Summary
Ved Parkinsons sygdom og bevægelse lidelser i almindelighed er følsomme og pålidelige adfærdsmæssige analyser afgørende for testningen af nye potentielle lægemidler. Her beskriver vi en håndterbar batteri sensomotoriske tests for mus, der er følsomme over for varierende grader af skade på nigrostriatale systemet og nyttigt for prækliniske studier.
Abstract
Følsomme og pålidelige adfærdsmæssige resultatmål er afgørende for vurderingen af potentielle terapeutiske behandlinger i prækliniske forsøg for mange neurodegenerative sygdomme. Ved Parkinsons sygdom, tester sensomotoriske følsom over for varierende grader af nigrostriatale dysfunktion er grundlæggende for at teste effekten af potentielle lægemidler. Pålidelige og ganske elegant sensomotoriske foranstaltninger findes for rotter, men mange af disse tests foranstaltning sensomotoriske asymmetri i rotter og er ikke helt egnet til de nyere genetiske musemodeller af PD. Vi har sammensat et batteri af sensomotoriske tests inspireret af de følsomme tests på rotter og tilpasset mus. Den testbatteri fremhæves i denne undersøgelse vælges til a) dens følsomhed i en bred vifte af musemodeller af PD, b) dets lethed i gennemførelsen i en undersøgelse, og c) dens lave omkostninger. Disse tests har vist sig nyttige til at karakterisere nye genetiske musemodeller af PD samt afprøvning grydeential sygdomsmodificerende behandlinger.
Introduction
Parkinsons sygdom (PD) er en svækkende neurodegenerativ sygdom primært karakteriseret ved fremadskridende tab af dopaminerge neuroner i substantia nigra og udviklingen af Lewy body optagelser i centrale og perifere systemer. Patienterne lider sensorimotorisk funktionsnedsættelser, inklusive bradykinesi, tremor, rigiditet og postural ustabilitet, der forværres over tid. Selvom det er sjældent, familiær former af sygdommen opdages i løbet af de sidste 15 år har ført til identifikation af vigtige nye mål for potentielle sygdomsmodificerende lægemidler. Mutationer i gener, der koder alfa-synuclein, Parkin, DJ-1, LRRK2 og ATP13A2 blandt andet markerer udviklingen af en ny "generation" af dyremodeller for PD, genetiske musemodeller.
Fremragende non-drug-induceret adfærdsmæssige foranstaltninger findes for den grundigt undersøgt unilaterale 6-hydroxydopamin (6-OHDA) rotte model af PD. Disse omfatter test for lemmer-brug asymmetri, bevægelseindledning, somatosensoriske omsorgssvigt, nåede evner, og for nylig ultralyd vocalizations 1-6. Disse tests er følsomme over for varierende grader af nigrostriatale dopamin neuron tab og har været brugt i udstrakt grad at evaluere effekten af forskellige typer af potentielle lægemidler 7-11. Men med de genetiske musemodeller er der ikke en klar enighed om de bedste sensomotoriske tests til at bruge, eller hvor mange at bruge. Det er problematisk, når der kendetegner en ny genetisk musemodel i prækliniske studier, og når forsøger at foretage sammenligninger mellem modeller. Gennem det seneste årti har vi arbejdet på at sammensætte et batteri af sensomotoriske test for mus ligner hvad der er blevet anvendt med succes i rotter. Testene er beskrevet i denne artikel, er blevet brugt til at hjælpe karakterisere mange genetiske musemodeller af PD og er i øjeblikket anvendes i prækliniske studier afprøver nye potentielle lægemidler 12..
