Summary
In questo protocollo, una nuova applicazione di discriminazione profumo è descritto. Il compito Dig è un compito ragionevolmente economico che può essere utilizzato per valutare la cognizione frontalmente-mediata dopo danno cerebrale.
Abstract
Il deficit cognitivo è la causa più frequente di disabilità nell'uomo dopo danno cerebrale, ma i compiti comportamentali utilizzati per valutare la cognizione in modelli di roditori di danno cerebrale è carente. Prendendo in prestito dalla letteratura operante nostro laboratorio utilizzato un paradigma di base discriminazione profumo 1-4 al fine di valutare i deficit nei ratti frontalmente-feriti. In precedenza abbiamo brevemente descritto il compito Dig e ha dimostrato che i topi con danni cerebrali frontale mostrano gravi deficit attraverso più test con il compito 5. Qui vi presentiamo un protocollo più dettagliato per questo compito. I ratti vengono posti in una camera e possono discriminare tra due sabbie profumati, una delle quali contiene un rinforzo. Il processo termina dopo il ratto sia discrimina correttamente (definito come scavare nella sabbia corretta profumato), discrimina in modo non corretto, o 30 trascorre sec. I ratti che discriminano correttamente possono recuperare e consumare il rinforzo. I ratti che discriminate erroneamente vengono immediatamente rimossi dalla camera. Questo può continuare attraverso una varietà di inversioni e profumi nuovi. L'analisi primaria è la precisione per ogni abbinamento profumo (percentuale cumulativa corretta per ogni profumo). I risultati generali del compito Dig suggeriscono che si tratta di una semplice preparazione sperimentale in grado di valutare i deficit nei ratti con danno bilaterale frontale corticale rispetto ai ratti con danno parietale unilaterale. Il compito Dig può essere facilmente incorporato in una batteria di test esistente cognitiva. L'uso di più compiti come questo può portare ad analisi più accurate di lesioni frontale seguente funzione, che può portare ad opzioni terapeutiche per il trattamento. Tutti gli usi degli animali è stata effettuata conformemente ai protocolli approvati dalla cura degli animali e del Comitato Istituzionale uso.
Introduction
Danni cerebrali derivanti da trauma cranico (TBI) e di ictus è una delle principali cause di morte e disabilità negli Stati Uniti. Insieme, questi disturbi risultato in un totale di circa 2,5 milioni di incidenti, con quasi 500.000 con conseguente morte o menomazione 6-7. Nonostante questo tributo pesante sulla società, pochi trattamenti sono stati sviluppati per il trattamento sia TBI o ictus. In una certa misura, la mancanza di opzioni di trattamento disponibili può essere attribuito alle scarse valutazioni comportamentali di nuovi farmaci e terapie 8. In particolare, vi è una mancanza di compiti di valutare con precisione e sensibilità gli effetti dei trattamenti sui deficit cognitivi varie seguenti lesioni cerebrali in letteratura preclinico. Attualmente la maggior parte delle valutazioni cognitive che vengono eseguite valutare la memoria spaziale utilizzando un compito labirinto come il Morris water maze 9. Ci sono diverse ragioni per questa mancanza di test compreso il tempo necessario percompletamente caratterizzare e valutare i deficit cognitivi, della forte dipendenza su di costose attrezzature e le competenze per utilizzare le attività operante, e la velocità con cui queste valutazioni possono essere eseguite. A tal fine, abbiamo adattato un semplice compito di discriminazione profumo, il compito Dig, per valutare lesioni cerebrali seguente cognizione. Il compito Dig è progettato per essere un buon mercato, strumento rapido ed efficace per la valutazione cognitiva lesioni cerebrali seguente disfunzione da un trauma cranico o ictus.
Il compito Dig si basa sui principi di base operante di apprendimento e il processo decisionale. Poiché è solo una scelta di due paradigma decisione, questa operazione rappresenta uno dei più semplici discriminazioni che possono essere fatte. Nel protocollo di seguito i dettagli per l'impostazione del compito, nonché la metodologia di formazione sarà descritto. Abbiamo trovato che questo compito è più forte al momento di valutare i deficit cognitivi frontalmente-mediata rispetto al deficit parietali unilaterali, tuttavia, deve ancora essere testata in un modello didanno ippocampale 5. Idealmente, questo compito sarebbe adatta per valutare l'efficacia di un trattamento o la terapia per il recupero dei deficit frontali a seguito di un infortunio. Tuttavia, è possibile che con modifiche questo compito potrebbe anche essere usato per esplorare più complessa decisionale comportamento come impulsività e corrispondenza generalizzata.
Protocol
1. Materiali necessari per la formazione e l'esame
- Test camera. Ogni contenitore di dimensioni adeguate per ospitare un animale e due tazze profumo. Il nostro laboratorio utilizzato modificati camere operante (Med Associates Inc.) con barre pavimento rimosso per fare spazio a tazze profumo (Figura 1).
- Tazze Profumo e portabicchiere. Tazze sufficientemente ampio e profondo per consentire scavo e alcuni titolare meccanismo / stabilizzarli (Figura 2).
- Sabbie profumati. Il nostro protocollo di prova utilizzato profumi stabiliti in precedenza per non mostrare pregiudizi risposta nei ratti (cacao, basilico, cumino, caffè) 4. Ogni sabbia profumata è stato miscelato con un rapporto di 1 odorizzante ga 110 g inodore, pulito "scatola di sabbia" parco giochi di sabbia e può essere conservato in contenitori ermetici per un massimo di 6 mesi.
- Rinforzo. Abbiamo utilizzato i pezzi di frutta a base di cereali ciclo come rinforzo. Si consiglia di esporre gli animali al rinforzo (tramite inserimento nelle loro gabbie a casa) 3 a 5 giorni prima della tradira zione per superare le risposte neophobic.
- Cronometro o timer.
2. Animal Gestione Prima di Formazione
- Gestione. Come animali saranno messi in e rimuovere dalle camere più volte nel corso di formazione / test, si consiglia di maneggiare gli animali tre a cinque giorni prima della formazione al fine di familiarizzare con il contatto umano.
- Motivare. Al fine di motivare gli animali per eseguire questo compito, un certo livello di privazione di cibo è necessario. Restrizione alimentare deve essere iniziato almeno tre giorni prima sia la formazione e la sperimentazione e gli animali possono essere mantenuti al 90% di free-alimentazione peso. In genere quantità di 15-20 g di cibo al giorno sono sufficienti, ma peso degli animali deve essere controllata ogni due giorni mentre il cibo limitando.
3. Dig Formazione
Formazione di un animale a scavare nella sabbia può essere realizzato in una media di otto sessioni per un periodo di tempo quattro giorni. Durante dig TRAesaminando la, la camera dovrebbe essere istituito inserendo due tazze profumo nel meccanismo / titolare e mettendo la configurazione coppa profumo nella camera. La procedura generale è di seguito con l'obiettivo di modellare il animale da consumare il rinforzo per lo scavare nella sabbia per recuperarla.
- Sessione 1 - camera di assuefazione e di formazione rivista. Riempire le coppe profumo con il rinforzo (senza sabbia). Posizionare l'animale nell'apparecchio per 30 min consentire all'animale di consumare liberamente il rinforzo.
- Sessione 2 - assuefazione sabbia. Riempire le coppe profumo con il rinforzo e versare una piccola quantità di sabbia profumata in ogni tazza, il riempimento non più di metà del bicchiere. Posizionare l'animale nell'apparecchio per 30 min consentire all'animale di consumare liberamente il rinforzo.
- Sessione 3 - scavo di superficie. Riempire le coppe profumo con un impasto omogeneo di rinforzo e sabbia inodore, lasciando rinforzi più esposti. Posizionare l'animale in apparecchi per30 min permettendo all'animale di consumare liberamente il rinforzo. Nel processo di consumare i rinforzi esposte, l'animale deve scoprire rinforzi aggiuntivi di sotto della superficie della sabbia. L'animale deve passare da usare la sua bocca per usare le zampe anteriori per rimuovere ogni rinforzo dalla sabbia.
- Sessione 4 - scavare. Riempire le coppe profumo con una miscela di 1 parte rinforzo a 3 parti di sabbia profumata, lasciando 1-2 rinforzi esposti. Posizionare l'animale nella camera per 30 min consentire all'animale di consumare liberamente il rinforzo. L'animale dovrebbe iniziare a scavare con le zampe anteriori per scoprire rinforzi supplementari e rimuoverli dalla sabbia. Gli animali che non iniziano a scoprire il rinforzo dopo un periodo di 10 minuti di tempo deve essere assistita (il ricercatore deve scoprire uno rinforzo alla volta fino a quando l'animale impara).
