Summary
Dieser Artikel beschreibt Verfahren zur Implantation eines neuartigen Hydrogel in Ermangelung Herzen und Quantifizierung ihrer Wirkung auf die linksventrikuläre Wandspannung und Funktion. Diese Verfahren wurden erfolgreich bei Hunden und Menschen angewendet.
Abstract
Die Injektion von Algisyl-LVR, eine Behandlung in der klinischen Entwicklung, soll Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie zu behandeln. Diese Behandlung wurde vor kurzem zum ersten Mal in Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz verwendet hatte. Bei allen Patienten, verbessert die Herzfunktion des linken Ventrikels (LV) deutlich, wie durch die konsequente Senkung des LV Volumen und Wandspannung manifestiert. Hier beschreiben wir diese neuartige Behandlungsverfahren und die verwendeten Methoden, um ihre Auswirkungen auf LV Wandspannung und Funktion zu quantifizieren.
Algisyl-LVR ein Biopolymer Gel, bestehend aus Na +-Alginat und Ca 2 +-Alginat. Die Behandlung Verfahren wurde durchgeführt, indem diese beiden Komponenten und deren Kombination in einer Spritze für Injektionen intramyokardialen durchgeführt. Diese Mischung wurde bei 10 bis 19 Stellen in der Mitte zwischen der Basis und der Spitze des LV freien Wand in Patienten injiziert.
Magnetic Resonance Imaging (MRI), zusammenmit mathematischen Modellen, wurde verwendet, um die Wirkung dieser Behandlung bei Patienten vor der Behandlung und zu verschiedenen Zeitpunkten während der Wiederherstellung zu quantifizieren. Die epikardialen und endokardialen Oberflächen wurden zunächst aus den MR-Bilder digitalisiert, um die Geometrie an LV Endsystole und Enddiastole rekonstruieren. Die linksventrikuläre Hohlraumvolumina wurden dann aus diesen rekonstruierten Oberflächen gemessen.
Mathematische Modelle der LV wurden von diesen MRI-rekonstruierten Oberflächen geschaffen, um regionale myofiber Stress berechnen. Jedes LV Modell wurde so dass 1) verformt sich entsprechend einer vorher validierten Spannungs-Dehnungs-Beziehung des Myokards, und 2) die vorhergesagte LV Hohlraumvolumen von dieser Modelle mit dem entsprechenden MRI-Messvolumen Ende-Diastole und End-Systole konstruiert . Diastolischer Füllung simuliert durch Laden der LV endokardialen Oberfläche mit einer vorgeschriebenen enddiastolischen Druck. Systolische Kontraktion wurde simuliert durch gleichzeitiges Laden des Endeocardial Oberfläche mit einer vorgeschriebenen endsystolische Druck und Zugabe von aktiven Kontraktion in der myofiber Richtung. Regional myofiber Druck am Ende der Diastole und End-Systole wurde aus dem verformten LV auf der Grundlage der Spannungs-Dehnungs-Beziehung berechnet.
Introduction
Reduktion der ventrikulären Wandspannung gilt als ein Eckpfeiler in der Behandlung von Herzinsuffizienz 1. In seiner einfachsten Form durch Laplace-Gesetz gegeben ist ventrikulären Wandspannung direkt proportional zu dem Durchmesser der Kammer und des ventrikulären Drucks und ist umgekehrt proportional zu der Wandstärke des Ventrikels. Es wird allgemein angenommen, dass eine erhöhte ventrikuläre Wandspannung verantwortlich für die negative Remodeling-Prozess, in dem die Ventrikel progressiv geworden erweitert ist, was schließlich zum Herzversagen 2. Klinische und tierexperimentelle Untersuchungen haben gezeigt, dass eine erhöhte Wandspannung Veränderungen in Proteinen, kontraktile Element Synthese und der Genexpression, die den Umbauprozess 3,4,5 unterstützt induziert. Erhöhte Wand Stress hat auch gezeigt, dass ein unabhängiger Prädiktor für spätere LV Umbau 6,7 sein.