De mest almindelige tests brugerd til at vurdere motorisk funktion i mus er aktivitet på åben mark og rotarodtesten koordinering 13.. Selv om begge af disse tests er automatiseret, forholdsvis let at bruge og give oplysninger om sansemotoriske funktion, mangler de ofte følsomheden er nødvendig for at opdage subtile ændringer i nigrostriatale dopamin-systemet. For eksempel, Parkin defekte mus med subtile ændringer i dopamin-funktionen ikke vise nedskrivninger på rotarod men gør display motor nedskrivninger på en udfordrende stråle test 14.. Desuden behandlede mus med moderate doser af neurotoksin 1-methyl-4-phenyl-1 ,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) ikke viser nedskrivninger på rotarod men har signifikante ændringer i gangart og svækkelser på en inverteret grid test 15.. Derfor kan studier, der kun bruger rotarod for fænotypisk vurdering glip af mere subtile nedskrivninger. En optimal tilgang, efter vores mening, er at adfærdsmæssige karakterisering én, der indeholder en battery af tests, der er følsomme over for forskellige aspekter af sensorisk og motorisk funktion, og subtile ændringer i basalganglierne funktion 13-15. Her beskriver vi, hvordan at måle og analysere sensomotoriske funktion i mus ved hjælp af en udfordrende stråle traversal test, en test for spontan aktivitet i cylinderen, og en reaktion på sensoriske stimuli test.
Protocol
Optimalt mus skal testes i løbet af deres aktive (mørk) cyklus. Musene i vores laboratorium er fastholdt på en omvendt lys / mørke cyklus, der giver os mulighed for nemt teste musene under deres aktive periode (og vores). Test er ikke startet før mindst en time ind i den mørke cyklus. Men det er ikke altid muligt for en forsker at opretholde en særskilt mus værelse med en omvendt lys cyklus. I så fald kan alle tre prøver udføres under lyset cyklus, men husk på, at tid til at krydse på bjælken kan antallet af trin og rears i cylinderen og kontakt og fjernelse tider være længere, når det afprøves i løbet af denne tid.
Alle tre nedenfor beskrevne prøvninger kan udføres af én experimenter, men for dem der ikke er så erfarne håndtering og arbejde med mus eller har lidt at ingen erfaring måle adfærd hos mus, så en ekstra eksperimentator kan være nødvendig. I dette tilfælde den anden forsøgslederen kan hjælpe medden udfordrende stråle test ved at placere mus på strålen, mens den anden forsøgslederen registrerer forsøget eller i klæbemidlet fjernelse test den anden forsøgslederen kan køre timeren, mens de andre steder mærkaten på snuden og placerer musen i buret.
1.. Udfordrende Beam Traversal Procedure
- Invert 3 ren mus bure på en bordplade eller i en muse bur skiftende station. Line burene op jævnt, så de kan understøtte længden af bjælken (1 meter).
- Saml de fire sektioner af strålen fra den bredeste til smalleste sektion og sted på toppen af de omvendte mus bure.
- Placer homecage af musene som du planlægger at teste på sin side og ved slutningen af bjælken, således at den smalleste ende af bjælken fører lige ind i homecage.
- Saml den første mus med bunden af halen og støtte sine bagben med håndfladen. Placer musen på den brede ende af bjælken og give slip på sin hale og fjerne din håd..
- Lad musen snuse og flytte rundt med henblik på at blive bedre orienteret mod apparatet, hvis musen vender sig forsigtigt omdirigere det til den ønskede retning.
- Løft homecage (selv om det har cagemates i det) at holde det i samme stilling på sin side og bringe det tæt på prøve musen. Da testen musen begynder at forsøge at komme ind i homecage flytte den tilbage, så musen ikke kommer, men gør et skridt fremad. Fortsæt med at gøre dette hele vejen ned strålen. Ved afslutningen tillade musen for at indtaste homecage. Gør det samme procedure for hver mus i buret. Dette er den første "assisteret" trial.
- Strålen skal rengøres grundigt mellem bure med et desinfektionsmiddel, som den dyrepleje eller veterinære personale. Inden et bur, er det vigtigt at rense off enhver urin eller fækalier off strålen før den næste musen køres, fordi det vil aflede den næste mus.
- Når alle musene i buret er gået igennem en assisteret forsøg derefterafhente den første mus igen og placer den i den brede ende af bjælken. Hvis det er nødvendigt, med hånden blidt orientere musen i den ønskede retning, og rører sin bagdel til at tilskynde den til at bevæge sig langs længden af bjælken i sit homecage. Hvis musen stopper for at snuse eller gå væk fra strålen korrigere musen med hånden eller samle den op og placere den på samme afsnit, hvor det gik. Har din hånd i nærheden til at vejlede musen til slutningen af strålen. Du ønsker at forsøge at minimere musen stoppe og udforske mens du er på strålen. Jo mere dette gøres under træning mindre musen tendens til at gøre det under testning.
