Identification des modèles de covariance spatiale liés à la maladie en utilisant des données de neuro-imagerie

Summary

Techniques multivariées, y compris l'analyse en composantes principales (ACP) ont été utilisées pour identifier les schémas de signature de changement régional dans les images fonctionnelles du cerveau. Nous avons développé un algorithme pour identifier les biomarqueurs du réseau reproductibles pour le diagnostic des maladies neurodégénératives, l'évaluation de la progression de la maladie et l'évaluation objective des effets du traitement dans les populations de patients.

Abstract

Le modèle de sous-profil à l'échelle (SSM) ^1-4 est un algorithme multivarié PCA basée qui identifie les principales sources de variation de patients et les données d'image du cerveau du groupe de contrôle, tout en rejetant moins de composants (figure 1). Appliqué directement à des données de covariance voxel par voxel d'images multimodales état d'équilibre, une image entière ensemble du groupe peut être réduite à quelques motifs importants de covariance linéairement indépendants et les scores de sujet correspondant. Chaque modèle, appelé un groupe de sous-profil invariant (SIG), est une composante principale orthogonale qui représente un réseau réparti dans l'espace de régions du cerveau liées entre fonctionnellement. Grands effets scalaires moyennes mondiales qui peut masquer les petites contributions spécifiques réseau sont éliminés par la conversion logarithmique inhérente et signifient centrage des données ^2,5,6. Sujets expriment chacun de ces modèles à un degré variable représentée par un score simple scalaire qui peut corréler avec clin indépendantdescripteurs iCal ou psychométrique ^7,8. En utilisant l'analyse de régression logistique des sujets scores (valeurs d'expression de modèle), les coefficients linéaires peuvent être dérivées de combiner plusieurs composants principaux dans des modèles de covariance spatiale liés à la maladie unique, à savoir les réseaux composites avec une meilleure discrimination des patients provenant de sujets témoins en bonne santé ^5,6. La validation croisée dans l'ensemble de dérivation peut être réalisée en utilisant des techniques de rééchantillonnage bootstrap ^9. Validation avant est facilement confirmé par l'évaluation du score directe des modèles dérivés de séries de données prospectives ^10. Une fois validées, les motifs liés à la maladie peuvent être utilisés pour marquer des patients par rapport à un échantillon de référence fixe, souvent l'ensemble des sujets en bonne santé qui ont été utilisées (avec le groupe de la maladie) dans le calcul du modèle original ^11. Ces valeurs normalisées peuvent à leur tour être utilisés pour aider dans le diagnostic différentiel et ^12,13 pour évaluer la maladieprogression et le traitement des effets au niveau du réseau ^7,14-16. Nous présentons un exemple de l'application de cette méthodologie à FDG PET données de patients atteints de la maladie de Parkinson et les contrôles normaux en utilisant notre logiciel maison pour dériver un modèle de covariance caractéristique biomarqueur de la maladie.

Introduction

Les maladies neurodégénératives ont été largement étudiés en utilisant des techniques permettant de localiser et de quantifier les anomalies du métabolisme du cerveau ainsi que des méthodes non-déductives qui étudient les interactions régionales ^17. Stratégies d'analyse multivariée pilotés par les données, comme l'analyse en composantes principales (ACP) ^1,2,4,18 et analyse en composantes indépendantes (ICA) ^19,20, ainsi que des techniques supervisées comme moindres carrés partiels (PLS) ²¹ et les tendances ordinales canoniques analyse des variables aléatoires (TRO / CVA) ²² peut révéler des motifs caractéristiques ou de «réseaux» d'activité interdépendants. Les bases de procédures multivariées, en particulier le modèle de sous-profil à l'échelle (SSM) ^1,2,4-6,18 ont été décrits précédemment dans JoVE ^3. Cette approche basée sur PCA a été initialement développé pour examiner les relations de covariance fonctionnelles anormales entre les régions du cerveau en images de volumes simples état d'équilibre de la circulation sanguine cérébrale et acq du métabolismeuired à l'état de repos des modalités telles que le PET et SPECT qui présentent des caractéristiques haut rapport signal-bruit. Modèles de SSM spécifiques à la maladie sont des biomarqueurs d'imagerie qui reflètent les différences globales de la topographie régionale chez les patients par rapport aux sujets normaux ^7,16 et peut refléter un processus de réseau unique ou l'assimilation de plusieurs fonctions anormales complexes ^23. Réseaux cérébraux de modèle de covariance métaboliques sont associées à des valeurs d'expression (sous réserve scores) qui peuvent distinguer entre les groupes normaux et pathologiques et de fournir des mesures fondées sur le réseau qui sont en corrélation avec les évaluations cliniques de sévérité de la maladie. En règle générale, sous réserve scores pour ces modèles augmentent avec la progression de la maladie et peuvent même être exprimées avant l'apparition des symptômes ^14,24. En effet, les biomarqueurs de réseau liés à la maladie ont été caractérisées par des troubles neurodégénératifs tels que la maladie de Parkinson ¹⁰ (PD), la maladie de Huntington ²⁵ (HD) et de la maladie d'Alzheimer ⁸ 12,13,26.

