Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
JoVE Journal Medicine
Click here for the English version

Medicine

Identifikation af Sygdomsrelaterede Spatial kovarians Opskrifter hvor neuroimaging data

Published: June 26, 2013 doi: 10.3791/50319
Automatic Translation
1, 1, 1, 1, 1, 1, 1
1Center for Neurosciences, The Feinstein Institute for Medical Research

Summary

Multivariate teknikker, herunder principal komponent analyse (PCA) er blevet brugt til at identificere signatur mønstre af regional forandring i funktionelle billeder af hjernen. Vi har udviklet en algoritme til at identificere reproducerbare netværk biomarkører til diagnosticering af neurodegenerative sygdomme, vurdering af sygdomsprogression, og objektiv vurdering af behandlingseffekt hos patientpopulationer.

Abstract

Den skalerede subprofile model (SSM) 1-4 er en multivariat PCA-baseret algoritme, der identificerer de vigtigste kilder til variation i patient-og kontrolgruppe hjerne billeddata og afvise mindre komponenter (figur 1). Påføres direkte på voxel-by-voxel kovarians data af steady-state multimodalitet billeder, kan en hel gruppe billede set blive reduceret til nogle få væsentlige lineært uafhængige kovarians mønstre og tilsvarende forbehold scoringer. Hvert mønster, der betegnes en gruppe invariant subprofile (GIS), er en ortogonal hovedkomponent, der repræsenterer et rumligt distribueret netværk af funktionelt forbundne hjerneregioner. Store globale gennemsnitlige skalar effekter, som kan sløre mindre netværk-specifikke bidrag fjernes ved den iboende logaritmisk konvertering og betyder centrering af data 2,5,6. Emner udtrykker hver af disse mønstre til en variabel repræsenteres grad ved en simpel skalar score, der kan korrelere med uafhængige Clingiske eller psykometriske deskriptorer 7,8. Ved hjælp af logistisk regressionsanalyse af emne scores (dvs. mønster udtryk værdier), kan lineære koefficienter udledes at kombinere flere hovedkomponenter i enkelt sygdomsrelaterede rumlige kovarians mønstre, dvs sammensatte netværk med forbedret diskrimination patienter fra raske kontrolpersoner 5,6. Krydsvalidering inden udledningen sættet kan udføres ved hjælp af bootstrap gensampling teknikker 9.. Fremad validering er let bekræftet ved direkte score evaluering af de afledte mønstre i potentielle datasæt 10. Efter validering sygdomsrelaterede mønstre kan bruges til at score enkelte patienter i forhold til et fast referencepunkt prøve, ofte sæt raske forsøgspersoner, der blev brugt (med sygdommen gruppe) i den oprindelige mønster afledningen 11. Disse standardiserede værdier kan til gengæld bruges til at hjælpe med differentialdiagnose 12,13 og vurdere sygdomprogression og behandling effekter på netværksniveau 7,14-16. Vi præsenterer et eksempel på anvendelse af denne metode til FDG PET data patienter med Parkinsons sygdom og normale kontroller ved hjælp af vores in-house software til at udlede et karakteristisk kovarians mønster biomarkør for sygdom.

Introduction

Neurodegenerative sygdomme er blevet grundigt undersøgt ved hjælp af teknikker, der lokaliserer og kvantificere abnormaliteter af hjernens stofskifte samt ikke-empiriske metoder, der studerer regionalt samspil 17.. Datadrevne multivariate analytiske strategier såsom principal komponent analyse (PCA) 1,2,4,18 og uafhængig komponent analyse (ICA) 19,20, samt overvågede teknikker såsom partielle mindste kvadraters (PLS) 21 og ordenstal tendenser kanoniske variates analyse (ORT / CVA) 22 kan afsløre karakteristiske mønstre eller "netværk" af indbyrdes forbundne aktivitet. Det grundlæggende i multivariate procedurer, især den skalerede subprofile model (SSM) 1,2,4-6,18 er tidligere blevet beskrevet i JOVE 3.. Dette PCA tilgang blev oprindeligt udviklet til at undersøge unormale funktionelle kovarians relationer mellem de områder af hjernen i steady-state enkelt volumen billeder af cerebral blodgennemstrømning og stofskifte ACQuired i hvilende tilstand af modaliteter såsom PET og SPECT, der udviser en høj signal-til-støj-egenskaber. Sygdomsspecifikke SSM mønstre er imaging biomarkører, der afspejler generelle forskelle i den regionale topografi hos patienter sammenlignet med normale forsøgspersoner 7,16 og kan afspejle et enkelt netværk processen eller assimilering af flere komplekse unormale funktioner 23.. Metabolisk kovarians mønster netværk i hjernen er forbundet med udtryk værdier (underlagt scores), der kan skelne mellem normal og sygdom grupper og give netværksbaserede foranstaltninger, der korrelerer med kliniske vurderinger af sygdommens sværhedsgrad. Typisk er underlagt scores for sådanne mønstre stige med sygdommen og kan endda blive udtrykt før symptomdebut 14,24. Faktisk har sygdomsrelaterede netværk biomarkører blevet karakteriseret for neurodegenerative sygdomme såsom Parkinsons sygdom 10 (PD), Huntingtons sygdom 25 (HD), og Alzheimers sygdom 8 12,13,26.

Derimod vurderer typiske fMRI voxel-baserede univariate metoder betydningen af ​​forskelle mellem patienter og kontroller i isolerede hjerne klynger. For nylig er der udviklet metoder til at måle den funktionelle forbindelse mellem forskelligt definerede hjerneregioner 27-29. Denne definition af funktionelle tilslutningsmuligheder er begrænset til emnet og region specifikke interaktioner og afviger fra det oprindelige SSM / PCA begreb, der refererer til den tværsnit sammenkobling af indre rumligt fordelte hjernen netværk regioner 1,2,23,30. Til deres fordel, MRI platforme enre let installeres, bredt tilgængelige, non-invasive og kræver typisk kortere scanning tid end de traditionelle radiotracer billeddiagnostiske metoder såsom PET eller SPECT resulterer i en stigning af potentielle metoder beskrevet i nyere litteratur. Men de resulterende tidsafhængige fMRI signaler giver indirekte foranstaltninger af lokal neural aktivitet 31,32. De generelt komplekse analytiske anvendte algoritmer er blevet begrænset af den store størrelse af datasæt, den fysiologiske støj iboende i fMRI signaler, samt den store variation i hjernens aktivitet, der eksisterer mellem fag og regioner 19,23. Selvom interessante oplysninger om hjernens organisation kan udledes af egenskaberne ved fMRI "netværk", har de ikke været tilstrækkeligt stabile, der skal bruges som pålidelige sygdom biomarkører. Desuden de resulterende netværk topografi er ikke nødvendigvis svarer til de identificeres ved hjælp af etablerede funktionelle billeddiagnostiske metoder såsom SSM / PSA. For the meste er stringent krydsvalidering af de resulterende fMRI topografi har manglet med få eksempler på vellykket fremad anvendelse af afledte mønstre i prospektive scannede data fra enkelte sager.