- Forsøget slutter, når musen placerer en af sine forelimbs i homecage. Den næste mus kan derefter modtage sin 2 nd retssag. Mus modtage i alt 5 forsøg på den første træningsdag, vekslende mellem mus, således at hver mus har en intertrial interval på ~ 30 sek eller mere. Typisk ved de sidste par forsøg mus vil krydse længden afbjælke, på egen hånd. uden behov for at korrigere
- 24 hr senere dag 2 i uddannelse kan begynde. På dag 2 får musene 5 flere forsøg på det samme stråle set-up som i dag 1. Musene bør ikke brug for hjælp, men kan være nødvendigt at blive rettet eller rørt på bagsiden for at forhindre at standse eller udforske.
- 24 timer senere selve testdagen kan begynde. For testdagen er strålen sat op på en måde svarende til de foregående 2 kursusdage. Men nu en mesh gitter, der svarer til hver bom bredde er placeret på toppen af hver stråle sektion. En videokamera bruges til at registrere alle beam traversal forsøg, og kan udføres af en eller flere eksperimentatorer.
- Mærk et kort med de væsentlige eksperiment oplysninger (dato, mus #, forsøg #, etc.). Placer dette kort i foran kameraet og optage i 2-3 sek, så det er klart, hvilken mus bliver testet, og hvad retssagen det er tændt.
- Musen er placeret på toppen af gitteret overflade på den bredeste del af bjælken og registreres ens den bevæger sig langs strålen. Optagelsen skal være tæt nok til, at hele længden af musens krop er synlig på kameraet. Hvis det er for langt, så smutter er svært at se, og hvis det er for tæt så benbevægelser kan blive savnet. Kameraet bør placeres således, at nettet er i midten af seeren.
- På testdagen alle mus får 5 forsøg på grid-dukket stråle.
2.. Analyse af Beam Video
- Videoer kan ses direkte fra kameraet eller tilsluttet til et fjernsyn eller computer for en større skærm. Videobånd skal scoret af en forsøgslederen blind for genotype og behandling tilstand inden forsøget.
- Fejl for hvert forsøg er scoret, da videoen afspilles i slowmotion. Slips eller fejl tælles når musen står og bevæger sig fremad. En slip gennem eller uden for nettet betragtes som en fejl, når lemmer glider over 0,5 cm under gitteret overflade (halvvejs ned). Eventuelle gliderforetaget efter en mus stopper eller orienterer sit hoved til siden anses ikke fejl. Hvis musen ikke bevæger sig fremad, og en legemsdel eller lemmer gentagne glider gennem nettet Det anses ikke for en fejl. På den smalle del af bjælken bunden af baglemmer kan være på toppen af gitteret og tæerne hængende ud over siden, anses dette ikke for en fejl.
- Steps tælles også i slowmotion. Bagbenet vender kameraet bruges til at spore antallet af trin. Optælling begynder, når musen foretager sin første skridt fremad, og slutter, når musen placeres dens forben i homecage.
- Tid til at krydse er scoret med et stopur og sker i realtid. Timeren startes, når musen begynder at bevæge sig fremad og slutter, når den første forepaw er placeret i homecage.
3.. Spontan aktivitet i Cylinder Procedure
- Invert 3 ren mus bure på en bordplade eller i en muse bur skiftende station. Arranger to bure ved siden each andre ~ 18 cm fra hinanden, så den forreste del af burene står forsøgslederen. Den resterende bur er placeret bag de to andre bure og vil tjene til at støtte spejlet.
- Placer stykke glas på toppen af de 2 bure og placere det så glasset er støttet af den ydre kant af de første 2 bure.
- Placer cylinderen på toppen af glasset og spejlet i en vinkel under glas, hælder på 3. bur i ryggen. Vinklen kan variere alt fra 30 ° - 45 °, men endnu vigtigere udsigten fra spejlet skal indeholde den fulde diameter af cylinderen.
- Sæt videokamera op foran spejlet og justere både spejlet og videokamera, indtil du kan se hele diameter af bunden af cylinderen.
- Indstil timeren for 3 min og mærke et kort med de vigtige eksperiment oplysninger (tidspunkt, mus #, etc.). Videorecord etiketten i 2-3 sek.
- Placer musen i cylinderen og trykke record og timeren. Recwords musen i tre minutter. Det er vigtigt, at testområdet er stille som høje lyde og samtale kan distrahere musen og potentielt forårsage frysning adfærd.
- Under 3 min bruge en hånd tæller til at tælle antallet af rears musen gør mens i cylinderen. En bageste er defineret som en lodret bevægelse med både forbenene fra gulvet, så musen står kun på sine bagben. Ved udgangen af 3 min fjerne musen og placere den tilbage i homecage.
- Rengør cylinder og glas med et desinfektionsmiddel, som den dyrepleje eller veterinære personale. Lad rengøringsmidlet på tørre før placere den næste mus i cylinderen.
4.. Analyse af spontan aktivitet
- Videoer kan ses direkte fra kameraet eller tilsluttet til et fjernsyn eller computer for en større skærm. De videobånd bør scoret af en forsøgslederen blind for genotype og behandling tilstand inden forsøget.
- Forelimb skridt tælles som video afspilles i slowmotion. En forelimb trin tælles, når et dyr bevæger både forlemmerne sekventielt over gulvet af cylinderen i en fortløbende bevægelse. En forelimb bevægelse tælles ikke hvis tiden mellem bevægelsen af et forben og det andet forben er længere end 5 sek. Bagbenet trin tælles på samme måde som forben trin.
- Tidsforbruget grooming måles med et stopur og afspilning af video i realtid. Grooming anfald på snuden, vibrissae og krop måles.
5.. Klæbende Removal
- Placer musen i sin homecage i afprøvningen værelse eller i en mus bur skiftende station.
- Fjern feeder bin fra buret og erstatte buret låg. Lad mus / musen til at vænne til test værelse og buret uden feeder i 1 time.
- Til afprøvning anvendes en ren bur til at placere cagemates så testen musen er den eneste i homecage.Fjern ~ 3/4 af strøelse og placere den i den rene bur med cagemates.
- I homecage nakkeskindet testen musen for at begrænse det og anvendelse af et par små pincet sted en selvklæbende etiket på snuden af musen. Tryk forsigtigt på etiketten på snuden med Forcep og slip musen. Sæt låget på buret, og start et stopur. Når musen gør et forsøg på at fjerne etiketten med sine forpoter registrere tiden. Hvis musen får kontakt, men ikke fjerne etiketten derefter holde timeren går indtil det gør fjerne det og registrere den tid samt (kontakt og fjernelse tid).
- Hvis musen ikke kontakter eller fjerne mærkaten inden 60 sek, så forsøget er afsluttet, og mærkaten fjernes manuelt af forsøgslederen.
- Placer testen musen i det rene bur, og fjern den næste musen og placere den i homecage og begynde at teste. Alle mus får 3 forsøg. Det er vigtigt at veksle mellem mus snarere end at gøre alle tre forsøgen mus på én gang. Forsøg, hvor etiketten falder af eller er ikke sikker på snuden tælles ikke.
Representative Results
Discussion
I den foreliggende undersøgelse viser vi, hvordan man udfører og analysere tre nyttige test af sensorimotorisk funktion i mus. Disse omfatter den udfordrende stråle, spontan aktivitet i cylinderen, og respons på sensoriske stimuli (klæbestof udsendelse). Disse tests blev valgt af følgende grunde 1) Vi og andre har fundet dem til at være meget følsom over for varierende grader af nigrostriatale dopaminerge dysfunktion i genetiske musemodeller 14,16-18, 2) kun en kort mængde træning er nødvendig for strålen og håndtering for reaktion på sensoriske stimuli tests og trænede analyserne kan udføres i en test session, og 3) prisen på det nødvendige udstyr til at udføre testene er ganske lav i forhold til at købe mere automatiseret udstyr såsom rotarod og åbne felt kamre.