Viele neue chirurgische Behandlungen und Geräte sind mit ac entwickeltentral Ziel der Verringerung der ventrikulären Wandspannung im Rahmen eines Angebots zu verhindern, und umgekehrt das Fortschreiten der Herzinsuffizienz bei Patienten 8.9.10. Obwohl diese Behandlungen das gleiche Ziel teilen, erreichen sie es anders. So sieht beispielsweise die chirurgische ventrikulären Reduktionsverfahren 10 bis ventrikulären Wandspannung durch chirurgisch Verringerung der Größe eines dilatierten linken Ventrikel zu reduzieren, aber das Ergebnis ist nicht unumstritten 11,12.
Vor kurzem hat die Injektion einer biokompatiblen Material, Algisyl-LVR, in den linken Ventrikel zur Behandlung von dilatativer Kardiomyopathie erhielt beträchtliche Aufmerksamkeit in der medizinischen Gemeinschaft. Diese Behandlung hat sich gezeigt, um wirksam zu sein bei der Verhinderung oder gar Umkehr der Progression der Herzinsuffizienz im Tierversuch 13,14 und zuletzt, in einer menschlichen klinischen Studie 15. Im Gegensatz zu anderen Geräten, soll diese Behandlung der ventrikulären Wandspannung durch Einspritzen von Material in reduzierendie Wand des linken Ventrikels zu verdicken es.
Detaillierte Kenntnisse der ventrikulären Wandspannung, insbesondere bei Menschen, bleibt jedoch unklar. Dieser Mangel an Wissen ist in erster Linie, weil Kräfte oder Spannungen können nicht direkt in der intakten Ventrikel 16 gemessen werden. Obwohl in geschlossener Form analytischer Gleichungen wie Laplace-Gesetz linksventrikuläre Wandspannung schätzen können, wurden sie auf der Grundlage restriktiven Annahmen, die Achse-Symmetrie des LV, Material Isotropie und Homogenität im LV gehören entwickelt. Aufgrund dieser Faktoren, ist die Vorhersage der ventrikulären Wandspannung in tatsächlichen LV mit Laplace-Gesetz 17 ungenau. Um diese Einschränkungen zu beseitigen und eine genauere Vorhersage des ventrikulären Wandspannung, mathematische Modellierung mit Hilfe der Finite-Elemente (FE)-Methode mit Patienten-spezifischen ventrikuläre Geometrie erhalten sollte an Stelle des vereinfachten Laplace-Gesetz 17 verwendet werden.
Die FE-Methode ist eine numerische Technik, die häufig verwendet wird, um einen Satz von partiellen Differentialgleichungen (PDE) beschreibt einen Grenzwert Problem zu lösen. Diese Methode ist besonders nützlich, wenn eine Lösung in geschlossener Form schwer oder nicht analytisch erhalten werden. Im Zusammenhang mit einem mathematischen Modell, das zur LV ventrikulären Wandspannung quantifizieren, sind die Menge der PDEs die Grundgleichungen der mechanischen Gleichgewicht (Gleichgewicht der linearen Dynamik), die die Bewegung beschreiben LV, wenn der Druck oder die Last an der endokardialen Oberfläche LV angewendet wird. Wenn der Fe-Verfahren verwendet wird, ist die LV-Wand in miteinander verbundenen Sub-Domains oder Elemente (in der Regel Hexaeder mit 8 Eckknoten), die nach einem vorgegebenen Spannungs-Dehnungs-Beziehung des Myokards verformen aufgeteilt.
Spannungs-Dehnungs-Beziehungen beschreiben große Verformung des LV während passive Füllung in der Diastole und während der aktiven Kontraktion in der Systole wurden zuvor in großen Tierstudien validiert. Die LV wird modelliertzu ungefähr drei mal steifer im myofiber als in Richtungen senkrecht zu der Richtung während der Diastole myofiber 18. Aktive Kontraktion während der Systole durch eine Erhöhung der Steifigkeit des LV entlang der Richtung myofiber modelliert. Diese Erhöhung der Steifigkeit ist eine Funktion der Zeit und hängt von experimentell bestimmten Variablen wie der intrazellulären Calcium-Konzentration und der Sarkomerlänge 19.