En fordel ved PCA kovariansanalyse ligger i dens evne til at identificere de mest betydningsfulde kilder til data variation i de første par vigtigste komponenter, men det er ineffektivt, hvis de prominente egenvektorer repræsenterer tilfældige støj faktorer snarere end egentlig iboende netværk respons. Ved at vælge kun de første par egenvektorer og begrænsende for dem, der viser betydelige forskelle i patient versus normal kontrol scoringer, i høj grad reducerer vi indflydelse støj elementer. Men for den grundlæggende tilgang er beskrevet her, kan disse foranstaltninger ikke være tilstrækkelige til at skabe en robust estimatorer i en typisk fMRI datasæt med undtagelse af de nærmere beskrevet nedenfor.

Således, på grund af den stabile direkte forbindelse mellem regional glucose stofskifte og synaptisk aktivitet 33 er denne metode blevet anvendt primært til analysen af hviletilstand FDG PET-data. Men eftersom cerebral blodgennemstrømning (CBF) er tæt koblet til metabolisk aktivitet i hviletilstand 10,11,34, SPECT 35,36 og for nylig arteriel spin-mærkning (ASL) MRI perfusionsbilleddannelse metoder 37,38, er blevet anvendt at vurdere unormal metabolisk aktivitet i de enkelte tilfælde. Det er sagt, afledningen af pålidelige rumlige kovarians mønstre med hviletilstand fMRI (rsfMRI) er som tidligere nævnt ikke ligetil 31,32. Alligevel har foreløbig SSM / PCA analyse af rsfMRI data fra PD patienter og kontrolpersoner afsløret nogle topografiske homologierne mellem sygdomsrelaterede mønstre identificeret ved hjælp af de to modaliteter, PET og amplitude lavfrekvente svingninger (ALFF) i BOLD fMRI 39,40 . Endelig har vi også konstatere, at denne fremgangsmåde er blevet anvendt med succes i voxel baseret morfoMetry (VBM) strukturelle MRI data 41,42, afslører karakteristiske rumlige kovarians mønstre forbundet med aldersrelateret volumen tab, og i yderligere sammenligninger af VBM og ASL mønstre i de samme emner 43.. Forholdet mellem SSM / PCA rumlige kovarians topografi og analoge hjerne identificerede netværk ved hjælp af forskellige analytiske tilgange og billeddannelse platforme er et emne af igangværende efterforskning.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

1.. Dataindsamling og forbehandling

  1. SSM / PCA metode kan anvendes til enkelte volumen billeder taget fra forskellige kilder og metoder. Specifikt for on-site PET-billeddannelse af stofskiftet, forberede en egnet radionuklid sporstof såsom [18 F]-fluorodeoxyglukose (FDG), og administreres til hver enkelt patient. Patienterne er normalt scannes i hvile med åbne øjne, efter en hurtig på mindst 12 timer, off medicin.
  2. Scan hvert emne for individuel eller gruppe vurdering. For mønster beregning, scanne et tilsvarende antal køn og alder matchede patienter og kontrolpersoner.
  3. Overføre data til en arbejdsstation og konvertere til et passende format til analyse i din platform. Vores windows PC baseret MATLAB analyse software (scanvp, ssm_pca, www.feinsteinneuroscience.org ) kræver, analysere eller nifti format billeder (Mayo Clinic, Rochester, MN). Det giver en konvertering rutine to transform GE Advance (Milwaukee, WI, USA) scanner og andre format billeder til at analysere format.
  4. Normalisere hvert emne image til et fælles stereotaktisk rum (f.eks Montreal Neurological Institute [MNI]) ved hjælp af en standard neuroimaging softwarepakke såsom statistisk parametrisk mapping (SPM) ( http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm ), således at der er en en-til-en korrespondance af voxel værdier mellem forsøgspersoner (figur 2). Masking at begrænse analysen til grå stof områder (figur 3) og log transformation er beskrevet i de næste skridt.

2.. Udfør Multivariate SSM / PCA

Operationer til multivariat SSM / PCA (figur 4) kan udføres ved ekstern software. De trin specificeres nedenfor, afspejler de procedurer udføres for det meste automatisk af vores in-house rutiner (figur 5) (scanningvp / ssmpca, www.feinsteinneuroscience.org også tilgængelig som en SPM værktøjskasse ssm_pca).