Den udfordrende stråle test er ikke kun nyttig til at opdage motorisk præstation og koordinering underskud i genetiske musemodeller af PD, men er også nyttig in afdække svækkelser i 1-methyl-4-phenyl-1 ,2,3,6-tetrahydropyridin-behandlede og 6-hydroxydopamin-behandlede mus og noradrenalin deficiente mus 19, 23-25. Desuden finder vi det udfordrende stråle til at være mindre påvirket af kropsvægten i forhold til andre tests af motorisk præstation og koordinering (rotarod og pole test). Dette er især fordelagtigt, når der arbejdes med alderen hanmus, der kan veje op til 50 + gram. Svarende til bjælken, ændringer i spontan aktivitet pålideligt observeret i Parkin knockout, PQ311X, Thy1-asyn, Pitx3-aphakia og LRRK2 mus 14, 16-18, 26.. Den klæbende fjernelse testen er også følsomme over for genmanipulation, herunder Parkin knockout, Parkin Q311X, Thy1-asyn, og DJ-1 knockout mutationer i mus 14,16, 17, 22. I den unilaterale 6-hydroxydopamin-behandlede mus limen fjernelse testen udføres på en måde svarende til, hvordan det sker typisk med rotter 1,2. Den selvklæbende etiket er placeret på hver forpote hjælpen Forcep og tid til at fjerne etiketten registreres. Vi fandt, at 6-hyrdoxydopamine-behandlede mus vil fjerne etiketten fra den upåvirkede lem før fjerne etiketten på de ramte led 19..
Denne test batteri er let at gennemføre i aldring studier med kroniske behandlinger, men det er også let at bruge i farmakologiske studier. Når dyr er uddannet og klar til at teste en prøvestation for hver analyse kan sættes op. Dyrene bliver derefter køre i samme rækkefølge på hver test. Det stof af interesse kan administreres, og når den ønskede lægemiddel peak koncentration nås hver mus kan testes på bjælken og derefter flyttet til cylinderen i tre minutter og derefter til klæbestof udsendelse testen. Vi fandt denne strategi for at fungere godt, når teste forskellige dopaminagonister i mus 18, 21. Både bjælken og selvklæbende fjernelse tests er modtagelig for gentagne test er dog spontan aktivitet i cylinderen ramt af gentagne vidnesbyrdng resulterer i reduceret aktivitet over tid 16. Afhængigt af hvor robust underskuddet i musen, kan du stadig være i stand til at påvise forskelle med gentagne test i cylinderen 16. Generelt er tilvænning og nedsat aktivitet observeret så snart den 2nd eksponering til cylinderen men vi finder, at vi kan få tilstrækkelig aktivitet niveauer, når vi kører den spontane aktivitet testen umiddelbart efter stråle traversal i farmakologiske undersøgelser 18,21. Antallet af spontane aktivitet test sessioner for at medtage i en undersøgelse vil være afhængig af muse stamme (nogle er klart mere aktive end andre) og behandlingsvarighed. I vores farmakologiske undersøgelser i mus på en blandet C57BL / 6 X DBA baggrund, vi målte aktivitet mellem 2-4 gange og test sessioner blev adskilt med en uge 21..
Bjælken og cylinder tests kræver post-test analyse af videorecorded adfærd. Til dette aspekt af analysen deter især vigtigt at have raters der er blinde for de eksperimentelle betingelser. Når vi oplære nye testere i laboratoriet har vi personen score adfærd på videobånd tidligere analyseret af en ekspert Rater fra laboratoriet. Kriterierne er forklaret og vist den nye tester og så den person begynder at score de tidligere analyserede bånd på egen hånd. Pointene er derefter sammenlignet med den sagkyndiges vurderinger. Personen er ikke tilladelse til sats nye data, før de er inden for 95-98% nøjagtighed ekspert. Alle data er så tilfældigt spot-kontrolleret for nøjagtighed af en ekspert Rater.
Batteriet af forsøgene i dette studie er designet til at vurdere sensomotoriske funktion i mus. Men når der karakteriserer en ny musemodel af sygdom, er det altid vigtigt at gøre en grundlæggende undersøgelse af dyret så godt. Kropsvægt og temperaturen skal overvåges under hele test og abnorm adfærd skal bemærkes, ligesom fjernelsen af vibrissae eller clasping af bagbensknogler når samlet op af halen. Grundlæggende neurologiske vurderinger er beskrevet andetsteds i detaljer 27-29.
Disclosures
Vi har ingen interessekonflikter.