En revanche, les méthodes unidimensionnelles voxel IRMf typiques évaluer l'importance des différences entre les patients et les contrôles en grappes cérébrales isolées. Plus récemment, des méthodes ont été développées pour mesurer la connectivité fonctionnelle entre les régions du cerveau diversement définies ^27-29. Cette définition de la connectivité fonctionnelle est limitée à l'objet et de la région des interactions et dévie spécifiques du concept original SSM / PCA qui fait référence à l'interconnexion transversale des régions du réseau du cerveau répartis dans l'espace intrinsèques ^1,2,23,30. À leur avantage, les plates-formes d'IRM unere facilement installé, largement disponible, non-invasive et nécessitent généralement le temps de balayage plus court que les modalités d'imagerie de radiotraceurs traditionnels tels que le PET ou SPECT entraînant une recrudescence des méthodologies potentielles décrites dans la littérature récente. Cependant, les signaux d'IRMf en fonction du temps obtenues fournissent des mesures indirectes de l'activité neuronale locale ^31,32. Les algorithmes d'analyse généralement complexes employées ont été limités par la taille des jeux de données, le bruit physiologique inhérente à signaux IRMf, ainsi que la grande variabilité de l'activité cérébrale qui existe entre les sujets et les régions ^19,23. Bien que des informations intéressantes sur l'organisation du cerveau peut être déduite des propriétés des «réseaux» IRMf, ils n'ont pas été suffisamment stable pour être utilisée en tant que biomarqueurs de la maladie fiables. En outre, les topographies de réseau qui en résultent ne sont pas nécessairement équivalents à ceux identifiés à l'aide des méthodes d'imagerie fonctionnelle établis tels que SSM / APC. Pour èmee majeure partie, rigoureuse validation croisée des topographies de IRMf résultant a fait défaut avec quelques exemples d'application réussie de l'avant des modèles dérivés des données de numérisation potentiels de cas isolés.

Un avantage de l'analyse de covariance PCA réside dans sa capacité à identifier les sources les plus importantes de la variation des données dans les premières composantes principales, mais il est inefficace si les vecteurs propres de premier plan constituent des facteurs de bruit aléatoire plutôt que la réponse réelle du réseau intrinsèque. En sélectionnant seulement les quelques premiers vecteurs propres et de limiter à ceux qui montrent des différences significatives dans les scores de contrôle du patient par rapport à la normale, nous réduisons considérablement l'influence des éléments sonores. Cependant, à l'approche de base décrite ici, ces mesures peuvent ne pas être suffisante pour générer des estimateurs robustes dans un ensemble de données IRMf typique à l'exception des modalités décrites ci-dessous.

Ainsi, en raison de la relation directe de g stable régionallucose métabolisme et l'activité synaptique ^33, cette méthodologie a été principalement appliquée à l'analyse de l'état reste FDG PET données. Toutefois, étant donné que le débit sanguin cérébral (CBF) est étroitement associée à l'activité métabolique dans l'état de repos ^{10,11,34, 35,36} SPECT et plus récemment artérielle marquage de spin (ASL) des méthodes d'imagerie IRM de perfusion ^37,38, ont été utilisés pour évaluer l'activité métabolique anormale dans des cas individuels. Cela dit, la dérivation des modèles de covariance spatiale fiables avec IRMf état ​​de repos (rsfMRI) est aussi noté précédemment pas simple ^31,32. Même si, SSM / PCA analyse préliminaire des données rsfMRI de patients parkinsoniens et les sujets témoins a révélé quelques homologies topographiques entre les modèles liés à la maladie identifiés à l'aide des deux modalités, le PET et l'amplitude des fluctuations à basse fréquence (ALFF) de BOLD IRMf ^39,40 . Enfin, nous notons aussi que cette approche a été appliquée avec succès dans voxel base morphométrie (VBM) des données d'IRM structurelles ^41,42, révélant modèles de covariance spatiale distinctifs associés à la perte de volume liée à l'âge et à d'autres comparaisons de VBM et modèles ASL dans les mêmes sujets ^43. La relation entre la SSM / PCA topographies de covariance spatiales et des réseaux du cerveau analogues identifiés à l'aide de différentes approches analytiques et plates-formes d'imagerie est un sujet d'enquête en cours.