  1. Mask data ved hjælp af en tilgængelig 0/1 image til at fjerne uønskede områder af voxel plads, såsom hvidt stof og hjertekamre. Ved hjælp af ssmpca rutine, får brugeren en mulighed for at vælge standard eller en anden ekstern maske (figur 3), eller at have programmet automatisk oprette en maske ved at fjerne værdier under en udvalgt fast procent af hvert emne data maksimum. Enkelte subjekt masker multipliceres derefter for at bestemme en sammensat maske. De områder inden for masken fastlægge en fælles ikke-nul voxel plads til analysen.
  2. Konverter enkelte fagets 3D maskerede billeddata voxel data til én kontinuerlig række vektor ved at tilføje sekventielle scan linjer fra hinanden fly (Figur 4a). Danne en gruppe data matrix (D), således at hvert emne data svarer til en specifik row af matrixen. Hver kolonne derefter udgør en særlig voxel på tværs af fag. Ideelt for biomarkør afledning, vil matrixen består af et lige antal rækker af normale kontrol emnedata og sygdom forbehold data.
  3. Omdan hver dataindtastning til logaritmisk formular.
  4. Centrer datamatrix ved at trække hver række gennemsnittet eller emne betyder fra udlandet elementer. Gennemsnittet af alle centrerede rækker repræsenterer en karakteristisk gruppe logarit billede kaldes en gruppe gennemsnitlig profil (GMP, figur 4a). Fratræk kolonne midler, der er de elementer i GMP fra de tilsvarende matrixkolonne elementer. Hver række af dobbelt centreret matrix repræsenterer en 'rest' image betegnes et emne residual profil (SRP), hvis elementer repræsenterer afvigelser fra både motivet s og voxel V-Gruppen midler (figur 4b).
    SRP sv = logD sv - betyde s - GMP v
  5. Konstruer subject. for emne kovariansmatricen C i sammensatte dobbelt centrerede data matrix ved at beregne den ikke-normaliserede kovarians mellem hvert emne par i, j af SRP matrix rækker evalueret som et produkt af tilsvarende voxel elementer summeret over alle voxel V (figur 4b) .
    C ij = Σ v (SRP iv x SRP jv)
  6. Påfør PCA til emnet for emne kovariansmatrix C. Resultaterne vil være et sæt af emner score egenvektorer med tilhørende egenværdier. Vægte hver vektor ved multiplikation med kvadratroden af ​​dens tilsvarende egenværdi. Sættet af score egenvektorer er repræsenteret ved søjlerne i den resulterende matrix S i figur 4c.
  7. Voxel egenvektorer for det samme sæt af egenværdier kan bestemmes ved at anvende PCA til kolonne for kolonne kovariansmatricen eller ved denne alternative beregningsmæssigt mindre krævende procedUre afbildet i (figur 4c). Venstre formere tidligere afledt score vektor matrix ved gennemførelse SRP matrix til at udlede en række P voxel mønster egenvektorer i faldende rækkefølge egenværdier (figur 4c, figur 6, figur 7a).
    P = SRP T x S
    Hver kolonne vektor repræsenterer en hovedkomponent (PC) billede mønster af SSM / PCA analyse tilskrives en procent af den samlede varians udgjorde (VAF) svarende til den relative størrelse egenværdi.

3.. Mønster Biomarkør Udledning

  1. Undersøge resultaterne af den foregående analyse for at fastslå pc mønstre, der er forbundet med høje VAF værdier. Inden for vores rutine er voxel mønster vektorer Z-transformeret, så deres værdier repræsenterer positive og negative standardafvigelser fra middelværdien. De bliver derefter omformes i billedformat før vist (figur 7a).
  2. Resultaterne svarer til hver pc mønster vises som søjlediagrammer og scatter plots (figur 7). En valgfri ROC plot kan genereres (figur 7d). At identificere en sygdom-bestemt mønster, mærke differentieringen af ​​forbehold score mellem patienter og kontroller afspejles i p-værdier for de tilsvarende to-Sample t-test og AUC værdier. Begræns analysen til pc'er forbundet med en høj VAF og høj differentiering for nogle faste cutoffværdier (fx p <0,05 og VAF> 5%). Typisk kun en eller to pc'er opfylde dette kriterium for PET data.
  3. Der er variskellige andre måder til PC udvælgelse, der kan betragtes 44. Urer plot af sekventielle egenværdier (figur 6) kan give en skarp cutoff værdi repræsenteret ved en bøjning i kurven og en kraftig reduktion i hældningen af kurven, hvor egenværdier begynder at degenerere. En anden tilgang er at inkludere alle pc'er, der tegner sig for den øverste 50% af variansen. En bredt accepteret procedure er at beregne Akaike Information Criterion (AIC) 45 at afgøre, hvilken kombination af pc'er definerer modellen med det laveste AIC værdi, der kan skelne mellem patienter og kontrolpersoner.
  4. Den valgte PC (r) kan være vektor normaliseret og lineært kombineret til opnåelse af et enkelt sygdomsrelaterede mønster. Vores software kan eventuelt benytte MATLAB funktionen glmfit at bestemme koefficienterne er baseret på logistiske eller andre regressionsmodeller anvendt på underlagt scoringer. Selvom differentiering af patient-og kontrolgrupper forbedrer normalt med yderligere pc'er overvejes i derivation gruppe de resulterende mønstre er en sammensat repræsentation, som måske ikke svarer til en enkelt fysisk netværk eller kan inkorporere outlier afvigelser (figur 7a og 7c).
  5. Yderligere validering er påkrævet for pålidelighed og fremtidige betydning. Bootstrap resampling kan udføres som beskrevet under 8 for at identificere de mest pålidelige voxels inden for den oprindelige afledning datasæt er forbundet med mindst standardafvigelse gentagne mønstre afledning. Forward validering er udført for at teste for følsomheden og specificiteten af uafhængig gruppe forskelsbehandling ved at udlede scoringer for potentielle grupper af patienter og kontroller ved hjælp af single-emne score evalueringsmetode (figur 4D) er beskrevet i det næste segment af protokollen.

4.. Single-emne Prospective Score Evaluering med en forudbestemt Biomarker

  1. Når en betydelig SSM-GIS biomarkør mønsterer blevet identificeret, kan en score for sit udtryk i et prospektivt emne vurderes ud fra, at individets scanning med en simpel beregning af det indre vektor produkt af fagets SRP vektor og GIS mønster vektor (4d, figur 7d).
    SCORE = SRP'er • Mønster
  2. Den tidligere operation er automatiseret af vores TPR rutine. Men til selvstændigt udlede emnet SRP'er vektor anvender den tilhørende iboende GIS maske på log transformeret data og trække både motivet middelværdien og de ​​tilsvarende voxel værdier prederived referencegruppe GMP som i trin 2.4. Dette sikrer, at scoringer kan sammenlignes med den forudbestemte referenceværdi. Scores for en ny gruppe kan ligeledes vurderes som et sæt af potentielle enkeltfag scoringer. Til brug med en anden referencegruppe eller indstilling, kan GMP blive justeret, mens det mønster er uændret.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