Acknowledgments
Dette arbejde er finansieret af NIH / NINDS NS07722-01 og Gardner Family Center for Parkinsons sygdom og Movement Disorders.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Challenging beam apparatus | Starks Plastics | Segment 1= 3.5 cm Segment 2= 2.5 cm Segment 3= 1.5 cm Segment 4= 0.5 cm |
Contact information: 11276 Sebring Dr. Forest Park ,OH 45240 USA Ph +1 (513) 541-4591 Fax +1 (513) 541-6773 |
| Cylinder | Starks Plastics | 15.5 cm diameter 12.7 cm height |
Contact information: 11276 Sebring Dr. Forest Park ,OH 45240 USA Ph +1 (513) 541-4591 Fax +1 (513) 541-6773 |
| Mesh Grid Wiring | Ace Hardware | 1 cm2 | |
| Mouse Cages | Ancare | 19 x 29 x 12.7 cm | |
| Glass | Ace Hardware | 19 cm2 | |
| Mirror | Ace Hardware | 18 x 13 cm | |
| Camcorder | Sony HDR-HC9 | ||
| MiniDV Tapes | Sony DVC premium | 90 min long play | |
| Labels | AveryColor Coding Labels | 6.35 mm diameter (1/4" Round) |
References
- Schallert, T., Upchurch, M., et al. Tactile extinction: distinguishing between sensorimotor and motor asymmetries in rats with unilateral nigrostriatal damage. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 16 (3), 455-462 (1982).
- Schallert, T., Upchurch, M., Wilcox, R. E., Vaughn, D. M. Posture-independent sensorimotor analysis of inter-hemispheric receptor asymmetries in neostriatum. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 18 (5), 753-759 (1983).
- Schallert, T., Norton, D., Jones, T. A. A clinically relevant unilateral rat model of parkinsonian akinesia. Journal of Neural Transplantation and Plasticity. 3 (4), 332-333 (1992).
- Schallert, T., Tillerson, J. L. Intervention strategies for degeneration of DA neurons in parkinsonism: Optimizing behavioral assessment of outcome. Central Nervous System Diseases. Emerich, D. F., Dean, R. L. III, Sandberg, P. R. , Humana Press. Totowa, New Jersey, USA. 131-151 (2000).
- Whishaw, I. Q., O'Connor, W. T., Dunnett, S. B. The contributions of motor cortex, nigrostriatal dopamine and caudate-putamen to skilled forelimb use in the rat. Brain. 109 (5), 805-843 (1986).
- Johnson, A. M., Doll, E. J., Grant, L. M., Ringel, L., Shier, J. N., Ciucci, M. R. Targeted training of ultrasonic vocalizations in aged and Parkinsonian rats. J. Vis. Exp. (54), e2835 (2011).
- Connor, B., Kozlowski, D. A., Schallert, T., Tillerson, J. L., Davidson, B. L., Bohn, M. C. Differential effects of glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) in the striatum and substantia nigra of the aged Parkinsonian rat. Gene Therapy. 6 (12), 1936-1951 (1999).
- Kozlowski, D. A., Connor, B., Tillerson, J. L., Schallert, T., Bohn, M. C. Delivery of a GDNF gene into the substantia nigra after a progressive 6-OHDA lesion maintains functional nigrostriatal connections. Experimental Neurology. 166 (1), 1-15 (2000).
- Yang, M., Stull, N. D., Berk, M. A., Snyder, E. Y., Iacovitti, L. Neural stem cells spontaneously express dopaminergic traits after transplantation into the intact or 6-hydroxydopamine-lesioned rat. Experimental Neurology. 177 (1), 50-60 (2002).
- Luo, J., Kaplitt, M. G., et al. Subthalamic GAD gene therapy in a Parkinson's disease rat model. Science. 298 (5592), 425-429 (2002).
- Yasuhara, T., Matsukawa, N., et al. Transplantation of human neural stem cells exerts neuroprotection in a rat model of Parkinson's disease. Journal of Neuroscience. 26 (48), 12497-12511 (2006).
- Fleming, S. M., Mulligan, C. K., et al. A pilot trial of the microtubule-interacting peptide (NAP) in mice overexpressing alpha-synuclein shows improvement in motor function and reduction of alpha-synuclein inclusions. Journal of Molecular and Cellular Neuroscience. 46 (3), 597-606 (2011).