Mit diesem vorgegebenen Spannungs-Dehnungs-Beziehung des Myokards, berechnet das Verfahren die FE neuen Knotenpunkt Positionen auf die Last (en), die auf die LV basiert. Sobald die neuen Knotenpunkt Positionen berechnet werden, kann der resultierende Stamm (ein Maß der Verformung) und Spannung in jedem Element, um die Dehnung und Spannung innerhalb des LV produzieren bestimmt werden.
Hier stellen wir die erforderlichen Schritte, um Algisyl-LVR bei Patienten zu implantieren und die entsprechenden Patienten-spezifischen LV erstellenmathematische Modelle, die vor und nach der Behandlung zu quantifizieren, die LV Wandspannung.
Protocol
1. Algisyl-LVR Implant Verfahren (Siehe Video)
- Algisyl-LVR (LoneStar Herz, Inc. Laguna Hills, CA) ist ein Kalzium-Alginat-Hydrogel, bestehend aus zwei Komponenten. Der Na +-Alginat-Komponente eine sterile wässrige Lösung mit 4,6% Mannit und Ca 2 +-Alginat-Komponente besteht aus wasserunlöslichen Teilchen in einer sterilen 4,6% Mannitol-Lösung (0.27) suspendiert.
- Das Verfahren für die Implantation durchgeführt entweder mit einem Standard-Sternotomie oder eine kleine begrenzte vordere Thorakotomie am schlagenden Herzen werden. Herz-Lungen-Bypass ist nicht für das Verfahren benötigt wird.
- Kurz vor Gebrauch mischen die Na +-Alginat-Komponente und die Ca +-Alginat-Komponente durch die Kombination dieser beiden Komponenten in eine Spritze für intramyokardialen Injektionen (00.33).
- Nach 2 Minuten werden die beiden unterschiedlichen Typen Alginat vernetzen und bilden ein Gel, das bereit für Implantat ist und die Platzierung in den Herzmuskel über eine injection.
- Identifizieren Sie die freie Wand des LV in der Mitte ventrikuläre Ebene auf halbem Weg zwischen der LV-Apex und Basis (0.44)
- Ausgehend von der antero-septalen Nut in der Mitte ventrikuläre Ebene, legen Sie die Nadel in einem ca. 45-Grad-Winkel und injizieren 0.3cc von Algisyl-LVR langsam (0,1 ml pro Sekunde) in einer ununterbrochenen Bewegung (1.15).
- Einspritzung wiederholen (Schritt 6) auf 10 bis 19 Seiten in einer einzigen Zeile (Umfang) entlang der mittleren ventrikulären Ebene, ausgehend von der antero-septalen Nut und endend bei der posteroanterioren septal Nut. Die Zahl der Implantate ist durch die Größe des Ventrikels Abstand die Implantate etwa 1 cm voneinander bestimmt.
2. Quantifizierung der linksventrikulären Belastungsprobe Mit Mathematische Modellierung
- Vor der Verwendung mathematischer Modelle zur LV Wandspannung quantifizieren, muss man bereits erreicht haben die kurze Achse und langen Achse der Magnetresonanztomographie (MRI), das die LV des Patienten. AcquiPosition dieser Bilder können unter Verwendung von Standard MRI Protokoll (zB Zhang et al. 20) werden.
- Digitalisieren der Endokardoberfläche und epikardialen Oberfläche des LV aus den MR-Bildern mit der kurzen Achse (SA) Angesichts der LV. Dies kann über die Konturzerlegung Object (CSO) Bibliothek in der frei verfügbaren Software MeVisLab gefunden werden.
- In unserem Labor haben wir ein Programm auf den Modulen in der Bibliothek von CSO MeVisLab gefunden wurden, so dass man einfach "Konturen" die endokardiale und epikardialen Grenze in der SA Blick auf den MR-Bildern, die die LV gefunden. Erstellt Punkte des Epikard und Endokard in realen dreidimensionalen (3D) Raum werden dann automatisch aus diesen Konturen erzeugt.