En simpel anvendelse af multivariat SSM / PCA-analyse til at udlede et neuroimaging biomarkør mønster for PD er illustreret nedenfor. PET FDG billeder af ti klinisk diagnosticeret PD-patienter (6M/4F, 59y ± 7y sd) af variable syge varighed (9y ± 5Y sd) og ti alder og køn matchede normale kontroller (6M/4F, 58y ± 7y sd) blev analyseret ved hjælp af vores ssmpca rutine. De tyve tilsvarende rumligt pre-normaliserede billeder blev oprindeligt udvalgt under kategorierne sygdom fag eller kontroller sammen med standard maske (Figur 3). Programmet output de første 16 vigtigste komponent billedfiler og en fil notering af deres tilknyttede scoringer sammen med en urer plot af sekventielle egenværdier (figur 6). Sekventielle pc-billeder og tilhørende bar og scatter grafer blev vist på skærmen til indledende gennemgang, som afbildet i figur 7a og 7b. Bemærk, at den første PC komponent tegnedefor den største VAF (24%) og dets tilknyttede forbehold scorer signifikant diskriminere patienter fra kontroller (p = 0,0002) baseret på to-prøve t-test sammenligning og ROC egenskaber (AUC = 0,99, følsomhed = 0,93 for specificitet = 0,95). Af disse grunde kan betragtes som en biomarkør i sig selv og er i virkeligheden stærkt rumligt korreleret med en tidligere afledt PD biomarkør PDRP 46,47 (R 2 = 84%, p <0,001) valideret i talrige potentielle datasæt 5. Det andet mønster (p = 0,81, AUC = 0,54) og tredje mønster (p = 0,38, AUC = 0,63) ikke diskriminerer væsentligt, og kan stamme fra normale processer, der ikke er stærkt påvirket af sygdommen. Den fjerde mønster (VAF = 7%) diskriminerer til en langt mindre grad end den første pc (p = 0,13, AUC = 0,71), og kan være forbundet med mindre fremtrædende sygdom faktorer. Yderligere pc'er blev ignoreret på grund af faldende VAF værdier (<7%) kombineret med ikke-signifikant diskriminering af normale og patient scores (p> 0,4).Degeneration af egenværdianalyser forskelle er illustreret i fig. 6.

Første og fjerde mønstre var vektor normaliseret og lineært kombineret ved hjælp af vores software til at bestemme tilknyttede koefficienter (.78, .63) for optimal patient / kontrol score forskelsbehandling ved hjælp en logistisk diskrimination model. De sammensatte GIS resulterer i forbedret diskriminering som angivet af p-værdi (p = 10 -5, 7b) og en perfekt AUC værdi på 1,0 til afledning gruppe. Den sammensatte VAF (17,3%) i forbindelse med dette mønster vurderes som summen af ​​de individuelle vafs (24%, 7%) modificeret af kvadraterne af de lineære koefficienter. Bemærk dog, at denne model opnåede højere diskrimination ved at tilskrive en uforholdsmæssig stor koefficient (i sammenligning med VAF værdier) til mindre væsentlige PC4. Endnu højere diskrimination inden for afledning gruppe kan opnås ved anvendelse af yderligere komponenter med samme forbehold. I our tilfælde var der kun lille forbedring ved tilsætning PC3 (p = 3x10 -6) (figur 7c), og ingen forbedring ved at inkludere alle fire pc'er (p = 10 -5) på grund af den ikke-diskriminant kapacitet PC2. Alle de kombinerede mønstre havde perfekt ROC karakteristika (AUC = 1 og følsomhed = 1, specificitet = 1 for en lav Z-score tærskel). Men disse værdier er specifikke for afledning gruppen. Gyldigheden af ​​de endelige biomarkører skal verificeres i prospektive evaluering som udføres her for en uafhængig gruppe af 22 patienter (15M/7F, 57y ± 9Y sd, sygdomsvarighed 10Y ± 4y sd) og 22 kontroller (4M/18F, 55y ± 15y sd) (figur 7d). Selvom betydeligt højere differentiering blev opnået ved afledningen gruppen ved at kombinere mere end én PC, blev den samme relative fordel ikke fastholdt i testgruppen skønt alle fire kombinationer klarede sig godt. Den første pc viste højere gennemsnitlige differentiering i den kommende gruppe data (p = 5x10 -8, AUC = 0,95) end de kombinerede mønstre PC1_3_4 (p = 2x10 -7, AUC = 0,95), og PC1_2_3_4 (p = 6x10 -7, AUC = 0,92) tilskrives dets medfødte gyldighed. En mindre fordel blev opnået ved tilsætningsstoffet PC1_4 (p = 3.2x10 -8, AUC = 0,96). Selv om den fremadrettede AUC var lidt højere for PC1_4, følsomheden for en specificitet på 0,95 synes at aftage med additive pc'er fra en værdi på cirka 0,8 til PC1 til 0,5 for PC1_2_3_4. Det er klart mere omfattende prøvetagning ville være nødvendigt til mere præcist at forudsige disse værdier dømme ud fra det stigende uregelmæssigheder af den ROC plot. Desuden kunne højere nøjagtighed er blevet opnået ved hjælp af et større afledning gruppe som påvist i tidligere publikationer. Men det fremgår disse skærme, at den samme diskriminant nøjagtighed opnås ved afledningen gruppen ikke altid generaliserer til uafhængig gruppe evaluering, hvilket nødvendiggør prospektiv validering af udledningen mønstre.

Således blev vores oprindelige datasæt på 20 motivbilleder reduceret til en væsentlig PC billedmønster PC1, der klarede sig godt som en diagnostisk biomarkør for sygdom i 44 potentielle emner.

Figur 1
Figur 1. Skematisk af SSM / PCA Modeling strategien. Normal og tålmodig scanner data behandles af SSM / PCA algoritmer til at udlede et neuroimaging biomarkør og tilhørende underlagt scoringer. Den gennemsnitlige forskel mellem patient og normal underlagt scores er betydelig. Klik her for at se større figur .

Figur 2 Figur 2. Programmeringssproget og Masking af data. Rå scanner billeder er rumligt normaliseret at kortlægge voxels til et fælles stereotaxic rum for alle fag og glattede med en Guasian kernen. Den maskering operation fjerner ventrikulær plads og støj.