Protocol

1. Collecte de données et prétraitement

1. Procédé SSM / PCA peut être appliqué à des images de volumes individuels obtenus à partir de diverses sources et modalités. Plus précisément, sur site imagerie TEP du métabolisme, de préparer un traceur radionucléide approprié tel que le ^[18 F]-FDG (FDG) et d'administrer à chaque patient. Les patients sont généralement numérisées au repos avec les yeux ouverts, après un jeûne d'au moins 12 heures, au large de médicaments.
2. Analyser chaque sujet pour l'évaluation individuelle ou de groupe. Pour motif dérivation, numériser un nombre égal de patients et des contrôles par sexe et par âge comparable.
3. Transférer des données à une station de travail et les convertir en un format approprié pour l'analyse de votre plate-forme. Notre PC de fenêtres basé logiciel d'analyse MATLAB (scanvp, ssm_pca, www.feinsteinneuroscience.org ) nécessite analyser ou les images au format nifti (Mayo Clinic, Rochester, MN). Il fournit une conversion routine to transformée GE Advance (Milwaukee, WI, USA) scanner et d'autres images de format pour le format ANALYSER.
4. Normaliser l'image de chaque sujet à un espace stéréotaxique commun (par exemple l'Institut neurologique de Montréal [INM]) à l'aide d'un logiciel de neuro-imagerie standard tel que la cartographie paramétrique statistique (SPM) ( http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm ) afin qu'il y ait un one-to-one correspondance des valeurs de voxels entre les sujets (figure 2). Masquage de limiter l'analyse à des domaines de la matière grise (figure 3) et la transformation du journal sont décrites dans les prochaines étapes.

2. Effectuer SSM multivariée / PCA

Opérations pour multivariée SSM / PCA (figure 4) peuvent être effectuées par un logiciel externe. Les mesures détaillés ci-dessous reflètent les procédures effectuées pour la plupart automatiquement par notre maison-routines (Figure 5) (scanvp / ssmpca, www.feinsteinneuroscience.org également disponible en tant que boîte à outils ssm_pca SPM).

1. données de masque à l'aide d'une image disponible 0/1 pour éliminer les zones indésirables de l'espace voxel comme substance blanche et les ventricules. Utilisation de la routine ssmpca, l'utilisateur bénéficie d'une option pour sélectionner la valeur par défaut ou un autre masque externe (Figure 3) ou d'avoir le programme crée automatiquement un masque en supprimant des valeurs inférieures à un pour cent fixe sélectionnée de la maximale des données de chaque sujet. Masques de sujets individuels sont ensuite multipliés pour déterminer un masque composite. Les zones dans le masque définir un espace commun de voxel non nulle pour l'analyse.
2. Autre 3D des données de voxels d'image masqués de chaque sujet à un vecteur ligne continue en ajoutant des lignes de balayage successives à partir de plans consécutifs (figure 4a). Former une matrice de données groupe (D) de sorte que les données de chaque sujet correspond à un r spécifiqueow de la matrice. Chaque colonne représente alors un voxel particulier à travers des sujets. Idéalement, pour la dérivation de biomarqueurs, la matrice sera composé d'un nombre égal de lignes de données de sujets normaux de contrôle et les données sous réserve de la maladie.
3. Transformez chaque entrée de données à la forme logarithmique.
4. Centre de la matrice de données en soustrayant chaque moyen de ligne ou de l'objet arithmétique à partir des éléments de ligne. La moyenne de toutes les lignes centrées représente un groupe caractéristique signifie l'image du journal appelle un profil de moyenne du groupe (GMP, figure 4a). Soustraire le moyen de colonnes qui sont les éléments de la GMP à partir des éléments de la colonne de la matrice correspondant. Chaque ligne de la double matrice centrée représente une image «résiduel» appelé un profil résiduelle sujet (SRP) dont les éléments représentent écarts par rapport à la fois le sujet et s voxel v signifie un groupe (figure 4b).
   SRP _sv = logD _sv - signifier _s - GMP _v
5. Construire le subject par matière matrice de covariance C de la double matrice de données centré composite en calculant la covariance non normalisée entre chaque objet paire i, j de la RDA rangées de matrice évaluée en tant que produit d'éléments de voxel correspondant sommé sur tous les voxels v (figure 4b) .
   C _ij = Σ _v (SRP _iv x SRP _jv)
6. Appliquer PCA de la covariance sujet par sujet matrice C. Les résultats seront un ensemble de sujets Partition vecteurs propres associés à des valeurs propres. Pondérer chaque vecteur en multipliant par la racine carrée de sa valeur propre correspondante. L'ensemble des vecteurs propres de pointage est représenté par les colonnes de la matrice résultante S sur la figure 4C.
7. Voxel vecteurs propres pour le même ensemble de valeurs propres peuvent être déterminées en appliquant PCA de la colonne par la matrice de covariance de la colonne ou par cette alternative de calcul moins exigeant procéure représenté en (figure 4C). Gauche multiplier la matrice de vecteur de score précédemment obtenu par la matrice SRP transposer en tirer un tableau P de voxel vecteurs propres de modèle dans l'ordre des valeurs propres (figure 4c, de la figure 6, la figure 7a) décroissant.
   P = SRP ^T x S
   Chaque vecteur colonne représente une composante modèle de l'analyse SSM / PCA principale (PC) Image attribué à un pour cent de la variance totale comptabilisée (VAF) correspondant à la taille relative de sa valeur propre.

