förebyggande åtgärd, och överlevnad ökar, kommer vikten av långvariga och betydande neurotoxicitet öka.
Det finns inga etablerade nervskyddande eller behandling alternativ och en brist på känsliga bedömningsmetoder. ApproprIATE bedömning av neurotoxicitet kommer att vara avgörande som en prognostisk faktor och som lämpliga effektmått för framtida studier av nervskyddande ämnen. Nuvarande metoder för att bedöma svårighetsgraden av kemoterapi-inducerad neuropati använder kliniker-baserade betygsskalor som har visat sig saknar känslighet för förändringar och inter-observatör objektivitet 4. Konventionella nervledning studier ger information om föreningen aktionspotential amplitud och ledning hastighet, som är relativt icke-specifika åtgärder och inte ge insikt i jonkanal funktion eller vila membranpotential. Därför har tidigare studier visat att konventionella nervledning studier är inte känsliga för tidigt förändringar i kemoterapi-inducerad neurotoxicitet 4-6. I jämförelse nerv upphetsning studier använda tröskel spårning tekniker som har utvecklats för att möjliggöra en bedömning av jonkanaler, pumpar och värmeväxlare in vivo i stora myeliniserade mänskliga axoner7-9.
Nerv upphetsning tekniker har etablerats som ett verktyg för att undersöka utvecklingen och svårighetsgraden av kemoterapi-inducerad neurotoxicitet 10-13. Omfattar ett antal upphetsning parametrar kan nerv upphetsning studier användas för att bedöma akut neurotoxicitet till följd omedelbart efter infusionen och utveckling av kronisk, kumulativt neurotoxicitet. Nerv upphetsning tekniker är möjliga i den kliniska miljö, där varje test kräver endast 5 -10 minuter att slutföra. Nerv retbarhet utrustning är kommersiellt lättillgängliga, och ett bärbart system har tagits fram, så att patienten kan testas in situ i infusionen vid inställningarna. Dessutom kan dessa tekniker anpassas för användning i multipla kemoterapier.
I patienter behandlade med kemoterapi oxaliplatin, primärt utnyttjas för kolorektal cancer, nerv upphetsning tekniker tillhandahålla en metod för att identifiera patienter ent-risk för neurotoxicitet före debuten av kronisk neuropati. Nerv upphetsning studier har visat att utveckla en akut Na + channelopathy i motoriska och sensoriska axoner 10-13. Viktigt var patienter som visade förändringar i retbarhet i början av behandlingen sedan mer benägna att utveckla måttlig till svår neurotoxicitet 11. Men, över behandlingen, var slående längsgående förändringar upp endast i sensoriska axoner som kunde förutsäga klinisk neurologisk resultatet i 80% av patienterna 10. Dessa förändringar visade ett annat mönster som setts akut efter oxaliplatin infusion och troligen speglar utvecklingen av ett omfattande axonal skada och membranpotential förändringar i sensoriska nerver som utvecklar longitudinellt under behandling med oxaliplatin 10. Betydande avvikelser utvecklas tidigt under behandlingen, innan någon minskning i konventionella mått på nervfunktion, vilket tyder på att excitability parametrar kan ge en känslig biomarkör.
Protocol
1. Patienten Framställning
- Patienterna hänvisas från institutionen för medicinsk onkologi för baslinje nerv retbarhet tester innan de inleder på kemoterapi.
- Patient lämplighet för retbarhet testning måste bestämmas. Patienter bör uteslutas om de har en historia av eller baslinjen neurofysiologisk tecken på perifer neuropati, har tidigare fått neurotoxiska kemoterapi behandling eller det finns några kontraindikationer för retbarhet testning.
2. Axonala upphetsning Förfaranden
- Genomför sensoriska och motoriska upphetsning protokoll på medianusnerven, med hjälp av semi-automatiserade datoriserade systemet QTracS (Institute of Neurology, Queen Square, Storbritannien), en isolerad linjärt bipolär konstant ström stimulator (Digitimer, Welwyn Garden City, Storbritannien) och en förstärkare ( Sapphire IIA, Medelec, Storbritannien).