Figur 3
Figur 3.. Denne default 0/1 grå maske blev skabt ved forarbejdning af 72 normale forsøgspersoner. Individuelle rumligt normaliserede data tærskelværdisammenlignet ved 38% af deres maksimale værdi for at skabe individuelle masker, der blev ganget sammen. Den multiplikative maske blev vendt fra venstre til højre gennem oprindelse og ganget med det oprindelige at skabe den endelige symmetrized maske.

"Figur Figur 4.. Flow Path of SSM / PCA Processing. A) Med forbehold vektor formulering af data matrix. Log transformation. Row centrering. Evaluering af GMP vektor. B) Kolonne centrering. Afledning af SRP. Opførelse af covariansmatricen C. c) Principal Component Analysis. Afledning af PC score vektorer og voxel mønstre. D) Prospective enkeltfag score beregning. Klik her for at se større figur .

Figur 5
Figur 5. Softwaren. At udføre SSM / PCA kan brugeren vælge den voxel baseret SSM / PCA mulighed fra ScAnVP menuen, vælg patient billedfiler og normale kontroller, en foretrukken maske og derefter behandle. Log-transformation udføres ved standard. Efter at have gennemgået output og skærm plots og billeder, kan brugeren vælge at lineært kombinere udvalgte pc'er ved hjælp af logistisk regression eller andre modeller til at skabe en biomarkør med højere patient / normal score diskrimination. Klik her for at se større figur .

Figur 6
Figur 6.. Urer Plot. Denne Scree plot af sekventielle egenværdier af den ikke-normaliseret emne efter emne kovariansmatrix resulterede fra SSM / PCA analyse af 10 PD patienter og 10 normale kontroller. Bemærkdet kraftige fald i egenværdierne efter den første PC. Forskelle mellem egenværdier er små efter 4 th PC.

Figur 7
Figur 7 SSM / PCA program output a) Top:.. Axial display (Z = 0) i de første fire hovedkomponent billeder (PC1 til 4). Nederst: Ortogonale udsigt gennem oprindelse (X, Y, Z = 0,0,0) på PC1 og kombinerede pc'er 1 og 4 (PC1_4), der vises over en strukturel MRI billede. PC voxel værdier repræsenterer positive og negative Z-score afvigelser i forhold til den gennemsnitlige voxel belastning. Hot farver indikerer relative stigninger i metaboliske aktivitet inden for PC bidrag til den samlede SRP mens kolde farver indikerer relative metaboliske falder. For PC'er, der diskriminerer patienter fra kontroller disse afvigelser kan være attributd for sygdomme. b) søjlediagrammer og scatterplots af afledning emnet Z-score på PC1 og PC4. Kun det første hovedkomponent signifikant diskriminerer patienter fra kontroller (p = 0,0002), mens den fjerde viser en tendens (p = 0,13). Den lineære logistisk kombination af PC1 og PC4 (koefficienter .78, .63) forbedrer forskelsbehandling (p = 0,00001). ROC AUC og følsomheden for en specificitet på 0,95 er også vises for hver mønster. Den kombinerede mønster PC1_4 demonstrerer perfekt separation på en Z-score tærskel på 0,9 (AUC = 1). C) Ortogonale synspunkter kombineret PC1_3_4 og PC1_2_3_4 og tilsvarende underlagt søjlediagrammer for afledning emne Z-scores. Diskrimination forøget (p = 3x10 -6 og 10 -5, henholdsvis) sammenlignet med PC1 for begge disse forskellige kombinationer. AUC karakteristika er angivet perfekt adskillelse i begge tilfælde (AUC = 1, følsomhed = 1, specificitet = 1). Se note i legenden 7a hensynING farveskalaen. d) Prospective score evaluering af mønstre PC1, PC1_4, PC1_3_4 og PC1_2_3_4 på 22 normale kontroller og 22 PD patienter. Bar og scatter-plot grafer samt ROC plot for emnet Z-scores vises og AUC-værdier samt følsomhed ved en specificitet på 0,95 er angivet .. AUC-værdierne og følsomhed synes at falde mere end to kombinerede hovedkomponenter mens p-værdier tendens til at blive mindre robust. En ubetydelig forbedring blev noteret for PC1_4 i AUC og p-værdier til afkræftelse af signifikant forskel forudsagt ved afledningen prøven. Klik her for at se større figur .

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

SSM / PCA-modellen oprindeligt præsenteret af Moeller et al. 4. har udviklet 1-3 til en enkel og robust teknik til analyse af Neuroimaging data. Imidlertid har der været uklarheder i anvendelsen af denne metode, som vi har forsøgt at afklare her og i tidligere udgivelser 5-7,10. Nogle af disse spørgsmål er behandlet i teksten, men er igen fremhævet her på grund af deres betydning. Som beskrevet i indledningen, er SSM / PCA primært effektive i hviletilstand FDG PET data, men har også været en succes at bruge andre enkelt volumen billeddannende teknikker og scanning platforme, herunder H 2 15O PET og 99mTc-ECD SPECT samt perfusion ASL og volumetrisk VBM MRI. Dens vellykkede ansøgning til tidsserier rsfMRI nødvendiggør den fremtidige udvikling af stærkt forbedrede teknikker 48.

Den største styrke i SSM ligger i dens evne til at identificerekilder til variation i data og at adskille dem i rumligt ortogonale komponenter. I de fleste undersøgelser, er kun et par væsentlige komponenter kan henføres til sygdom effekter, og dermed drastisk at reducere de relevante datasæt. At identificere sygdom-specifikke komponenter, vi ideelt set omfatte lige antal af sygdom forsøgspersoner med køn og alder-matchede raske kontrolpersoner i en kombineret gruppe analyse 2,5. I denne situation, er afvigelser fra normale værdier som følge af sygdomme generelt små i absolutte tal og skjules af større globale faktorer, som ikke diskriminerer patienter fra kontroller 2,5,6. PCA er et effektivt analytisk værktøj, når fordelingen af data er nær-Guassian 49. SSM procedure udfører log transformation, som dybest set konverterer data i en log normalfordeling 50 og adskiller multiplikative faktorer i additive vilkår. Efterfølgende emne betyder centrering (række betyde subtraktion) er et nødvendigt skridt, der fjerner enhver sed globale skaleringsfaktorer fra logdataene. Dette indebærer, at indledende emne globale gennemsnitlige normalisering har ingen effekt i SSM selvom det er generelt en nødvendig forbehandling skridt i analytiske neuroimaging procedurer. Tilsvarende præ-normalisering af regionale middelværdi har ingen effekt.

