Summary
一种方法的讨论
Abstract
植入微型器件获得重大关注的几个生物医学应用1-4。这样的设备已经从一系列的材料，提供自己的优点和缺点5,6。最突出的是，由于微尺度装置尺寸，高的弹性模量是必需的，以便植入到生物体组织。相反，该设备的刚度应与周围组织的匹配，以尽量减少引起的局部应变7-9。因此，我们最近开发的一类新的仿生材料，以满足这些要求，通过响应对环境刺激的机械性能的变化10-14。具体而言，为聚（乙酸乙烯酯）为基础的纳米复合材料（聚醋酸乙烯酯-NC）显示一个刚度降低时，接触到水和升高的温度（ 例如体温）。不幸的是，一些方法存在量化材料在体内 15的刚度，机甲外anical测试的生理环境，往往需要大样本，不适合植入。此外，刺激响应材料外植后可能会很快恢复其初始刚度。因此，我们已经开发了一种方法，通过它的机械性能植入microsamples可以测量体外模拟生理条件下保持使用的湿度和温度控制13,16,17。
为此，一个自定义的微拉伸测试仪的设计，以适应广泛不同的杨氏模量（在10MPa至5 GPA所在的范围）的微型样品13,17。由于大家的利益是在PVAC-NC的应用作为一种生物适应性神经探针底物，工具，能够在微尺度样本是必要的机械特性。这个工具被改编提供湿度和温度控制，干燥，冷却17最小化样本。其结果，技工密切反映这些人的特点，植样品的样品之前外植。
该方法的总体目标是在体内的机械性能，特别的刺激响应性，机械自适应聚合物为基础的材料的杨氏模量，定量评估。这是通过首先建立的环境条件下，将外植后的样品的机械性能的变化最小化，而不有助于减少刚度无关，因植入。制备的样品，然后注入，处理，和检测（ 图1A）。大鼠大脑皮质这里取出的大鼠脑组织，在指定的持续时间（ 图1B），这是代表每个样品的注入。在这一点上，将样品取出的，并立即装入的微拉伸测试仪，然后进行拉伸试验（ 图1C）。随后的数据分析提供了洞察这些创新材料的力学行为在大脑皮质的环境。
Protocol
1。样品制备
- 制备聚醋酸乙烯酯-NC膜的厚度在25-100微米的范围内使用溶液流延法和压缩技术10-12。
- 粘附膜的硅晶片上的热板上加热两分钟，在70℃（玻璃化转变温度以上），以促进膜和晶片之间的紧密接触。此步骤可确保所制备的膜的硅晶片，这是必要的平面的微机械加工工艺保持平整，并且固定。
- 通过激光微加工（VLS 3.50，VersaLASER）到测试样品几何图案的电影。 CO 2的直接写入的激光微加工参数设置2.0％的功率（0.5 W），8.0％的速度（56毫米/秒），和每英寸1000个脉冲13,16。
- 模式标本将用于建立为狗骨头形状的结构与侧焊盘尺寸1.5×1.5平方毫米 ，外侧束昏暗的环境条件（“设置样本”）ensions 300×3,000μm2的厚度匹配，该膜在整个（ 图2）。
- 柄体外实验样品（“植入物样本”）成束为300μm×6毫米，具有厚度的膜相匹配的。
- 从晶片用剃刀刀片和镊子小心地释放样品。
- 样品处理，准备定制加工设计的丙烯酸持有人作为微拉伸测试仪握系统的一部分。激光蚀刻的标记显示在支架的中心线，从端部150毫米。将少量凝胶氰基丙烯酸酯系粘接剂，丙烯酸类持有人的中心线，并小心地坚持1.5毫米长的样品的支架的植入物和重叠标记的中心线（ 图3）。每个种植体样本需要一种丙烯酸持有人。要小心，以确保粘合剂凝胶仍然只能沿着坚持ACR PVAC-NC 1.5毫米的长度噻持有人。否则，该粘合胶可干扰的样品的机械性能。
- 从所有样品通过将它们放置在干燥器中至少24小时，除去水分。
- 测量使用光学显微镜的样品的长度，宽度和厚度的尺寸。
2。建立环境条件
- 装入干燥的微拉伸测试仪（ 见图4），设置样品放入第一夹紧之间的移动把手之间，然后固定夹具。
- 安装一个空气刷与一个装满水的储到一个固定的位置，与喷嘴朝向微拉伸试样。将空气刷到一个空气压缩机，通过塑料管。随着空气刷喷嘴完全封闭，打开空气压缩机上。
- 开始循环微拉伸测试过程中，拉伸应变（正应变）和压缩应变（负应变）应用到t之间交替他样品，剩余的线性弹性区域内的应力 - 应变曲线。对于聚醋酸乙烯酯-NC，所施加的应变被限制到小于2％。在这些实验中使用的自定义的微拉伸测试仪，应变速率的控制，而所需要的力来实现，该菌株测定。另外，可能涉及不同的设置控制所施加的力，而由此产生的应变测量。