- Sessione 5 - scavo completo. Riempire le coppe profumo con una miscela di 1 parte rinforzo a 3 parti di sabbia profumata, senza lasciare rinforzi a vista. Place l'animale nell'apparecchio per 30 min consentire all'animale di consumare liberamente il rinforzo. Gli animali devono essere assistiti, se necessario. Alcuni animali, potrebbe essere necessario più istanze di questa sessione, al fine di dimostrare il comportamento di scavo.
- Sessione 6 - Struttura assuefazione prova. Inserire tre rinforzi in profonde, posizioni intermedie, e poco profondo nella sabbia in ogni tazza profumo. Posizionare l'animale nella camera finché tutti e tre sono recuperati da ogni tazza, assistendo come necessario. Una volta che tutti sono stati recuperati, posizionare l'animale in un apparato holding per 15-30 secondi e ripristinare le coppe profumo come descritto in questo passaggio. Quindi, posizionare l'animale torna nella camera e ripetere il processo fino a quando l'animale ha portato a termine quattro prove totali. L'animale deve essere abituato ad essere posti nell'apparecchio di detenzione e iniziare a scavare immediatamente, quando sono immessi nella camera. L'animale deve inoltre dimostrare un comportamento pieno di scavo e recuperare il rinforzo nella parte inferiore della tazza profumo.
- Sessione 7 - rinforzi singoli. Posizionare un rinforzo solo a metà della profondità della sabbia in ogni tazza. Posizionare l'animale nella camera e farlo recuperare entrambi rinforzi, e poi posizionare all'interno dell'apparecchio tenuta per 30 sec. Ripetere questa procedura per quattro prove totali. L'animale dovrebbe iniziare a scavare più veloci e richiedono assistenza minima da ricercatore.
- Sessione 8 - test di discriminazione finto. Riempitelo come descritto nella sessione di 7. Dare l'animale 30 secondi per recuperare entrambi i rinforzi. Mettere l'animale nell'apparecchio tiene quando entrambi sono stati recuperati o 30 secondi è trascorso. Ripetere questo per il numero di prove che verrà utilizzato in fase di test. Gli animali devono imparare a scavare rapidamente quando riposto nella camera.
- Altre sessioni. A seconda del test di discriminazione iniziale, lo sperimentatore potrebbe voler effettuare ulteriori sessioni di familiarizzare l'animale con i profumi indicati. I ratti tenderà ad esporre inizialmente neofobia e preferiscono laodori familiari precedentemente associati con rinforzo 10.
4. Discriminazione di prova
- Il ricercatore deve scegliere un abbinamento profumo, comprese che profumo sarà innescata con il rinforzo (discriminazione corretta) e che non lo faranno. Ulteriori decisioni, quali il numero di discriminazioni e inversioni, il numero massimo di giorni e delle prove, se pre-test prima di pregiudizio si basa in gran parte sulla questione sperimentale (vedi note aggiuntive di seguito).
- I ratti possono essere testate ed i dati registrati a mano da parte del ricercatore. Il ricercatore dovrebbe registrare per ogni prova: scelta giusta o sbagliata, la latenza di iniziare a scavare, e le prove in cui un ratto timeout su.
- Il numero di prove somministrate devono essere a discrezione del ricercatore (vedi note aggiuntive di seguito).
- La durata della prova deve essere a discrezione del ricercatore (vedi note aggiuntive di seguito).
- La ricercher dovrebbe casuale la struttura di prova (sinistra-destra posizione delle coppe profumo), con l'avvertenza che non più di tre prove in una fila sono su un dato lato. Ciò contribuirà a ridurre i pregiudizi lato.
- Al fine di avviare ogni prova, posizionare l'animale nella camera rivolta verso il retro, equidistante da ogni tazza. Posizionamento di un animale più vicino a una tazza può aumentare la probabilità di sviluppare un pregiudizio.
- Se l'animale discrimina correttamente, permettono di recuperare e consumare il rinforzo, e poi rimuoverlo per l'apparato che tiene per 30 sec. Se si verifica un timeout o sceglie in modo non corretto, rimuoverla immediatamente, prima che "corregge" stesso, e inserirlo nel dispositivo che tiene per 30 sec.