De gennemsnitlige centreret log billeder gennemsnit over emner til at generere GMP billede, der kan betragtes som et invariant karakteristisk billede af lignende kohorter. Den efterfølgende kolonne centrering løbet fag fjerner regionale midler (GMP) for at skabe underlagt resterende SRP billeder. SRP vektorer indgået PCA analyse til at generere et sæt af ortogonale PC mønstre og referencegruppen scorer for hver PC. I prospektive enkelt emne score vurdering er gruppen analysen ikke nødvendigt fagets SRP er evalueret af fratrækning af emnet middelværdi og referencegruppe GMP og motivet score bestemmes derefter som skalar indre produkt af SRP vektor ogden prederived PC mønster vektor. Denne score normalt falder inden for intervallet reference scorer forudsat at nye data opnået på lignende måde som i den oprindelige afledning. I en anden indstilling, kan pc-vektoren stadig være et gyldigt mønster selv for en anden modalitet imager, men at opnå en fortolkelige score, skal en kalibrering procedure udføres for at evaluere nye referencepunkter scoringer. Rekalibreringen procedure kræver ikke PCA analyse, men er en simpel konstatering af enkeltfag scoringer for en fuldstændig ny kohorte af patienter og kontroller ved hjælp af forudbestemte mønster og en nyligt bestemt GMP.

Det skal bemærkes, at selv om en bestemt modalitet kan afspejle visse fysiologiske parametre, der stammer SSM / PCA mønstre kan ikke fortolkes som absolutte mål for sådanne mængder. For det første er de afledt af den interregionale kovariansen af ​​voxel forskelle fra middelværdier. Disse forskelle kan skyldes flere forskellige netværkfunktioner og kan repræsentere sammensatte virkninger. Derfor PCA mønster er en matematisk konstruktion, der kan afspejle kovarians inden for et enkelt netværk eller mere komplekse processer. Ved at udføre korrelation analyse af mønster scores med kliniske foranstaltninger af sygdommens sværhedsgrad eller normale psykosomatiske foranstaltninger, og ved anatomisk identificere yderst vægtede mønster områder, kan vi indirekte fortolke betydningen af ​​disse mønstre. Desuden er sammensatte pc mønstre opbygget som lineære kombinationer af pc'er med koefficienter afledt ved hjælp af logistisk regression med Akaike eller andre oplysninger teoretiske kriterier, der pålægges de tilsvarende score værdier. Selv om disse kan resultere i en bedre diskrimination, kan de omfatte mindre væsentlige komponenter med uforholdsmæssigt højere koefficienter. Således kan kovarians topografi designet til præcis differential diagnose af klinisk lignende "look-a-like" forhold ("diagnostiske biomarkører") være kompositter af komplekse fysio-chemical processer, ikke nødvendigvis svarer til let fortolkelige fysiske net 13.. Derimod kan andre mønstre være optimal til at opfange de topografiske kendetegnende for specifikke sygdomstilstande manifestationer såsom parkinson tremor eller kognitiv dysfunktion 15,51,52, eller for at overvåge sygdomsprogression 7,16. Det specifikke mål for biomarkør funktion bør overvejes at gøre en endelig udvælgelse.

Det er vigtigt at validere en potentiel biomarkør ved at vurdere potentielle forbehold scoringer i uafhængige kohorter 10. Fortrinsvis bør krydsvalidering indledningsvis udføres i afledning prøve at bestemme pålideligheden af ​​mønstret topografi på en voxel-by-voxel grundlag og udelukke potentielle outlier effekter. Med henblik herpå 8,9 bootstrapping procedurer er rutinemæssigt gennemført. Denne tilgang kræver iterativ mønster afledning i gensamplede herkomsten data til at identificere de mest robuste voxels, dvs dem med den laveste standard afvigelse i voxel vægt. Ved eventuelt maskering de oprindelige data for at fjerne mindre pålidelige voxels kan højere diskrimination opnås for en rederived mønster, der derefter skal valideres i prospektive datasæt.

Som tidligere bemærket, når en SSM / PCA biomarkør er blevet etableret det kan anvendes til potentielle individ eller gruppere data. Afledte scoringer kan bruges til at overvåge en patients status ved at måle, netværk progression i langsgående billeddata, eller evaluere behandlingseffekt. I komplekse tilfælde af ubestemt diagnose, kan sæt underlagt scores opføres i logistisk regressionsanalyse (eller andre diskriminantanalyse funktion modeller) for at skelne mellem forskellige alternativer 12,13. Denne tilgang kan være af afgørende betydning i betragtning af den høje sats for klinisk fejldiagnose hos personer med tidlig sygdom, og det varierende prognose og behandlingsresultat er forbundet med forskellige underlying patologier. Som et sidste punkt, kan SSM mønster-baserede gruppe score evalueringen være et værdifuldt redskab i kliniske forsøg med eksperimentelle behandlinger for hjernesygdomme 15,53,54.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Dr. Eidelberg er opført som co-opfinder af to amerikanske patenter på brugen af ​​billedbehandling markører til at screene patienter for nervesystemet dysfunktion (uden økonomisk gevinst). Der er ikke yderligere oplysninger.