- Sedelis, M., Schwarting, R. K. W., Huston, J. P. Behavioral phenotyping of the MPTP mouse model of Parkinson's disease. Behavioural Brain Research. 125 (1-2), 109-125 (2001).
- Goldberg, M. S., Fleming, S. M., et al. Parkin-deficient mice exhibit nigrostriatal deficits but not loss of dopaminergic neurons. Journal of Biological Chemistry. 278 (44), 43628-43635 (1074).
- Tillerson, J. L., Caudle, W. M., Reveron, M. E., Miller, G. W. Detection of behavioral impairments correlated to neurochemical deficits in mice treated with moderate doses of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine. Experimental Neurology. 178 (1), 80-90 (2002).
- Fleming, S. M., Salcedo, J., et al. Early and progressive sensorimotor abnormalities in mice overexpressing wild-type human alpha-synuclein. Journal of Neuroscience. 24 (42), 9434-9440 (2004).
- Lu, X. H., Fleming, S. M., et al. Bacterial artificial chromosome transgenic mice expressing a truncated mutant parkin exhibit age-dependent hypokinetic motor deficits, dopaminergic neuron degeneration, and accumulation of proteinase K-resistant alpha-synuclein. Journal of Neuroscience. 29 (7), 1962-1976 (2009).
- Hwang, D. Y., Fleming, S. M., et al. 3,4-Dihydroxyphenylalanine reverses the motor deficits in Pitx3-deficient aphakia mice: Behavioral characterization of a novel genetic model of Parkinson's disease. Journal of Neuroscience. 25 (8), 2132-2137 (2005).
- Glajch, K. E., Fleming, S. M., Surmeier, D. J., Osten, P. Sensorimotor assessment of the unilateral 6-hydroxydopamine mouse model of Parkinson's disease. Behavioural Brain Research. 230 (2), 309-316 (2012).
- Rockenstein, E., Mallory, M., et al. Differential neuropathological alterations in transgenic mice expressing a-synuclein from the platelet-derived growth factor and Thy-1 promoters. Journal of Neuroscience Research. 68 (5), 568-578 (2002).
- Fleming, S. M., Salcedo, J., et al. Behavioral effects of dopaminergic agonists in transgenic mice overexpressing human wildtype a-synuclein. Neuroscience. 142 (4), 1245-1253 (2006).
- Chen, L., Cagniard, B., et al. Age-dependent motor deficits and dopaminergic dysfunction in DJ-1 null mice. Journal of Biological Chemistry. 280 (22), 21418-21426 (2005).
- Pothakos, K., Kurz, M. J., Lau, Y. S. Restorative effect of endurance exercise on behavioral deficits in the chronic mouse model of Parkinson's disease with severe neurodegeneration. BMC Neuroscience. 10 (6), (2009).
- Patki, G., Che, Y., Lau, Y. S. Mitochondrial dysfunction in the striatum of aged chronic mouse model of Parkinson's disease. Frontiers in Aging Neuroscience. 1 (3), (2009).
- Rommelfanger, K. S., Edwards, G. L., Freeman, K. G., Liles, L. C., Miller, G. W., Weinshenker, D. Norepinephrine loss produces more profound motor deficits than MPTP treatment in mice. Proceedings of the national academy of sciences of the United States of America. 104 (34), 13804-13809 (2007).
- Li, Y., Liu, W., et al. Mutant LRRK2(R1441G) BAC transgenic mice recapitulate cardinal features of Parkinson's disease. Nature Neuroscience. 12 (7), 826-828 (2009).
- Crawley, J. N. What's Wrong With My Mouse? Behavioral Phenotyping of Transgenic and Knockout Mice. , John Wiley & Sons, Inc. New York, New York, USA. (2000).
- Crawley, J. N., Paylor, R. A proposed test battery and constellations of specific behavioral paradigms to investigate the behavioral phenotypes of transgenic and knockout mice. Hormones and Behavior. 31 (3), 197-211 (1997).
- Fernagut, P. O., Chalon, S., Diguet, E., Guilloteau, D., Tison, F., Jaber, M. Motor behaviour deficits and their histopathological and functional correlates in the nigrostriatal system of dopamine transporter knockout mice. Neuroscience. 116 (4), 1123-1130 (2003).