- Ripetere questo processo per il numero scelto di prove.
- Una volta che un animale raggiunge un predeterminato criterio (ovvero accuratezza> 80% al giorno per tre giorni consecutivi), l'animale può passare al successivo discriminazione / inversione e ripetere il processo precedente. 5. Note aggiuntive
- Prova nel nostro laboratorio ha scoperto che il lavoro di formazione e di prova migliore con la metà di un pezzo di cereali frutta loop per evitare di sazietà.
- Durante l'allenamento, alcuni animali possono bisogno di più aiuto di altri. Si consiglia di fare ciò che è necessario per il raggiungimento di scavo comportamento. Tuttavia, una volta che inizia a test, non abbiamo mai tentare di intervenire e migliorare il comportamento di scavo di un topo.
- Variando il numero totale di prove può essere sufficiente per laboratori differenti. Test nel nostro laboratorio hanno utilizzato 6, 8, e 12 prove per sessione, 1 seduta al giorno, e hanno trovato una preferenza per la configurazione di prova 8.
- Variando la lunghezza del processo può essere necessario in alcune configurazioni sperimentali (ad esempio, animali in un paradigma di stress può essere necessario tempi processuali aumentato o meno prove totali).
- Un criterio preset dovrebbe essere usato per determinare quando un animale ha imparato una discriminazione. Prova nel nostro laboratorio hanno richiesto un accuracy superiore al 80% (5/6 prove, 7/8 prove o 10/12 prove) al giorno per 3 giorni consecutivi. Tuttavia, un criterio superiore (85%) potrebbe anche essere utilizzato.
- Soglie predefinite / massimi deve essere usato per il numero massimo di giorni trascorsi in un profumo dato. Questo sarà in gran parte dettata dalla domanda di ricerca. Ad esempio, i nostri studi di laboratorio con TBI e, dal risultato della natura progressiva della TBI, ratti che non hanno colpito criterio sono passato ad una discriminazione romanzo / inversione dopo 12 giorni di test.
- Decidere se pre-test o solo post-test è una domanda che è in gran parte determinata dalla direzione sperimentale. Pretesting consente di effettuare una valutazione della memoria sul pregiudizio posta animale, che può essere rilevante a seconda del tipo di lesione. Tuttavia, test post permette di esaminare le differenze di velocità di acquisizione sulle discriminazioni tra i gruppi. Il nostro laboratorio ha e continuerà ad utilizzare entrambi.
Representative Results
Ci sono due principali variabili che possono essere registrate nel compito Dig: Corretto / Sbagliato e latenza. Tuttavia, non le risposte possono anche essere registrati e analizzati in quanto può essere importante quando si considera la motivazione. Questi possono essere usati per generare misure di analisi quali precisione (prove # corrette / totale), la risposta di polarizzazione 11, e la latenza. Queste misure possono essere usati per valutare diversi tipi di apprendimento, a seconda del progetto dell'esperimento (vedi note aggiuntive sopra). Pretesting degli animali consente di inquadrare valutare la memoria di una discriminazione apprese. Riprese di discriminazione apprese permettono un ricercatore per vedere come un animale in grado di adattarsi ad un evento che cambia. L'apprendimento di nuove discriminazioni permette ai ricercatori di confrontare l'apprendimento in diversi abbinamenti profumo e valutare la capacità di apprendimento romanzo.
A seconda del disegno dello studio (vedi note aggiuntivi di cui sopra), queste misure possono essereanalizzati in un disegno a misure ripetute o può essere compresso in una singola variabile. In precedenza, siamo crollati precisione in una misura della percentuale cumulativa corretta al fine di analizzare ogni discriminazione profumo separatamente 5. Questo è avvenuto sommando il numero di discriminazioni corrette e dividendolo per il numero totale di prove per ogni discriminazione. Una serie di sola andata tra soggetti di analisi della varianza (ANOVA), sono stati poi utilizzati per esaminare le differenze di gruppo per ogni post-infortunio discriminazione profumo. Tuttavia, più potenza può essere ottenuta per l'analisi utilizzando tecniche statistiche avanzate come mista modellazione effetti. Una alternativa è quella di utilizzare il segnale di rilevamento teoria per l'analisi dei dati. Questo è un approccio popolare nel processo decisionale umano letteratura e consente al ricercatore di esaminare la maggior parte dei dati da un dato soggetto in un unico grafico e rapidamente valutare il grado di accuratezza, polarizzazione, e deficit 12. Scelta di approccio analitico sarà largely guidata da domanda sperimentale, se si vuole confrontare tra tipi di apprendimento, di valutare un solo tipo di apprendimento, o di applicare un approccio decisionale ai dati.
A seguito di lesione cerebrale frontale bilaterale, il nostro laboratorio ha trovato che i topi soffrono forti disavanzi sotto quasi tutti i tipi di apprendimento in questo compito. Frontalmente animali feriti-ha mostrato un deficit di memoria per una discriminazione precedentemente appreso e difficoltà di apprendimento l'inversione di tale accoppiamento profumo (Figura 3). Animali frontali anche avuto difficoltà ad imparare nuove discriminazioni (Figura 3). In conformità con la ricerca precedente 13, c'era anche un forte aumento della variabilità negli animali feriti frontalmente (Figura 3).
Al contrario, le lesioni parietali unilaterali nel nostro laboratorio hanno dimostrato alcun deficit in tutte le discriminazioni in questo compito. Ratti unilaterali non hanno mostrato deficit di memory per una discriminazione precedentemente appreso e acquisito anche la discriminazione inversione molto rapidamente (Figura 4). Hanno imparato nuovi abbinamenti profumo molto rapidamente e (Figura 4). Inoltre, la variabilità all'interno del gruppo unilateralmente-feriti era molto basso, con la maggior parte dei topi funzionamento ottimale del compito.
Figura 1. Prova nel nostro laboratorio è stato condotto in una banca di camere standard, operante (Med Associates Inc.) che sono stati concepiti per essere utilizzati in questo compito da rimuovendo quattro consecutivi piano-bar di aprire lo spazio per due tazze profumo.
Figura 2. Prova nel nostro laboratorio utilizzati tubi in PVC-end caps (6 cm di altezza e 5,5 cm di diametro) come c profumoup e un pezzo di plexiglas (10 x 22 cm) con due fori circolari (5,5 cm di diametro) come il portabicchiere profumo.
Figura 3. Questo grafico mostra le prestazioni tipiche di Sham (blu) vs frontalmente-feriti (rosso) ratti attraverso diverse fasi di test in due diversi formati. Nel pannello A, i dati vengono rappresentati come un grafico a barre con punti bianchi rappresentano punti di dati per topi individuali in ciascun gruppo. Nel pannello B, gli stessi dati sono rappresentati graficamente in un grafico a linee. Non c'è stata differenza sul pre-infortunio acquisizione discriminazione. Tuttavia, a seguito di lesioni e sulla discriminazione stessa, topi finti esibirsi al 93% per cento cumulato corretto mentre i topi feriti esibirsi al 65% per cento cumulato corretto. Quando una inversione della discriminazione è stato somministrato, injratti rato scendere al di sotto delle prestazioni caso. Allo stesso modo, su una discriminazione profumo romanzo ratti frontalmente-feriti ha avuto difficoltà ad imparare l'associazione romanzo e siamo stati al di sotto delle prestazioni occasione. Clicca qui per ingrandire la figura .
Figura 4. Questo grafico mostra le prestazioni tipiche di Sham (blu) vs unilaterali parietally-feriti ratti (verde) in diverse fasi di test in due formati differenti. Nel pannello A, i dati vengono rappresentati come un grafico a barre con punti bianchi rappresentano punti di dati per topi individuali in ciascun gruppo. Nel pannello B, gli stessi dati sono rappresentati graficamente in un grafico a linee. Non vi è alcuna differenza tra i gruppi su una qualsiasi delle discriminazioni. Unilateralmente-inratti jured eseguita a o, in alcuni casi, leggermente superiore a quello dei livelli fittizi seguenti lesioni. Clicca qui per ingrandire la figura .
Discussion
In questo video, abbiamo mostrato come l'attività Dig può essere condotta utilizzando relativamente a basso costo, i materiali e con una certa esperienza, il test può essere condotto abbastanza rapidamente (~ 10 min / animale). Questo permette il compito di essere facilmente incorporati in batterie di test esistenti per TBI, lesioni cerebrali ictus, ed altri. Il compito Dig è anche robusto, in quanto in grado di valutare diversi aspetti della cognizione, comprese le valutazioni di apprendimento precedente, inversioni, e nuove acquisizioni (ad esempio, set shifting). Soprattutto, il compito Dig ha dimostrato di essere efficace nella valutazione della funzione frontale dopo danno cerebrale. In aggiunta, un paradigma scavo simile è stata utilizzata per studiare trasferimento di valore in ratti dopo danno ippocampale 4, e quindi potrebbe facilmente essere studiato dopo TBI.
I vantaggi principali di attività come questa sono la capacità di valutare altre forme di conoscenza di quello che è di solito testato in stallone più lesioni cerebraliIES. Esiste attualmente una mancanza di compiti semplici e rapidamente acquisiti per valutare la cognizione frontalmente-mediato dopo danno cerebrale. Nel campo della TBI sperimentale, vi è una forte dipendenza labirinti come la valutazione unica della cognizione 9. La discriminazione e comportamento di scelta sono aspetti importanti del frontale-mediata conoscenza che devono essere valutati dopo danni cerebrali. Queste sono state studiate sotto molti paradigmi diversi (ritardato matching-to-campione, rinforzo differenziale di bassa velocità di risposta, sforzo processo decisionale basato, etc) nel campo dell'analisi sperimentale del comportamento, ma mancano studi di lesioni cerebrali 14-16. Lo sviluppo di nuove terapie per il trattamento del danno cerebrale richiede la convalida in modalità multiple di sensoriali, motori, e la funzione cognitiva. Operazioni come questa potrebbe diventare di vitale importanza per valutare appieno la funzione cognitiva in trattamento terapeutico.
Mentre il re compito Digpresenta un passo nella direzione giusta per valutare la funzione cerebrale dopo la lesione, ci sono ancora limiti ad essa. Esso è destinato a essere semplice da costruire, gestire e analizzare, ma questo significa che ci sono dei limiti superiori a ciò che si può misurare. Attualmente, due scelte sono tutto ciò che può essere valutata sotto il paradigma dato. Inoltre, l'attività Dig non è abbastanza sensibile per gestire altri aspetti della disfunzione frontale, come impulsività, che possono interferire con un animale capacità decisionale.
Mentre il compito Dig ha dimostrato di avere successo per noi nella valutazione danno cerebrale negli animali giovani, ci sono ancora diverse cose che possono essere fatte con il compito di perfezionare e migliorare. Questi includono valutazione popolazioni particolari (età, sesso, ceppo), confrontandola direttamente ai paradigmi operante è adattato da, effettuare un confronto diretto di questa attività con altre attività che valutano la disfunzione frontale dopo un trauma, ed esplorare additional modi per analizzare e confrontare i dati generati dal compito. Questo compito è progettato per affrontare alcuni dei problemi nel nostro campo collaudando la funzionalità frontale in vari modi dopo danno cerebrale. Tuttavia, un compito non è possibile misurare tutti i processi cognitivi che sono colpiti da una lesione cerebrale. Pertanto, sosteniamo che la gente continuerà a sviluppare e migliorare le attività, come quello descritto in questo protocollo una più accurata valutazione carenze funzionali dopo lesioni cerebrali. In questo modo, siamo in grado di aumentare l'efficacia di sviluppo dei farmaci e la terapia per lesioni cerebrali, valutando tra più misure.
Disclosures
Nessun conflitto di interessi dichiarati.
Acknowledgments
Il finanziamento per questo progetto è stato fornito dai fondi ARRA dal NINDS concessione NS045647.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| EQUIPMENT | |||
| Operant Chamber | Med Associates | ENV-008CT | Amount: 1 Standard operant chamber, no external devices. |
| Plexiglas | Local Hardware Store | N/A | Amount: 1 sheet Cut into proper size to fit into chamber. |
| PVC Pipe End Caps | Local Hardware Store | N/A | Amount: 2 / scent cup setup. |
| REAGENTS | |||
| Sand | Local Hardware Store | ||
| Various Spices | Local Grocery Store | ||
| Reinforcer | Local Grocery Store | ||
*Equipment is listed for construction per chamber. |
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References
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