- Förbered hudytan vid handleden och underarmen med en slipande gel eller kudde för att minska hudensmotstånd, följt av applicering av en spritkompress.
- Förbered inspelningen platsen för motor inspelningar-med icke-polariserbara elektroder placerade på muskeln buk kidnappare pollicis brevis och en hänvisning 4cm elektrod distala att spela förening potentialer motorn handling (CMAPs).
- Förbered inspelningen platsen för sensoriska inspelningar - med hjälp ring elektroder placerade vid de proximala och distala interfalangealleder för inspelning och referenselektroder respektive att spela sammansatta sensoriska aktionspotentialer (CSAPs).
- Placera en elektrokirurgisk neutral jord platta i handflatan, med ledande gel.
- Elektriska störningar i inspelningen konfiguration bör tas bort så mycket som möjligt, med hjälp av en Humbug 50/60 Hz Buller eliminator (Quest Scientific Instruments, North Vancouver, Kanada).
- Stimulera medianusnerven vid handleden. Stimuleringsplatsen bör väljas som platsen för lägsta tröskelvärde, med användning av en omflyttbar bipolär elektrod och därefter en icke-polarizable elektroden.
- Anodelektroden bör placeras 10 cm proximalt från den stimulerande elektroden över benet.
- Kontrollera temperaturen vid platsen för stimulering under hela testet och säkerställa att temperaturen är högre än 32 ° C.
3. Axonala upphetsning Protocols
- Registrera ett stimulus-responskurva genom att inkrementellt öka stimulus tills svaret är maximal och som inte öka när stimulusintensitet ökas ytterligare.
- Målet amplitud under tröskelvärdet spårning ställs automatiskt in på 30% -40% av maximal amplitud, vilket motsvarar området brantaste lutning på stimulus-respons-kurva.
- Per metoden Bostock et al., 1998, förändringar i tröskeln ström som krävs för att uppnå målet amplituden spåras på nätet.
- Spela in flera upphetsning parametrar, inklusive tröskeln electrotonus (TE), återvinning cykel (RC) och ström-tröskeln (I / V) förhållandetsåsom beskrivs i Kiernan et al., 2000 och Kiernan et al., 2001.
- Tröskelvärde electrotonus bedöms med användning 100ms under tröskelvärdet polariserande strömmar, med polariserande aktuella uppsättningen till ± 40% av kontroll tröskelvärde (fig. 1). Förändringen i tröskeln ström som krävs för att bibehålla amplituden målet svar efter både de-och hyper-polarisering registreras. Tröskel electrotonus innehåller en bedömning av internodlänkar konduktanser och membran potential med svar i hyperpolariserande riktning vid slutet av polariserande pulsen (90-100 ms) starkt förknippat med membranpotential.
- Återhämtningen cykeln bedöms med hjälp av en parad puls paradigm (Fig. 2), med en initial supramaximal konditionering stimulus följt med olika intervall av ett test stimulans (från 2,5 ms till 200 ms). Efter det supramaximal stimuli, är det svårare att alstra en efterföljande reaktion, benämnd "refraktäritet ', vilket återspeglar den inaktivering av spänning-grerad Na ^-kanaler. Efter den refraktära perioden sker en period av underlättande känd som superexcitability.
- Nuvarande tröskelvärde förhållandet bedömas med polariserande strömmar på 200 ms som varierar i styrka från +50% till -100% av tröskeln.
4. Patienten Bedömning
- Med hjälp av dessa tekniker är patienter bedöms både akut och i längdriktningen över cytostatikabehandling. För att bedöma akut neurotoxicitet, patienter tillbaka för post-kemoterapi bedömning inom 48 timmar efter behandling.
- För att undersöka kroniska neurotoxicitet är bedömningar som gjorts före kemoterapi infusion jämfört längden över behandlingscykler.