Acknowledgments

Dette arbejde blev støttet af Grant No P50NS071675 (Morris K. Udall Center of Excellence i Parkinsons sygdom Research på The Feinstein Institute for Medical Research) til DE fra National Institute of Neurologiske og slagtilfælde. Indholdet er alene forfatternes ansvar og repræsenterer ikke nødvendigvis de officielle synspunkter National Institute of Neurologiske og slagtilfælde eller National Institutes of Health. Sponsor har ikke spillet en rolle i studie design, indsamling, analyse og fortolkning af data, skriver af rapporten eller i beslutningen om at indsende papiret til offentliggørelse.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Image Acquisition
PET Scanner GE Medical Systems GE Advance Any PET, PET/CT and PET/MRI Scanners from GE, Siemens and Philips
PC Workstations Lenovo Any http://www.lenovo.com/us/en/
Radiopharmaceuticals
[18F]-fluorodeoxyglucose Feinstein Institute for Medical Research Routine Production Also distributed by Cardinal Health http://www.cardinal.com/
Software
ScanVP Feinstein Institute for Medical Research Version 5.9.1, Version 6.2, To be released www.feinsteinneuroscience.org
SPM The UCL Institute of Neurology spm99-spm8 http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm
Windows Microsoft Any
Matlab Mathworks Matlab Version 7.0, 7.3 http://www.mathworks.com/
JMP SAS Version 5 http://www.jmp.com/

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Moeller, J. R., Strother, S. C. A regional covariance approach to the analysis of functional patterns in positron emission tomographic data. J. Cereb. Blood Flow Metab. 11 (2), 121-135 (1991).
  2. Alexander, G. E., Moeller, J. R. Application of the scaled subprofile model to functional imaging in neuropsychiatric disorders: A principal component approach to modeling brain function in disease. Hum. Brain Mapp. 2, 1-16 (1994).
  3. Habeck, C. G. Basics of multivariate analysis in neuroimaging data. J. Vis. Exp. (41), e1988 (2010).
  4. Moeller, J. R., Strother, S. C., Sidtis, J. J., Rottenberg, D. A. Scaled subprofile model: a statistical approach to the analysis of functional patterns in positron emission tomographic data. J. Cereb. Blood Flow Metab. 7 (5), 649-658 (1987).
  5. Spetsieris, P. G., Eidelberg, D. Scaled subprofile modeling of resting state imaging data in Parkinson's disease: methodological issues. Neuroimage. 54 (4), 2899-2914 (2011).
  6. Dhawan, V., Tang, C. C., Ma, Y., Spetsieris, P., Eidelberg, D. Abnormal network topographies and changes in global activity: Absence of a causal relationship. Neuroimage. 63 (4), 1827-1832 (2012).
  7. Eidelberg, D. Metabolic brain networks in neurodegenerative disorders: a functional imaging approach. Trends Neurosci. 32 (10), 548-557 (2009).
  8. Habeck, C., Foster, N. L., et al. Multivariate and univariate neuroimaging biomarkers of Alzheimer's disease. Neuroimage. 40 (4), 1503-1515 (2008).
  9. Efron, B., Tibshirani, R. An introduction to the bootstrap. , CRC Press, LLC. New York. (1994).
  10. Ma, Y., Tang, C., Spetsieris, P., Dhawan, V., Eidelberg, D. Abnormal metabolic network activity in Parkinson's disease: test-retest reproducibility. J. Cereb. Blood Flow & Metab. 27 (3), 597-605 (2007).
  11. Ma, Y., Eidelberg, D. Functional imaging of cerebral blood flow and glucose metabolism in Parkinson's disease and Huntington's disease. Mol. Imaging Biol. 9 (4), 223-233 (2007).
  12. Tang, C. C., Poston, K. L., et al. Differential diagnosis of parkinsonism: a metabolic imaging study using pattern analysis. Lancet Neurol. 9 (2), 149-158 (2010).
  13. Spetsieris, P. G., Ma, Y., Dhawan, V., Eidelberg, D. Differential diagnosis of parkinsonian syndromes using PCA-based functional imaging features. Neuroimage. 45 (4), 1241-1252 (2009).
  14. Tang, C. C., Poston, K. L., Dhawan, V., Eidelberg, D. Abnormalities in metabolic network activity precede the onset of motor symptoms in Parkinson's disease. J. Neurosci. 30 (3), 1049-1056 (2010).
  15. Mure, H., Hirano, S., et al. Parkinson's disease tremor-related metabolic network: characterization, progression, and treatment effects. Neuroimage. 54 (2), 1244-1253 (2011).
  16. Niethammer, M., Eidelberg, D. Metabolic brain networks in translational neurology: concepts and applications. Ann. Neurol. , (2012).
  17. Petersson, K. M., Nichols, T. E., Poline, J. B. Statistical limitations in functional neuroimaging. I. Non-inferential methods and statistical models. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 354 (1387), 1239-1260 (1999).
  18. Habeck, C., Stern, Y. Multivariate data analysis for neuroimaging data: overview and application to Alzheimer's disease. Cell Biochem. Biophys. 58 (2), 53-67 (2010).
  19. McKeown, M. J., Hansen, L. K., Sejnowsk, T. J. Independent component analysis of functional MRI: what is signal and what is noise. Current Opinion in Neurobiology. 13 (5), 620-629 (2003).
  20. Stone, J. V. Independent component analysis: an introduction. Trends Cogn. Sci. 6 (2), 59-64 (2002).
  21. McIntosh, A. R., Bookstein, F. L., Haxby, J. V., Grady, C. L. Spatial pattern analysis of functional brain images using partial least squares. Neuroimage. 3 (3 Pt. 1), 143-157 (1996).
  22. Habeck, C., Krakauer, J. W., et al. A new approach to spatial covariance modeling of functional brain imaging data: ordinal trend analysis. Neural Comput. 17 (7), 1602-1645 (2005).
  23. Habeck, C., Moeller, J. R. Intrinsic functional-connectivity networks for diagnosis: just beautiful pictures. Brain Connect. 1 (2), 99-103 (2011).
  24. Huang, C., Tang, C., et al. Changes in network activity with the progression of Parkinson's disease. Brain. 130, 1834-1846 (2007).
  25. Feigin, A., Tang, C., et al. Thalamic metabolism and symptom onset in preclinical Huntington's disease. Brain. 130, 2858-2867 (2007).
  26. Poston, K. L., Tang, C. C., et al. Network correlates of disease severity in multiple system atrophy. Neurology. 78 (16), 1237-1244 (2012).