- Importieren Sie die 3D-Punkte aus Schritt 2 in eine kommerzielle Software, Rapidform (INUS Technology, Inc, Sunnyvale, CA), um Flächen des LV Epikard und Endokard in der Initial Graphics Exchange erstellenSpecification (IGES) Format. Die Schritte bei der Schaffung dieser IGES Flächen in Rapidform verwendet werden, sind:
- Einfügen / Import.
- Erstellen Polygonnetz.
- Output IGES Flächen.
- Importieren Sie die IGES Flächen in der kommerziellen Software TrueGrid ein FE-Netz des LV erstellen.
- Füllen Sie den Raum zwischen dem Endokard und Epikard Oberfläche mit der acht Knoten trilinear Ziegel Element. Im Allgemeinen ist ein Geflecht mit etwa 3.000 Elemente mit 3 Elementen durch die Wanddicke ausreicht, um die LV 21 zu modellieren.
- Sobald dies abgeschlossen ist, exportieren Sie das Mesh als Input-Deck für die FE-Solver LS-DYNA (LSTC, Livermore, CA). Weitere Einzelheiten dieses Verfahrens kann in Guccione et al. 23.
- Ordnen Sie die myofiber Richtungen mit unserer hauseigenen Software "Closer", die die Eingabe von Deck TrueGrid exportiert modifiziert. Closer ordnet die myofiber Richtung in jedem Element als vector, die parallel zu der lokalen epikardialen Tangentialebene. Dieser Vektor wird in einem Winkel in Bezug auf die lokale Umfangsrichtung gemessene ausgerichtet. In menschlichen LV, ist dieser Winkel auf sich linear über die Wanddicke von -60 ° am Epikard zu 60 ° am Endokard 23.
- Schreiben Sie die Randbedingungen und weisen Sie das Myokard Material Modell auf die Elemente in der Eingabe Deck aus Schritt 5.
- Impose Knotenverschiebungen an der LV Basis mit dem Stichwort "SPC" in LS-DYNA. Die Knoten in der epikardialen-basalen Ring befestigt sind und der Rest der Knoten auf der Basis LV beschränkt sind, nur auf der basalen Ebene bewegen.
- Vergeben Sie einen konstitutiven Gesetz oder Spannungs-Dehnungs-Beziehung früher beschrieben (siehe "Einführung") auf alle Elemente unter dem Stichwort "MAT" mit Material Identität 128 in LS-DYNA.
- Definieren Sie die elementaren Oberflächen, aus denen das Endokard und verhängen Druck Randbedingungen mit dem Stichwort "LOAD_Segmente ".
- Definieren Sie eine Druck-Zeit-Kurve Last unter dem Stichwort "DEFINE_CURVE".
- Zu Ende der Diastole simulieren, verschreiben einen Druck, schnell mit der Zeit zunimmt, um eine vorgeschriebene enddiastolischen Druck (EDP) von 20 mmHg. Der Druck wird konstant gehalten und EDP ausreichend Zeit wird dann für die LV erlaubt stationären Zustand zu erreichen.
- Zum Ende der Systole zu simulieren, verschreiben einen Druck, rasch mit der Zeit zunimmt aus dem enddiastolischen Zustand, bis eine vorgegebene End-systolischen Druck (ESP) von 125 mmHg erreicht. Der Druck wird konstant gehalten und ESP ausreichend Zeit wird dann für die LV erlaubt stationären Zustand zu erreichen.
- Importieren Sie die Eingabe abgeschlossen Deck in den kommerziellen FE-Solver LS-DYNA, um die ventrikuläre Wand Spannungen und die LV Hohlraum Volumen am Ende der Diastole und am Ende der Systole berechnen.
- Passen Sie die Parameter Material was die passive Steifigkeit und die Kontraktilität des Herzmuskels until der berechnete LV Hohlraum Volumen entspricht dem MRI-gemessene Volumen am Ende der Diastole und Ende der Systole.
Representative Results
Die Injektion von Algisyl-LVR in den LV freien Wand verdickt es und kontinuierlich reduziert die Größe des LV über die Zeit. Die Verdickung der LV Wand und der Verringerung der Größe der LV in der MRT der LV in einem Patienten am Ende der Systole evident, vor und 6 Monate nach Erhalt Algisyl-LVR (Abbildung 1).
Abbildung 2 zeigt die Ergebnisse der einzelnen Schritte bei der Quantifizierung der linksventrikulären Wand Stress beteiligt. In 2a wurden die epikardialen und endokardialen die Kanten von einer kurzen Achse Ansicht der LV im MRI und konturierte Verwendung MeVisLab identifiziert. Die resultierende IGES Endokardoberfläche (blau) und die epikardialen Oberfläche (rot) von Rapidform mit der konturierten Punkte in Abbildung 2b gezeigt. Danach wurde der Raum zwischen den endokardiale und epikardialen Oberflächen mit 8-knotige trilinear Ziegel Element gefüllt mit TrueGrid (Abbildung 2c Fig. 2d und einer Schicht des LV Wand dargestellt (blau) zeigt die Variation der myofiber Richtung über die LV Wand, wie oben beschrieben. In Figur 2e führte die Randbedingungen, nämlich der Druck und die Knoten-Verschiebung auf der LV gezeigt. Der ausgeübte Druck als Pfeile in Richtung endokardialen Wand gezeigt. Knoten an der epikardialen-basalen Ring (gezeigt als Kugeln) aus in alle Richtungen bewegen während der Rest der basalen Knoten (dargestellt als Würfel) wurden gezwungen wird, nur zu bewegen in der Basisfläche (2e) begrenzt. Schließlich zeigt Abbildung 2f den berechneten ventrikulären Wandspannung im myofiber Richtung am Ende der Diastole von einem Patienten vor der Behandlung. Es ist aus der Figur ersichtlich, daß erhöhte Belastungen bei dem Endokard und Regionen gefunden werden, wo dieLV Wand ist dünn.
Abbildung 1. Auswirkungen auf Algisyl eines Patienten LV (angezeigt durch den Pfeil) nach 6 Monaten, wie der Magnetresonanztomographie Bilder gesehen. Die Bilder zeigen, dass die LV ist geschrumpft und die Wanddicke hat nach 6 Monaten erhöht.
Abbildung 2. Schritte bei der Quantifizierung der linksventrikulären Wand Stress beteiligt. (A) die Digitalisierung des MR-Bildern. (B) Erstellen von IGES Flächen. (C) Erstellen des FE-Netzes. (D) Vergabe der myofiber Orientierung. (E)Imposant die Randbedingungen. (F) Berechnung der ventrikulären Wandspannung (hier am Ende der Diastole dargestellt). Siehe Text zur Erläuterung.
Discussion
Algisyl-LVR Injektionstherapie
Die Injektion von Material in den LV freie Wand zu Wand ventrikuläre Stress zu reduzieren ist eine neue Behandlung für Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie entwickelt. Diese Behandlung hat große Versprechen in beiden präklinischen und klinischen Studien 15 gezeigt. Eine randomisierte, kontrollierte Studie, diese Behandlung als eine Methode der Brustvergrößerung LV für Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (AUGMENT-HF) auswerten läuft seit Februar 2012 gewesen.
Mehrere Iterationen des Produkts entwickelt werden, die auf verschiedene Segmente Arzt und klinischen Anforderungen. In der chirurgischen Produktvariante für Herz-Thorax-Chirurgen, wird das Alginat in einem Standard-Spritze und Nadel individuelle System für Chirurgen entwickelt, um die Injektionen durch einen kleinen chirurgischen Einschnitt in der Brust (minimal Thorakotomie) durchführen geliefert. Die Implantation wird am schlagenden Herzen durchgeführt. Die physikalischen Eigenschaften des Alginats hydrogel bei Injektion in den Herzmuskel ähnlich sind, dass der diastolische Myokard, und ein permanentes Implantat. Die Dauer des gesamten operativen Eingriff wird erwartet, dass weniger als 60 Minuten in den meisten Fällen begrenzt Belastung des Patienten zu einer minimalen Zeit Anästhesie. Ein zweites Produkt-Version können den Patienten mit Herzinsuffizienz eine Prozedur, die von interventionellen Kardiologen durchgeführt werden können und in einigen Einzelfällen andere Spezialisten in eine nicht-invasive Kardiologie oder Hybrid-Labor. Es würde auch erlauben akuten Wirkungen untersucht werden.