3. Motif biomarqueurs Dérivation

1. Examiner les résultats de l'analyse précédente pour déterminer les modèles de PC qui sont associés à des valeurs élevées de VAF. Au sein de notre routine, voxel vecteurs de modèle sont transformées en Z afin que leurs valeurs représentent les écarts types positifs et négatifs de leur valeur moyenne. Ils sont ensuite remodelées dans un format d'image avant l'affichage (figure 7a).
2. Les scores correspondant à chaque modèle de PC sont affichées sous forme de graphiques à barres et des diagrammes de dispersion (figure 7). Une courbe ROC en option peut être généré (figure 7d). Pour identifier un modèle spécifique à la maladie, remarquez la différenciation des sujets scores entre les patients et les contrôles réfléchis par les p-values ​​des deux tests t d'échantillons et les valeurs de l'ASC correspondants. Limiter l'analyse aux ordinateurs associés à un haut VAF et différenciation forte pour certaines valeurs limites fixes (par exemple, p <0,05 et VAF> 5%). En général, seuls un ou deux ordinateurs satisfont à ce critère pour les données PET.
3. Il ya variautres moyens UO pour la sélection de PC qui peuvent être considérées ^44. L'intrigue éboulis des valeurs propres successives (figure 6) peut donner une valeur de coupure nette représentée par un coude de la courbe et une forte réduction de la pente de la courbe où les valeurs propres commencent à dégénérer. Une autre approche consiste à inclure tous les ordinateurs qui représentent le top 50% de la variance. Une procédure largement acceptée consiste à calculer l'information Akaike Criterion (AIC) ⁴⁵ pour déterminer quelle combinaison d'ordinateurs définir le modèle avec la valeur AIC plus faible qui permet de distinguer entre les patients et les contrôles.
4. Le PC sélectionné (s) peut être vecteur normalisé et linéairement combinées pour produire un modèle unique liée à la maladie. Notre logiciel utilise en option la fonction glmfit MATLAB pour déterminer des coefficients fondés sur des modèles de régression logistique ou autre qu'appliquée aux scores. Bien que la différenciation des groupes de patients et de contrôle améliore généralement avec les PC supplémentaires pris en compte dans la degroupe rivation, les modèles qui en résultent sont une représentation composite qui pourraient ne pas correspondre à un seul réseau physique ou peuvent intégrer des écarts aberrants (figures 7a et 7c).
5. Une validation est nécessaire pour la fiabilité et la portée prospective. rééchantillonnage bootstrap peut être réalisé comme indiqué ci-dessous ⁸ pour identifier les voxels les plus fiables dans le dataset de dérivation d'origine associé à la moindre déviation standard à motif répété dérivation. Avant validation est effectuée pour tester la sensibilité et la spécificité de la discrimination de groupe indépendant en dérivant scores pour les groupes prospective de patients et les contrôles à l'aide de la méthode d'évaluation note un seul sujet (Figure 4d) décrit dans le prochain segment du protocole.

4. Single-sujet pressenti évaluation Score utilisant un biomarqueur prédéterminée

1. Une fois un motif important de biomarqueurs SSM-SIGa été identifié, une note pour son expression dans un sujet potentiel peut être évalué à partir de l'analyse de cette personne en utilisant un simple calcul du produit vectoriel interne de l'objet SRP vecteur et le vecteur de modèle de SIG (figure 4D, la figure 7d).
   SCORE = SRP • Modèle
2. L'opération précédente est automatisé par notre routine TPR. Cependant, pour tirer indépendamment du sujet PRS vecteur utiliser le masque de SIG intrinsèque associée sur les données transformées journaux et soustraire à la fois la moyenne de l'objet et les valeurs de voxels correspondants de la référence prederived groupe BPF à l'étape 2.4. Ceci assure que les résultats peuvent être comparés à la plage de référence prédéterminée. Scores pour un nouveau groupe peuvent être évalués même comme un ensemble de potentiels scores à sujet unique. Pour une utilisation avec un groupe de référence ou un autre réglage, GMP peut être recalibrée tandis que le modèle est inchangé.

Representative Results

Une simple application de l'analyse multivariée SSM / PCA pour dériver un modèle de biomarqueurs neuroimagerie pour PD est illustré ci-dessous. PET FDG images de dix diagnostiqués cliniquement les patients parkinsoniens (6M/4F, 59Y ± sd 7A) d'une durée malade variable (9y ± sd 5a) et dix âge et le sexe des témoins appariés normaux (6M/4F, 58Y ± sd 7A) ont été analysées à l'aide notre routine ssmpca. Les vingt images correspondant spatialement pré-normalisées ont été initialement sélectionnés dans les catégories des sujets de la maladie ou de contrôle ainsi que le masque par défaut (Figure 3). La sortie du programme, les 16 premiers principaux fichiers d'image de composantes et une liste de fichiers de leurs scores associés avec un terrain éboulis des valeurs propres successives (figure 6). Des images PC séquentielle et barres associé et graphiques de dispersion ont été affichés à l'écran pendant l'examen initial tel que représenté dans les figures 7a et 7b. Notez que la première composante de PC ont représentépour le plus grand VAF (24%) et les scores de sujets connexes discriminer significativement les patients du groupe témoin (p = 0,0002) sur la base de deux échantillons test t de comparaison et les caractéristiques ROC (AUC = 0,99, la sensibilité = 0,93 pour la spécificité = 0,95). Pour ces raisons, il pourrait être considéré comme un biomarqueur par lui-même et est en fait très spatialement corrélé avec un biomarqueur PD précédemment dérivé PDRP ^46,47 (R ² = 84%, p <0,001) validée dans de nombreux ensembles de données prospectives ^5. Le deuxième modèle (p = 0,81, AUC = 0,54) et le troisième modèle (p = 0,38, AUC = 0,63) n'étaient pas discriminatoires de façon significative et peuvent provenir de processus normaux qui ne sont pas gravement touchés par la maladie. Le quatrième motif (VAF = 7%) est discriminatoire à un degré bien moindre que le premier PC (p = 0,13, AUC = 0,71) et peut être associée à des facteurs de maladies moins importantes. Des ordinateurs ont été ignorés en raison de valeurs décroissantes VAF (<7%) combinée à la discrimination non significative des scores normaux et des patients (p> 0,4).La dégénérescence des différences de valeurs propres est illustrée à la figure 6.

Les premier et quatrième motifs étaient vecteur normalisé et linéairement combinées en utilisant notre logiciel pour déterminer les coefficients associés (.78, .63) pour les patients / contrôle discrimination score optimum en utilisant un modèle de discrimination logistique. Les résultats de SIG composites dans l'amélioration de la discrimination, comme indiqué par la valeur de p (p = 10 ^-5, figure 7b) et une valeur AUC parfaite de 1,0 pour le groupe de dérivation. Le VAF composite (17,3%) associée à ce motif est évaluée comme la somme des vafs individuels (24%, 7%) modifiés par des carrés des coefficients linéaires. Toutefois, notez que ce modèle atteint discrimination plus élevé en attribuant un coefficient anormalement élevé (en comparaison à des valeurs VAF) à la moins importante CP4. Discrimination encore plus élevé dans le groupe de dérivation peut être réalisée en utilisant des composants supplémentaires avec la même réserve. En ousr cas il n'y avait qu'une légère amélioration en ajoutant PC3 (p = 3x10 ^-6) (Figure 7c) et aucune amélioration en incluant les quatre PC (p = 10 ^-5) en raison de la capacité non-discriminant de PC2. Tous les modèles combinés avaient des caractéristiques parfaites ROC (AUC = 1 et sensibilité = 1, spécificité = 1 pour un seuil bas Z-score). Toutefois, ces valeurs sont spécifiques au groupe de dérivation. La validité des biomarqueurs final doit être vérifié dans l'évaluation prospective telle que pratiquée ici pour un groupe indépendant de 22 patients (15M/7F, 57y ± 9y sd; durée de la maladie 10y ± sd 4A) et 22 témoins (4M/18F, 55y ± 15y sd) (figure 7d). Bien que la différenciation significativement plus élevé a été atteint dans le groupe de dérivation en combinant plus d'un PC, le même avantage relatif n'a pas été maintenu dans le groupe test, bien que les quatre combinaisons ont bien performé. Le premier PC a montré une différenciation moyenne plus élevée dans le groupe dat de prospectiveun (p = 5x10 ^-8, AUC = 0,95) que les motifs combinés PC1_3_4 (p = 2x10 ^-7, AUC = 0,95) et PC1_2_3_4 (p = 6x10 ^-7, AUC = 0,92) attribués à sa validité innée. Un avantage mineur a été réalisée par l'additif PC1_4 (p = 3.2x10 ^-8, AUC = 0,96). Bien que la valeur prospective ASC était légèrement plus élevé pour PC1_4, la sensibilité pour une spécificité de 0,95 semble diminuer avec les PC d'additifs d'une valeur d'environ 0,8 pour PC1 à 0,5 pour PC1_2_3_4. Nettement plus vaste échantillonnage serait nécessaire de prévoir plus précisément ces valeurs en juger par l'irrégularité croissante de la courbe ROC. En outre, une plus grande précision aurait pu être atteint en utilisant un groupe de dérivation plus comme démontré dans les publications précédentes. Toutefois, il ressort de ces écrans que la même précision discriminante atteint dans le groupe de dérivation n'a pas toujours généraliser à l'évaluation du groupe indépendant, nécessitant la validation prospective des modes de dérivation.