- Förutom att axonal retbarhet testning bör konventionella kliniska betygsskalor ska användas för att bedöma kemoterapi-inducerad neurotoxicitet, inklusive National Cancer Institute - Common Criteria för biverkningar neuropati Sensorisk delskalan, Total Neuropati Betyg och klappama-rapporterade resultatet bedömning.
5. Analys och tolkning
- För att identifiera akut neurotoxicitet, är resultaten jämförs före och efter cytostatikabehandling. Att bedöma utvecklingen av längsgående förändringar i nervfunktion, är resultaten jämföras över behandlingen. Viktiga parametrar för bedömning inkluderar refraktäritet, superexcitability, omfattningen av tröskel förändring i tröskel electrotonus (hyperpolariserande 90-100 ms), utöver konventionella parametrar som topp amplitud och latens.
- För att bedöma totala förändringen i upphetsning parametrar över behandlingen, en sammansatt retbarhet poäng beräknas. Förändringen i tre parametrar - superexcitability, refraktäritet och tröskel electrotonus (hyperpolariserande 90-100 ms) - summeras från första till sista behandlingar för att ge en övergripande markör för förändring.
6. Representativa resultat
Exempel på upphetsning resulterar i en klappma som behandlas med oxaliplatin ges. Omedelbart efter oxaliplatin infusion, akuta förändringar i både sensoriska och motoriska retbarhet utvecklar, tyder på att utveckla en funktionell Na + channelopathy 10 -13. Men utvecklar signifikant förändring i flera upphetsning parametrar progressivt över oxaliplatin behandling endast i sensoriska axoner, med motoriska axoner opåverkad (Fig. 3), vilket avspeglar omfattande sensorisk axonal skada och membranpotential förändring. Detta mönster överensstämmer med de kliniska tecknen av symptom i den kroniska oxaliplatin-inducerad neurotoxicitet. Upphetsning förändringar i sensoriska axoner föregår minskningar i topp amplitud som utvärderas med hjälp av konventionella tekniker nervledning, och tyder på att axonala upphetsning tekniker kan ge en känslig utvärderingsverktyg för tidig oxaliplatin-inducerad neurotoxicitet.
Figur 1.
Figur 2. Återvinning cykel av upphetsning, visar den karakteristiska sekvensen av upphetsning förändringar som följer impulsen ledning, med en period med minskad retbarhet (refraktäritet) upp till 3 ms efter en supramaximal stimulans, följt av en period av ökad retbarhet (superexcitability) omkring 5 -7 ms och därefter reduceras retbarhet (subexcitability). Den parade pulsen paradigmet stimulans protokollet är infälld.
Fig.ure 3. upphetsning förändringar i sensoriska axoner oxaliplatin-behandlade patienter med utgångsvärdena visas i svart och efter behandling inspelningar som visas i vitt, efter 4-6 månaders behandling med oxaliplatin. Dessa förändringar tros spegla omfattande axonal skada och membranpotential förändring. En bild av retbarhet set-up i onkologi inställning visas till vänster. Klicka här för att visa en större bild .
Discussion
Kemoterapi-inducerad neuropati är en allvarlig biverkan av cancerbehandling, som kan påverka behandlingen och ger långvarig patienten funktionshinder. Det finns en brist på känsliga och objektiv bedömning åtgärder för att specifikt mäta nerv dysfunktion i kemoterapi patienter. Den kliniska utvecklingen av axonala upphetsning tekniker har gett användbar och automatisk information för bedömning av kemoterapi-inducerad neurotoxicitet. Genom att tillhandahålla information om jonkanal funktion, vila potential och axonal membran funktion, dessa tekniker möjliggör insikt i de patofysiologiska processer som ligger bakom axonal dysfunktion hos cancerpatienter som behandlas med kemoterapi. Dessutom har axonala upphetsning tekniker visat sig vara genomförbart i den kliniska onkologi inställningen och ett enda test kan fyllas i 5-10 minuter.