- 逐渐增加的流量从空气刷喷嘴，并监视流从空气刷的量的函数的应力 - 应变曲线的斜率。不会导致显着性（> 10％）的杨氏模量超过60秒的一段时间的减少的最大流量水平，将用于体外实验。在这一点上，在湿度条件下，将不会湿润干燥的样品（并因此向的杨氏模量的降低），也将减少在被暴露在体内的生物体液样品干燥已被静电喷涂blished。
- 测量的样品附近的温度。一个理想的设置将包括一个数字读出热电偶，喷枪运行时进行。设置辐射热源，使得样品的温度保持37℃，符合生理条件下的强度和距离。
3。比较非环境控制环境控制
- 设置浸入样品进行至少30分钟在磷酸盐缓冲盐水。在此之后的时间量，样品是完全饱和的，已经降低到其最低的杨氏模量在给定温度。
- 快速加载到微拉伸测试仪样品，并开始循环的微拉伸测试，用空气刷过，而样品干了。这将决定如何快速的样品在非受控条件下干燥。
- 微拉伸测试仪装入第二个设置样品放入PBS饱和，并开始循环的微拉伸测试的空气刷上。这将决定如何快速的样品在控制的环境条件下干燥。
4。探针植入和外植
- 将植入物样品的一个显微钳和正交位置的皮层组织。
- 在插入之前，保持组织足够用生理盐水湿润以确保同质化的组织力学。
- 降低聚合物样品到皮质使用的显微手控制。留下皮层组织样本，直到的目标植入物的时间，一般在1和30分钟之间。为了防止组织干燥时间点，超过5分钟，轻轻民建联组织每隔5分钟用盐水浸泡过的棉签。
- 皮层植入探针时，制备的微拉伸测试仪，用于加载当前注入的样品通过设置驱动杆从固定样品夹为3.0mm的零位移位置。此外，设置空气刷喷嘴流设置到适当的强度，确定在步骤2.4中的辐射热源。
- 在指定的植入时间的结束，提高探头的皮质使用的显微手控制。随即，并小心的是，取出样品的显微钳和加载到微拉伸测试仪，在步骤5.2中更详细地描述。
5。牙本质植入样品测试
- 为了节省时间外植后，确保微拉伸测试仪完全准备好接受种植体的样品植入前，中所描述的步骤4.4。
- 紧随外植后，装入样品两套之间的微拉伸测试仪夹。由于样品被安装到丙烯酸类保持器设计为作为一个夹具的上半部分中，将所述植入物的样本组件上移动的抓地力，样品的一面朝下。重要的是要确保样本被安装使得菌株APPLIED 仅沿其长度的探针，以避免在测试过程中施加扭矩样品。因此，样品必须被安装到每个夹子的中心，和夹具必须相对于彼此水平。
- 调整样品的位置，使得夹具之间的距离为3.0 mm，在探头的端部被放置到固定钳。此3.0毫米夹具间的长度为样品的标距长度，并在以后的计算中，将被用于确定在样品上的应变。
- 后立即固定在这两个夹具之间的试样，并在2分钟内从神经组织的外植，激活电机在拉伸方向上细长的样品以恒定的速率（10微米/秒这里使用的），同时测量和记录样品的伸长率（使用位移指示器，Mitutoyu 543-561）和相关的应变样品所需的力（使用测力传感器，换能器技术的MDB-2.5）。
- 重复的微拉伸，每个样品的测试和/或每一组的条件（ 即插入时间）。
6。数据分析
- 原料的伸长率数据转换于工程应变施加到植入物的样品通过的距离除以伸长的初始标距长度，方程1中所描述的，其中，ε是所施加的应变，t是时间，d是由千分尺测量的位移指示器，和L 0是样品的初始标距长度：
（1） - 原力数据转换的工程应力除以样品上的力（牛顿），通过传统nsverse的横截面面积，公式（2）中所描述的：
（2）
其中σ是在样品上的应力，F是由测力传感器测得的力（牛顿）， 瓦特0是样品的初始宽度，t 0是样品的初始厚度。 - 绘制应力（σ[T]）与应变（ε[T]）每个样品使用的计算机程序，如Microsoft Excel的曲线。
- 隔离的情节的线状弹性部，并使用基于软件的曲线拟合工具，以找到最好的拟合线，以该部分。最佳拟合线的斜率对应于样品的杨氏模量。的情节的隔离部分应包括至少10应力 - 应变点，应该从斜率为最大的部分的情节。
- 对于循环试验，杨氏模量将需要被确定的每个周期。这可以自动或手动执行。
- 对于循环试验，情节的杨氏模量随时间变化的每个周期。这表明如何测得的弹性模量随时间的变化，这是表示设置样品如何迅速地润湿或干燥。
- 对于植入物的样品，每个样品和时间种植体对应于一个周期内的循环试验。测量的杨氏模量，使用上面描述的过程对每个植入物样品。
- 绘制的杨氏模量与植入时间。在这一点上，比较，可以向台式调查，等
（1） 
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Representative Results
几乎所有的聚合物材料，包括聚醋酸乙烯酯-NC的机械性能取决于暴露于环境条件。最值得注意的是，这些包括对热和湿气的曝光。被塑化的材料时，由于水分的吸收，或经历了一个热转变时，它显示的杨氏模量的降低。在制备的水分的体外样品的机械特性和温度受控制的环境中，这是重要的，以确保有样品的水分含量非常少的改变，同时将样品加载到微拉伸测试仪，以及在机械测试。评估使用的控制设置样品实验，以确保该样本是不影响所产生的空气刷的水分，也不会在外部环境中快速干燥。 图5示出的示例性绘图展示的干燥设置的力学行为样品在CYCL适当的空气刷防潮设置的iCal拉伸试验。打开空气刷时的杨氏模量在任何变化，是最小的。这是很重要的，随着外部环境的不应该向刚度的减少或增加。当从空气的流动刷设置得太高，样品的杨氏模量在约60秒内将显着降低。
在机械测试环境的控制也可以确保物料不会过早地干出来的。例如，我们的水分控制的环境中使用，增加取出的样品所需要的时间，进行干燥和恢复植入前的机械性能。 图6演示了两个控制设置样品浸泡至饱和，然后下进行周期性的拉伸试验的干燥行为控制及非受控的环境条件。在非控制的环境下，将样品恢复的杨氏模量超过400兆帕，在150秒，在此期间，样品装入微拉伸测试仪。此的杨氏模量增加20到40倍，饱和样品造成的快速干燥的样品13。在环境控制，是无法衡量的杨氏模量明显增加，直到240秒后去除浸浴。这一段时间内是足够的两个负载的样品，并进行足够的力学性能测试，以使提取的杨氏模量。
植入物样品的体外测试（ 图3）包括的设计考虑因素的数量。首先，将样品需要被植入到组织的利益，这是在这次调查中的大脑皮质。其结果，样品应有一个针风味的的几何形状，所表示的狭窄的聚醋酸乙烯酯-NC束。此外，样品的设计应与所需的力为penetrate组织的利益，而不屈曲。屈曲欧拉公式考虑到的杨氏模量的材料，以及提供一种临界力的光束的光束型探针预计扣17的长度，宽度和厚度。在这项研究中，梁的尺寸这样选择探头没有屈曲的风险的神经系统的组织穿透。鉴于以往的研究显示插入力不到15分钟，选择探头长度为4.5毫米，允许3毫米的测试光束和一个1.5毫米的长度夹持，和已知的薄膜厚度超过75微米，我们可以计算出探头宽度应该超过107微米。为了确保最大的可重复性的激光微加工工具，被选作样品的宽度为300μm。另外一点值得关注的是在插入探针样品处理从组织的组织和罢免。在处理过程中，作为一个简单的束可能会损坏安装BEAm到了较大幅度的结构（ 即丙烯酸座）可以转移到更安全的植入和机械测试。最后，该组件应进行优化，以便尽可能快地加载到拉伸试验机。
甲代表性曲线示出已植入大鼠皮质30分钟的干燥样品和湿样品的应力-应变曲线如图7中所示。的杨氏模量，这对应于线性弹性区域中的应力 - 应变曲线的斜率，显然是干燥样品的比大得多注入样品。两个样本紧张打破。然而，衍生的杨氏模量的线性弹性部早在拉伸试验中收集的，在进入塑性变形和样品故障之前，如在图8中所示的积。 图9演示了该植入后约5分钟，在样品DIS起的杨氏模量的变化不大，这表明样品达到饱和，在这一段时间之内的最小刚度。
图1。实验的方法的示意性概览来表征（A）首先，将样品通过图案化制备的聚醋酸乙烯酯-NC膜成束并安装到的丙烯酸类的刺激响应性，机械自适应聚合物纳米复合材料的微探针在体内的机械行为。持有人：（B）的探针，然后植入大脑皮层一个指定的时间内（C）最后，样品植微拉伸试验使用一个定制的微拉伸测试仪。
图2。激光微加工PVAC-NC设置样品保持在样本外植后的聚醋酸乙烯酯-NC植入体内的机械行为，建立必要的环境条件。
图3。植入物样品的照片，由激光图案化的聚醋酸乙烯酯-NC束安装在丙烯酸类持有人。
图4。微拉伸测试仪的框图。样品被夹持在一个固定的夹具和移动的夹子，连接到驱动杆的线性压电马达。线性压电马达的应变速率的控制及应变测量使用位移指示器。应变样品所需的负载是我由负载单元asured。在样品附近的环境条件来控制由空气刷和热灯。
图5。的杨氏模量（E）作为时间的函数的，周期性的拉伸试验，以确定正确的空气刷设置在测试环境中的水分控制过程中测得。阴影区域是在此期间，空气刷被打开的时间。在空气刷设置的杨氏模量不显着改变，随着时间的推移，这表明从空气刷设置样品吸收的水的量是不够的向刚度的降低。
图6。的杨氏模量（E）随时间变化的水saturat的编样品在两个水分控制及非受控拉力试验环境。初始杨氏模量的回收率是在受控的环境下要慢得多。
图7。实施例的聚醋酸乙烯酯-NC的样品进行干（从来没有植入）和湿式（ 体外 ， 在体内 30分钟后取出的组织）的应力-应变曲线。
图8。对于这个特殊的测量，杨证明的情节的线状弹性部从整体的应力-应变曲线（左）分离，提取适合的线（右）的应力-应变曲线的其他组。弹性模量是16.8兆帕。 点击这里查看大图 。
图9所示。 PVAC-NC样品植入皮层的杨氏模量，E，对植入的时间误差棒代表标准错误，其中n = 4，5分钟植入例外，当n = 2。
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Discussion
可植入生物医学微电子机械系统（微机电）与生物系统进行交互的进步是激励具有高度定制的特性的新材料的发展。其中一些材料的设计表现出材料性能的变化，发现在生理环境中对刺激的响应。一个最近开发的一类材料氢键形成的液体（ 例如水）和高温下的杨氏模量，材料的刚度的措施，减少了三个数量级10,11,18的存在下的反应。这些聚合物纳米复合材料具有柔软的聚合物基体（ 即聚（乙酸乙烯酯）），纤维素纳米纤维作为纳米填料相。纤维素纳米纤维之间的相互作用决定作为一个整体的材料的机械性能，并已开启“的”干燥时，把“关”时湿。此外，水的增塑的聚合物缺nocomposite，从而降低了玻璃化转变温度低于体温（37℃），从而进一步降低的杨氏模量。这类材料的一种应用是作为一种生物适应性基板皮质内探针与单个神经元连接13,17。然而，机械适应性材料的好处不局限于与神经系统的接口。
这里介绍的是一种基于PVAC-NC-柱石的力学行为神经组织植入后，可以评估一个指定的时间量。使用这种方法， 体外机械数据可以被收集，台式的研究进行比较。另外，在时间刻度的机械性能的变化进行评估。高度可调的空气刷和辐射热设置启用环境控制提供了一种机制，可以测试注入样品体外迷你从环境的变化所导致的机械性能的正常变化。因此， 在体内的材料的行为可以推断，提供优质的信息相比，台式的实验样品完全浸没在人工脑脊液（ACSF）。复杂的生理环境要求的可用性等方法，但这种评估的实验方法是有限的。
植入，机械自适应聚合物纳米复合材料的样品的机械特性，我们的方法有几个优点。自定义的微拉伸测试仪是适合于测试样品的尺寸比较典型的神经探针（1.5-8毫米长，宽50-500微米，厚15-100微米3,19-21）。其他机械特性的方法都适合使用更大，散装样品或纳米级的样品。利用有力学性能测试工具的适度规模，消除未知物业的可扩展性。此外，该微拉伸测试仪具有开放式获取被测样品，使测试环境中的湿度和温度控制。另外，即使与环境控制，它是必要的快速神经组织取出后，将样品从开始拉伸试验。 体外样品干燥，从而变硬，已经被最小化，这里使用的测试样品与微拉伸测试仪的设计，方便快速（一般于120秒）装载和力学性能测试开始。最后，该微拉伸测试仪可容纳不具有两端的焊盘上，便于使用探针的样品可被植入到动物的相同方式，为生物评价机械性能试验的样品。
从神经组织的试样去除提出了一种新的环境中，这可能会导致外植后的力学行为变化，因为刺激响应行为的材料是可逆的一个ND潜在的快速行动。当使用此环境控制的拉伸试验的方法来评估样品注入后力学行为的变化，对于给定的一段时间内进入大脑，相对于该实际的杨氏模量在体内的潜在差异应予以考虑。首先，通过测试的样品体外 ，它们是，根据定义，从生理环境中移除，并进行另一种环境。有关的样品的机械性能取决于环境条件，从环境中取出的样品，将改变它的机械性能。与该变化发生的时间刻度取决于材料的性能，以及在何种程度上的外部环境控制。
这种刺激响应性的力学性能的表征和定量的方法是最适合的，用类似的几何形状的样品，具有的长度远远大的ŗ比该设备的宽度或厚度。此外，选择的移动设备的尺寸时，应考虑材料和特定电机和它的最大的力的刚度。给定一组的样品尺寸，更硬的材料将需要一个更大的拉伸力与一个较小的杨氏模量采用同样的作为材料的变形量。减少的宽度和/或厚度，或增加样品的长度，细长一定量的样品所需的力的量会减少。有关的自定义拉伸测试设置，线性压电马达有一个最大的拉力6Ñ，这允许申请样品与扬氏模量的5 GPA所在和横截面面积最多一个24,000微米2以被紧张5％而达到的最大拉力的电动机。在微拉伸测试仪用于测量的力的负载传感器的分辨率小于1 MN，使最小的杨氏模量，可以测量在我们的研究中所用的样品（宽300微米，厚度为100微米）约1兆帕。该下限可以进一步降低使用的样品具有较大的横截面面积，但是。位移指示器的分辨率为0.5μm，这是限于0.2％应变时的（在初始长度为3mm）的弹性行为，这是聚醋酸乙烯酯的命令的数量级小于弹性区域的材料，具有足够的NC，即使在干燥状态。
体外表征这种方法的一个限制是，它非常刚性的或脆性材料未必有效。实际上来说，由于必须将样品迅速地安装到微拉伸测试仪，在脆性材料是在安装过程中断裂的危险。此外，该梁状样品（与我们的实验中相匹配的尺寸）的一端粘附到所述丙烯酸类保持器，另一端自由，不能使用为超过约大约2.5 GPa的材料作为所需要的力斯特拉样品中的超过力的样品夹具保持到位，导致样品的滑移，通过夹具和不准确的结果。克服此问题，使用狗骨形样品的每一端与焊盘。此微探针在体内的机械行为的测量和分析使用这种方法并不限定的聚醋酸乙烯酯-NC的一类材料。其他潜在的应用包括监测生物降解材料的降解率22和表征生物组织23,24的力学行为，以及非生物应用的微观结构表征。此外，额外的环境控制，可以添加（ 如 pH值，环境光，电场，磁场的波长）的材料不同的刺激25,26响应。此方法的主要优点之一是它的通用性和适用于许多不同的本草ls和应用。
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Disclosures
我们什么都没有透露。
Acknowledgments
支持这项工作是由美国凯斯西储大学的生物医学工程部通过两个实验室启动资金（J. Capadona），美敦力的研究生奖学金（K.波特）。在此研究中，额外的资金支持部分由NSF资助ECS-0621984（C. Zorman），案例校友协会（C. Zorman）通过优异评论奖（B7122R），退伍军人事务部，以及高级平台技术中心（C3819C）。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Silicon wafer | University Wafer | Mechanical grade | |
| Extruded acrylic sheet | Professional Plastics | SACR 062EF | Thickness 0.062" |
| Razor blade | McMaster-Carr | 3962A3 | |
| Tweezers | McMaster-Carr | 8384A47 | #5 tip |
| Super Glue Gel | Loctite | 130380 | |
| Air Brush | Snap-on Industrial | BF175TA | |
| Air Compressor | Paasche | B002YKN8YO | D500 |
| Thermocouple | Omega | HH12A | |
| Hot plate | Cimarec | SP131325Q | |
| CO2 direct-write laser | VersaLaser | 3.5 | |
| Dessicator | Fisher Scientific | 08-595 | |
| Lamp | custom-built | ||
| Microtensile tester | custom-built |
References
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