Ainsi, notre jeu de données original de 20 images en cause a été réduite à un PC l'image modèle PC1 essentiel qui a effectué ainsi qu'un biomarqueur pour le diagnostic de la maladie chez 44 sujets pressentis.

Figure 1. Schéma du SSM / PCA stratégie de modélisation. Données du scanner normal et le patient est traité par les algorithmes SSM / PCA afin d'en tirer un biomarqueur neuro-imagerie et des dizaines de sujets connexes. La différence moyenne entre les scores de sujets malades et normal est significatif. Cliquez ici pour agrandir la figure .

Figure 2. Prétraitement et de masquage de données. Images scanner premières sont spatialement normalisées pour cartographier voxels à un espace stéréotaxique commun pour tous les sujets et lissées à l'aide d'un noyau Guasian. L'opération de masquage élimine l'espace ventriculaire et le bruit.

Figure 3. Ce masque de matière grise par défaut 0/1 a été créé à partir du traitement de 72 sujets normaux. Des données individuelles dans l'espace a été normalisées à un seuil à 38% de leur valeur maximale pour créer des masques individuels qui ont été multipliés ensemble. Le masque multiplicatif a été renversé de gauche à droite par l'origine et multiplié avec l'original pour créer le masque symétrisé final.

Figure 4. chemin d'écoulement du SSM / PCA traitement. a) la formulation de vecteur Objet de matrice de données. Connexion transformation. Row centrage. Evaluation du vecteur GMP. B) Colonne de centrage. Dérivation des SRP. Construction de la matrice de covariance C. c) Analyse en Composantes Principales. Dérivation des PC vecteurs de score et les modèles voxel. D) calcul prospectif de pointage de l'objet unique. Cliquez ici pour agrandir la figure .

Figure 5. Logiciel. Pour effectuer SSM / PCA, l'utilisateur peut sélectionner le SSM / PCA option basée voxel dans le menu ScAnVP, sélectionnez les dossiers des patients de l'image et des témoins normaux, un masque préféré puis de les traiter. transformation du journal est effectuée par défaut. Après avoir examiné la production et l'écran parcelles et les images affichées, l'utilisateur peut choisir de combiner linéairement les PC sélectionnés en utilisant la régression logistique ou d'autres modèles pour créer un biomarqueur avec plus patients / discrimination score normal. Cliquez ici pour agrandir la figure .

Figure 6. Terrain éboulis. Ce terrain Éboulis des valeurs propres successives de l'objet non normalisé par domaine matrice de covariance a résulté de l'analyse SSM / PCA de 10 patients parkinsoniens et 10 témoins normaux. Remarquerla forte baisse des valeurs propres après le premier PC. Les différences entre les valeurs propres sont de petite taille après le 4 ^e PC.

Figure 7 de sortie du programme SSM / PCA a) En haut:.. Affichage axiale (Z = 0) des premiers quatre images principales composantes (PC1 à 4). En bas: vues orthogonales par origine (X, Y, Z = 0,0,0) de PC1 et PC combinés 1 et 4 (PC1_4) s'affiche sur une image IRM structurelle. PC valeurs de voxel représentent les écarts Z-notes positives et négatives par rapport à la charge moyenne de voxel. Les couleurs chaudes indiquent une augmentation relative de l'activité métabolique dans la contribution du PC à la SRP globale tandis que les couleurs froides indiquent relative diminue métaboliques. Pour PC patients qui discriminent les contrôles de ces écarts peuvent être attributd à la maladie. b) des graphiques à barres et des diagrammes de dispersion de la dérivation sujet Z-scores de PC1 et PC4. Seule la première composante principale discrimination significative de patients contrôles (p = 0,0002), tandis que la quatrième montre une tendance (p = 0,13). La combinaison logistique linéaire de PC1 et PC4 (coefficients .78, .63) améliore la discrimination (p = 0,00001). La valeur AUC ROC et la sensibilité pour une spécificité de 0,95 sont également affichées pour chaque modèle. Le motif combiné PC1_4 démontre une parfaite séparation à un seuil Z-score de 0,9 (AUC = 1). C) vues orthogonales du combiné PC1_3_4 et PC1_2_3_4 et graphiques à barres sujet correspondant pour la dérivation sujet Z-scores. Discrimination augmenté (p = 3x10 ^-6 et 10 ^-5, respectivement) par rapport à celle de PC1 pour ces deux combinaisons différentes. Caractéristiques des AUC ont indiqué séparation parfaite dans les deux cas (AUC = 1, sensibilité = 1, spécificité = 1). Voir la note dans la légende 7a égardment l'échelle de couleurs. d) Prospective de l'évaluation du score de modèles PC1, PC1_4, PC1_3_4 et PC1_2_3_4 sur 22 sujets normaux et 22 patients parkinsoniens. Bar et graphiques diagramme de dispersion ainsi que la courbe ROC pour objet Z-scores sont affichés et valeurs de l'ASC ainsi que la sensibilité à la spécificité de 0,95 est indiqué .. Les valeurs de l'ASC et de la sensibilité semblent diminuer depuis plus de deux composants principaux combinés tandis que les valeurs p ont tendance à devenir moins robuste. Une amélioration significative a été notée pour PC1_4 en valeurs de l'ASC et p invalidant la différence importante prévue dans l'échantillon de dérivation. Cliquez ici pour agrandir la figure .

Discussion

Le modèle SSM / PCA présenté à l'origine par Moeller et al. ⁴ a évolué ^1-3 en une technique simple et robuste pour l'analyse des données de neuro-imagerie. Cependant, il ya eu des ambiguïtés dans l'application de cette méthodologie que nous avons tenté de préciser ici que dans les publications précédentes ^5-7,10. Certaines de ces questions ont été abordées dans le texte mais sont remis l'accent ici en raison de leur importance. Comme indiqué dans l'introduction, SSM / PCA est avant tout efficace en état ​​de repos FDG données TEP, mais a également été couronnée de succès en utilisant d'autres techniques d'imagerie unique de volume et de plates-formes, y compris H ₂ ^15O PET et 99mTc-ECD SPECT, ainsi que l'ASL de perfusion de numérisation et de volumétrique VBM IRM. Son application réussie de séries chronologiques rsfMRI nécessite le développement futur des techniques considérablement améliorées ^48.

La principale force de SSM réside dans sa capacité à identifiersources de variation dans les données et de les séparer en composants dans l'espace orthogonales. Dans la plupart des études, seuls quelques composants importants sont imputables aux effets de la maladie, ce qui réduit considérablement l'ensemble des données pertinentes. Pour identifier les composants spécifiques à la maladie, nous incluons idéalement un nombre égal de sujets de la maladie avec le sexe et d'âge comparable sujets témoins en bonne santé dans une analyse de groupe combiné ^2,5. Dans cette situation, les écarts par rapport aux valeurs normales en raison de la maladie sont généralement faible en termes absolus et obscurcies par de grands facteurs mondiaux qui ne discriminent pas les patients de contrôles ^2,5,6. PCA est un outil analytique efficace lorsque la distribution des données est quasi-gaussien ^49. La procédure de SSM effectue transformation logarithmique qui transforme fondamentalement les données dans une distribution log-normale ⁵⁰ et sépare les facteurs multiplicateurs en termes additifs. Objet ultérieur signifie centrage (rangée signifie soustraction) est une étape nécessaire qui supprime toute sfacteurs d'échelle globales ous partir des données de journal. Cela implique que préliminaire soumis normalisation mondiale moyenne n'a aucun effet sur SSM, même si elle est généralement une étape de pré-traitement nécessaire dans les procédures de neuro-imagerie analytiques. De même, pré-normalisation par quelque moyen régional n'a aucun effet.

Les images des journaux centrées moyennes sont moyennées sur des sujets pour générer l'image GMP qui peut être considéré comme une image caractéristique invariante des cohortes similaires. La colonne suivante centrage sur des sujets supprime moyens régionaux (GMP) pour créer des images soumises RDA résiduelles. Les vecteurs SRP sont entrés dans l'analyse PCA pour générer un ensemble de modèles de PC orthogonales et les scores du groupe de référence pour chaque PC. En prospective unique objet l'évaluation du score, l'analyse de groupe n'est pas nécessaire; la SRP du sujet est évaluée par la soustraction de la moyenne sujet et le groupe de référence GMP et le score du sujet est alors déterminé que le produit intérieur scalaire du vecteur SRP etle vecteur de modèle de PC prederived. Ce score se situe habituellement dans la gamme des scores de référence à condition que les nouvelles données sont obtenues de la même manière que dans la dérivation d'origine. Dans un contexte différent, le vecteur de PC peut encore être un motif valable même pour un imageur modalité différente, mais pour obtenir un score interprétable, une procédure de recalibrage doit être effectué pour évaluer les nouveaux scores de référence. La procédure d'étalonnage ne nécessite pas une analyse PCA mais est une simple détermination des scores de sujet unique pour une nouvelle cohorte complète des patients et des contrôles en utilisant le modèle prédéterminé et un GMP nouvellement déterminée.