Quantifizierung der linksventrikulären Stress mit Hilfe mathematischer Modellierung
Das Verfahren der Verwendung mathematischer Modellierung mit der FE-Methode ist derzeit der einzige Weg, um genau zu quantifizieren in-vivo regionalen Wandspannung in den Herzkammern. Das Kombinieren der mathematischen Modellierung mit der medizinischen Bildgebung wie MRT ermöglicht es, in-vivo regionalen Wandspannung in Patienten-spezifischen ven berechnentricles so zum besseren Verständnis der funktionellen Zustand dieser Herzkammern und zu quantifizieren, die mechanischen Auswirkungen der Injektion bei Patienten.
Obwohl wir die LV als homogenes Material hier behandelten, kann diese Methode (und wurde) erweitert, um in-vivo ventrikulären Wandspannung in inhomogenen Ventrikel, insbesondere, wenn quantifizieren Myokardinfarkt vorliegt. In solchen Fällen müssen die Grenzen des Infarkts und den angrenzenden borderzone von MRT mit Gadolinium als Kontrastmittel erkennbar. Diese Grenzen werden in TrueGrid importiert, um Elemente, die rein wohnen in jede einzelne Region zu schaffen, nämlich den Infarkt, die borderzone und die abgelegene Region. Wichtige Parameter reflektieren pathologischen Veränderungen in den einzelnen Regionen können durch die jeweiligen Elemente in LS-DYNA zugeordnet werden. Diese Parameter wurden in einem Patienten mit einem Myokardinfarkt mit in-vivo Myokardinfarkt Stamm aus tagged MRI gemessen gefunden21. Patienten, die chirurgische Revaskularisation erfordern oft erleben Vorhofflimmern während der postoperativen Phase, die mit sehr schlechter Qualität verschlagwortet MRT-Daten zugeordnet ist. Solche Patienten benötigen auch ein paar Tage, um sich von der Operation zu erholen. Somit 3D Echokardiographie und Speckle-Tracking kann ein sinnvoller Bildgebungsmodalität und Myokard Dehnungsmessung Technik als verschlagwortet MRI zu akuten Wirkungen von chirurgischen Eingriffen zu studieren.
Schließlich haben wir die kommerzielle Software Rapidform, Truegrid und LS-DYNA in den Prozess der Erzeugung von Patienten-spezifischen mathematischen Modellen der Ventrikel, weil wir fanden, dass sie in der Regel effizienter bei der Erfüllung ihrer jeweiligen Aufgaben haben. Allerdings ist andere Software zur Verfügung, wie Cubit (zur Erzeugung von FE-Netz) und Abaqus (a FE-Solver), das auch geeignet sein können für die Erstellung von mathematischen Modellen der Ventrikel.
Disclosures
Mr. Hinson ist Mitarbeiter von LoneStar Herz, Inc.
Acknowledgments
Diese Studie wurde vom National Heart, Lung, and Blood Institute Grants R01-HL-77921 und -86400 (JM Guccione) unterstützt.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| REGENTS | |||
| Na+-Alginate | LoneStar Heart, Inc | ||
| Ca2+-Alginate | LoneStar Heart, Inc | ||
| EQUIPMENT | |||
| MevisLab | Mevis Medical Solution | ||
| TrueGrid | XYZ Scientific Application, Inc | ||
| Rapidform | Inus Technology, Inc | ||
| LS-Dyna | Livermore Software Technology Corporation | ||
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