I oxaliplatin-behandlade patienter, axonala upphetsning tekniker geren känslig biomarkör som möjliggör tidig identifiering av patienter med risk för allvarlig neurotoxicitet. I jämförelse med konventionella studier nervledning som identifierar oxaliplatin-inducerad nervskada först efter axonal skada redan inträffat, axonala upphetsning studier ger prediktiva markörer för nerv dysfunktion före axonal förlust. Som sådan kan axonala upphetsning studier utnyttjas för att ge bedömning av nervfunktion i kliniska prövningar av eventuella nervskyddande strategier, att objektivt fastställa nervskyddande effekt.
Disclosures
Vi har inget att lämna ut.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| QTracS program |  Digitimer Ltd. |
||
| DS5 isolated linear bipolar constant current stimulator | Digitimer Ltd. |
Humbug 50/60 Hz Noise eliminator | |
| Sapphire IIA Amplifier | Medelec | ||
| Humbug 50/60 Hz Noise eliminator | Quest Scientific Instruments | ||
| Non-polarizable electrodes | Unomedical | ||
| Electrosurgical neutral earth plate | Unomedical |
References
- Hausheer, F. H., Schilsky, R. L., Bain, S., Berghorn, E. J., Lieberman, F. Diagnosis, management, and evaluation of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Semin. Oncol. 33, 15-49 (2008).
- Park, S. B., Krishnan, A. V., Lin, C. S., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Mechanisms underlying chemotherapy-induced neurotoxicity and the potential for neuroprotective strategies. Curr. Med. Chem. 15, 3081-3094 (2008).
- Park, S. B., Lin, C. S., Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M. L., Kiernan, M. C. Long-term Neuropathy after Oxaliplatin Treatment: Challenging the Dictum of Reversibility? The Oncologist. , Forthcoming (2012).
- Postma, T. J., Heimans, J. J. Grading of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Ann. Oncol. 11, 509-513 (2000).
- Cascinu, S., Catalano, V., Cordella, L., Labianca, R., Giordani, P., Baldelli, A. M., Beretta, G. D., Ubiali, E., Catalano, G. Neuroprotective effect of reduced gluthathione on oxaliplatin-based chemotherapy in advanced colorectal cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J. Clin. Oncol. 20, 3478-3483 (2002).
- Lehky, T. J., Leonard, G. D., Wilson, R. H., Grem, J. L., Floeter, M. K. Oxaliplatin-induced neurotoxicity: acute hyperexcitability and chronic neuropathy. Muscle Nerve. 29, 387-392 (2004).
- Bostock, H., Cikurel, K., Burke, D. Threshold tracking techniques in the study of human peripheral nerve. Muscle Nerve. 21, 137-158 (1998).
- Burke, D., Kiernan, M. C., Bostock, H. Excitability of human axons. Clin. Neurophysiol. 112, 1575-1585 (2001).
- Krishnan, A. K., Lin, C. S., Park, S. B., Kiernan, M. C. Axonal ion channels from bench to bedside: a translational neuroscience perspective. Prog. Neurobiol. 89, 288-313 (2009).
- Park, S. B., Lin, C. S., Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Oxaliplatin-induced neurotoxicity: changes in axonal excitability precede development of neuropathy. Brain. 132, 2712-2723 (2009).
- Park, S. B., Goldstein, D., Lin, C. S., Krishnan, A. V., Friedlander, M. L., Kiernan, M. C. Acute abnormalities of sensory nerve function associated wtih oxaliplatin-induced neurotoxicity. J. Clin. Oncol. 27, 1243-1249 (2009).
- Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Oxaliplatin-induced neurotoxicity and the development of neuropathy. Muscle Nerve. 32, 51-60 (2005).
- Krishnan, A. V., Goldstein, D., Friedlander, M., Kiernan, M. C. Oxaliplatin and axonal Na+ channel function in vivo. Clin. Cancer Res. 12, 4481-4484 (2006).