Il convient de noter que même si une modalité spécifique peut refléter certains paramètres physiologiques, dérivé SSM / PCA motifs ne peuvent pas être interprétées comme des mesures absolues de ces quantités. Tout d'abord, ils sont dérivés de la covariance interrégionale des différences de voxels de valeurs moyennes. Ces différences peuvent résulter de divers réseaufonctions et peuvent représenter des effets composites. Par conséquent, le modèle PCA est une construction mathématique qui peut refléter covariance au sein d'un seul et même réseau ou de processus plus complexes. En effectuant une analyse de corrélation des scores de modèle avec les mesures cliniques de sévérité de la maladie ou des mesures psychosomatiques normales, et en identifiant les zones de motif anatomiquement très pondérés, nous pouvons indirectement interpréter la signification de ces modèles. En outre, les modèles de PC composites sont construits comme des combinaisons linéaires de PC avec des coefficients dérivés en utilisant la régression logistique, avec des critères communs d'Akaike théoriques ou autres imposées sur les valeurs de score correspondant. Bien que ceux-ci peuvent se traduire par une meilleure discrimination, ils peuvent comporter des éléments moins importants avec des coefficients élevés de façon disproportionnée. Ainsi, les topographies de covariance conçus pour le diagnostic différentiel précis des conditions cliniquement similaires "look-a-like» («biomarqueurs de diagnostic") peuvent être composés de complexe physio-chemicprocessus al, ne correspondant pas nécessairement à des réseaux physiques facilement interprétables ^13. En revanche, d'autres modèles peuvent être optimal pour capturer les caractéristiques topographiques des manifestations de maladies spécifiques telles que le tremblement parkinsonien ou dysfonctionnement cognitif ^15,51,52, ou pour surveiller la progression de la maladie ^7,16. L'objectif spécifique de la fonction du biomarqueur doit être considérée à faire un choix définitif.

Il est essentiel de valider un biomarqueur potentiel en évaluant les scores de sujets potentiels dans les cohortes indépendantes ^10. De préférence, la validation croisée ne doit être effectuée initialement dans l'échantillon de dérivation pour déterminer la fiabilité de la topographie du motif sur une base de voxel par voxel, et à exclure les effets possibles de valeurs aberrantes. À cette fin, les procédures d'amorçage ^8,9 sont systématiquement mises en œuvre. Cette approche nécessite itératif modèle dérivation des données de dérivation redimensionnés pour identifier le v plus robusteoxels, c'est à dire ceux qui ont le plus faible écart de poids voxel. En masquant éventuellement les données originales pour enlever voxels moins fiables, la discrimination peut être accrue pour un motif rederived qui doit ensuite être validée dans les ensembles de données prospectives.

Comme indiqué précédemment, une fois un biomarqueur SSM / PCA a été établi il peut être appliqué à l'individu prospective ou des données de groupe. Scores dérivés peuvent être utilisés pour surveiller l'état d'un patient en mesurant la progression du réseau dans les données d'imagerie longitudinales, ou d'évaluer les effets du traitement. Dans les cas complexes de diagnostic indéterminée, sous réserve des ensembles de scores peuvent être saisies dans l'analyse de régression logistique (ou dans d'autres modèles de la fonction discriminante) de faire la distinction entre différentes alternatives ^12,13. Cette approche peut être d'une importance vitale étant donné le taux élevé d'erreurs de diagnostic clinique chez les personnes ayant une maladie précoce et le pronostic variable et le résultat du traitement associé avec les différents underlying pathologies. Comme un point final, SSM évaluation de score groupe-basée sur motif peut être un outil précieux dans les essais cliniques de thérapies expérimentales pour les troubles du cerveau ^15,53,54.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Image Acquisition
PET Scanner	GE Medical Systems	GE Advance	Any PET, PET/CT and PET/MRI Scanners from GE, Siemens and Philips
PC Workstations	Lenovo	Any	http://www.lenovo.com/us/en/
Radiopharmaceuticals
[18F]-fluorodeoxyglucose	Feinstein Institute for Medical Research	Routine Production	Also distributed by Cardinal Health http://www.cardinal.com/
Software
ScanVP	Feinstein Institute for Medical Research	Version 5.9.1, Version 6.2, To be released	www.feinsteinneuroscience.org
SPM	The UCL Institute of Neurology	spm99-spm8	http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm
Windows	Microsoft	Any
Matlab	Mathworks	Matlab Version 7.0, 7.3	http://www.mathworks.com/
JMP	SAS	Version 5	http://www.jmp.com/