  27. Biswal, B., Yetkin, F. Z., Haughton, V. M., Hyde, J. S. Functional connectivity in the motor cortex of resting human brain using echo-planar MRI. Magnetic Resonance in Medicine: Official Journal of the Society of Magnetic Resonance in Medicine / Society of Magnetic Resonance in Medicine. 34 (4), 537-541 (1995).
  28. Greicius, M. D., Krasnow, B., Reiss, A. L., Menon, V. Functional connectivity in the resting brain: a network analysis of the default mode hypothesis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (1), 253-258 (2003).
  29. Friston, K. J., Frith, C. D., Liddle, P. F., Frackowiak, R. S. Functional connectivity: the principal component analysis of large (PET) data sets. J. Cereb. Blood Flow Metab. 13, 5-14 (1993).
  30. Strother, S. C., Kanno, I., Rottenberg, D. A. Commentary and opinion: I. Principal component analysis, variance partitioning, and "functional connectivity". Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism: Official Journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 15 (3), 353-360 (1995).
  31. Ekstrom, A. How and when the fMRI BOLD signal relates to underlying neural activity: the danger in dissociation. Brain Research Reviews. 62 (2), 233-244 (2010).
  32. Logothetis, N. K. What we can do and what we cannot do with fMRI. Nature. 453 (7197), 869-878 (2008).
  33. Lin, T. P., Carbon, M., et al. Metabolic correlates of subthalamic nucleus activity in Parkinson's disease. Brain. 131 (Pt. 5), 1373-1380 (2008).
  34. Hirano, S., Asanuma, K., et al. Dissociation of metabolic and neurovascular responses to levodopa in the treatment of Parkinson's disease. J. Neurosci. 28 (16), 4201-4209 (2008).
  35. Feigin, A., Antonini, A., et al. Tc-99m ethylene cysteinate dimer SPECT in the differential diagnosis of parkinsonism. Mov. Disord. 17 (6), 1265-1270 (2002).
  36. Eckert, T., Van Laere, K., et al. Quantification of Parkinson's disease-related network expression with ECD SPECT. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 34 (4), 496-501 (2007).
  37. Ma, Y., Huang, C., et al. Parkinson's disease spatial covariance pattern: noninvasive quantification with perfusion MRI. J. Cereb. Blood Flow Metab. 30 (3), 505-509 (2010).
  38. Melzer, T. R., Watts, R., et al. Arterial spin labelling reveals an abnormal cerebral perfusion pattern in Parkinson's disease. Brain. 134 (Pt. 3), 845-855 (2011).
  39. Skidmore, F., Spetsieris, P., et al. Diagnosis of Parkinson's disease using resting state fMRI. 15th International congress of Parkinson's disease and movement disorders, , LB22 (2011).
  40. Peng, S., Wu, T., et al. A comparison study of Parkinson's disease-related patterns between FDG PET and fMRI at rest state. Neuroimage. 61, Suppl 1. 5610 (2012).
  41. Brickman, A. M., Habeck, C., Zarahn, E., Flynn, J., Stern, Y. Structural MRI covariance patterns associated with normal aging and neuropsychological functioning. Neurobiol. Aging. 28 (2), 284-295 (2007).
  42. Bergfield, K. L., Hanson, K. D., et al. Age-related networks of regional covariance in MRI gray matter: reproducible multivariate patterns in healthy aging. Neuroimage. 49 (2), 1750-1759 (2010).
  43. Steffener, J., Brickman, A. M., Habeck, C. G., Salthouse, T. A. Cerebral blood flow and gray matter volume covariance patterns of cognition in aging. Human Brain Mapping. , (2012).
  44. Cangelosi, R., Goriely, A. Component retention in principal component analysis with application to cDNA microarray data. Biol. Direct. 2, 2 (2007).
  45. Akaike, H. A new look at the statistical model identification. IEEE Transactions on Automatic Control. 19 (6), 716-723 (1974).
  46. Eidelberg, D., Moeller, J. R., et al. Assessment of disease severity in parkinsonism with fluorine-18-fluorodeoxyglucose and PET. J. Nucl. Med. 36 (3), 378-383 (1995).
  47. Ma, Y., Tang, C., Moeller, J. R., Eidelberg, D. Abnormal regional brain function in Parkinson's disease: truth or fiction. Neuroimage. 45 (2), 260-266 (2009).
  48. Habeck, C., Steffener, J., Rakitin, B., Stern, Y. Can the default-mode network be described with one spatial-covariance network. Brain Res. 1468, 38-51 (2012).
  49. Joliffe, I. T. Principal Components Analysis. Springer Series in Statistics. , 2nd edition, Springer-Verlag. New York. (2002).
  50. Limpert, E., Stahel, W. A., Abbt, M. Log-normal distributions across the sciences: keys and clues. BioScience. 51 (5), 341-352 (2001).
  51. Huang, C., Mattis, P., et al. Metabolic abnormalities associated with mild cognitive impairment in Parkinson disease. Neurology. 70 (16 Pt. 2), 1470-1477 (2008).
  52. Mattis, P. J., Tang, C. C., Ma, Y., Dhawan, V., Eidelberg, D. Network correlates of the cognitive response to levodopa in Parkinson disease. Neurology. 77 (9), 858-865 (2011).
  53. Feigin, A., Kaplitt, M. G., et al. Modulation of metabolic brain networks after subthalamic gene therapy for Parkinson's disease. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104 (49), 19559-19564 (2007).
  54. Mure, H., Tang, C. C., et al. Improved sequence learning with subthalamic nucleus deep brain stimulation: evidence for treatment-specific network modulation. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. 32 (8), 2804-2813 (2012).

Tags

Medicin neurobiologi Neuroscience anatomi fysiologi molekylærbiologi basalganglierne Sygdomme Parkinson lidelser Parkinsons sygdom bevægelsesforstyrrelser neurodegenerative sygdomme PCA SSM PET billedbehandling biomarkører funktionel hjernescanning multivariat rumlig kovariansanalyse global normalisering differential diagnose PD hjerne billedbehandling kliniske teknikker
Identifikation af Sygdomsrelaterede Spatial kovarians Opskrifter hvor neuroimaging data
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Spetsieris, P., Ma, Y., Peng, S.,… More

Spetsieris, P., Ma, Y., Peng, S., Ko, J. H., Dhawan, V., Tang, C. C., Eidelberg, D. Identification of Disease-related Spatial Covariance Patterns using Neuroimaging Data. J. Vis. Exp. (76), e50319, doi:10.3791/50319 (2013).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter