Summary
טכניקות מרובות משתנות כולל ניתוח מרכיבים עיקרי (PCA) כבר משמש לזיהוי דפוסי חתימה של שינוי האזורי בתמונות תפקודיות של מוח. אנחנו פיתחו אלגוריתם לזיהוי סמנים ביולוגיים רשת לשעתק לאבחון של הפרעות ניווניות, ההערכה של התקדמות מחלה, וההערכה אובייקטיבית של השפעות טיפול באוכלוסיות חולה.
Abstract
המודל מוקטן subprofile (SSM) 1-4 הוא אלגוריתם המבוסס על PCA משתני המזהה מקורות עיקריים של וריאציה במטופל ובקרת נתוני תמונה קבוצתית מוח תוך דחיית רכיבים פחותים (איור 1). מיושם ישירות לנתונים שונות משותפת voxel-by-voxel של תמונות multimodality מצב יציב, סט תמונת קבוצה שלם, ניתן להפחית עד כמה דפוסים שונות משותפת ליניארי עצמאיים משמעותיים ועשרות נושא המתאים. כל דפוס, כינה קבוצת subprofile בלתי משתנה (GIS), היא רכיב עיקרי אורתוגונלי שמייצג את רשת מופצת מרחבית של אזורים במוח הקשורים זה תפקודי. השפעות שיטתיות גדולות בעולם אומרות שיכולות לטשטש תרומות ספציפיות לרשת קטנות יותר יוסרו על ידי המרת לוגריתמי הגלומה ואומרות מרכוז של נתונים 2,5,6. נושאים לבטא כל אחד מדפוסים אלה במידה משתנה מיוצגת על ידי ציון סקלר פשוט שיכול לתאם עם Clin העצמאימתארי iCal או פסיכומטרי 7,8. באמצעות ניתוח רגרסיה לוגיסטי של עשרות נושא (ערכי ביטוי דפוס כלומר), ניתן לגזור מקדמי יניארי לשלב מרכיבים עיקריים מרובים לתוך תבניות בודדות הקשורים למחלות שונות משותפת, רשתות מרחביות מרוכבים כלומר עם אפליה משופרת של חולים מקבוצת ביקורת בריאה 5,6. אימות צולבת בתוך להגדיר הגזירה יכולה להתבצע תוך שימוש בטכניקות resampling bootstrap 9. אימות קדימה הוא אישר בקלות על ידי הערכת ציון ישירה של דפוסי שמקורם במערכי נתונים פוטנציאליים 10. דפוסים לאחר אימות, הקשורות למחלה יכולים לשמש להבקיע חולים בודדים ביחס למדגם התייחסות קבוע, לעתים קרובות הקבוצה של נבדקים בריאים ששמשה (עם קבוצת המחלה) בתבנית הגזירה המקורית 11. ערכים הסטנדרטיים אלה יכולים בתורו לשמש כדי לסייע באבחנה מבדלת 12,13 ולהעריך מחלההתקדמות מחלה וטיפול השפעות ברמת הרשת 7,14-16. אנו מציגים דוגמה ליישום של מתודולוגיה זו לנתונים FDG PET של חולי פרקינסון ובקרות רגילות באמצעות התוכנה בבית שלנו כדי להפיק סמן ביולוגי דפוס שונות משותפת אופייני למחלה.
Introduction
הפרעות ניווניות נחקרו רב תוך שימוש בטכניקות שלמקם ולכמת את החריגות של חילוף חומרים במוח, כמו גם שיטות שאינן היסקית כי ללמוד אינטראקציות אזוריות 17. אסטרטגיות אנליטיות משתנים מונעות נתונים כגון ניתוח עיקרי רכיב (PCA) 1,2,4,18 וניתוח מרכיבים עצמאי (רשפ"ת) 19,20, כמו גם טכניקות מפוקחות כגון ריבועים חלקיים לפחות (PLS) 21 ומגמות סודרים הקאנוניים variates ניתוח (אורט / CVA) 22 יכול לחשוף תבניות אופייניות או "רשתות" של פעילות גומלין. את היסודות של נהלים משתנים, ובעיקר מודל subprofile מוקטן (SSM) 1,2,4-6,18 תוארו בעבר ביופיטר 3. גישה מבוססת PCA זו פותחה במקור כדי לבחון את מערכות יחסים שונות משותפת תפקודיות תקינות בין האזורים במוח בתמונות כרך אחד יציב של זרימת דם במוח וACQ חילוף חומריםuired במצב המנוחה של שיטות כגון PET ו-SPECT כי תערוכת מאפייני אות לרעש גבוהים. דפוסי SSM ספציפיים למחלה הם סמנים הדמיה המשקפים את ההבדלים הכוללים בטופוגרפיה האזורית בחולים בהשוואה לנבדקים בריאים 7,16 ועשויים לשקף תהליך רשת אחת או הטמעה של מספר פונקציות מורכבות 23 חריגות. רשתות במוח דפוס שונות משותפת מטבוליות קשורות עם ערכי ביטוי (ציוני נושא) שיכול להבחין בין קבוצות נורמליות ומחלה ולספק אמצעים מבוססי רשת המתואמים עם דירוגים קליניים של חומרת מחלה. בדרך כלל, עשרות נושא לדפוסים כאלה יגדלו עם התקדמות מחלה ואף עשויים לבוא לידי ביטוי לפני הופעת תסמיני 14,24. ואכן, רשת סמנים ביולוגיים הקשורים למחלות מתאפיינים בהפרעות ניווניות כגון מחלת פרקינסון 10 (PD), מחלת הנטינגטון 25 (HD), ומחלת אלצהיימר 8 12,13,26.
לעומת זאת, שיטות univariate מבוססות voxel fMRI טיפוסיות להעריך את המשמעות של הבדלים בין חולים ובקרים באשכולות במוח מבודדים. לאחרונה, פותחו שיטות למדידת קישוריות תפקודית בין אזורים מוגדרים בצורות שונות במוח 27-29. הגדרה זו של קישוריות פונקציונלית מוגבלת לנושא ואזור אינטראקציות ספציפיות וחורג מקונספט SSM / PCA המקורי המתייחס לקישוריות החתך של אזורים במוח שחולקו ברשת מרחבית הפנימית 1,2,23,30. לטובתם, פלטפורמות MRIמחדש להתקין בקלות, זמין לציבור רחב, לא פולשנית ובדרך כלל דורש זמן סריקה קצר יותר מאשר שיטות הדמיה radiotracer המסורתיות כגון PET או SPECT וכתוצאה מכך התגברות של מתודולוגיות פוטנציאליות המתוארים בספרות האחרונה. עם זאת, את אותות fMRI תלוי זמן וכתוצאה לספק אמצעים עקיפים של פעילות עצבית מקומית 31,32. האלגוריתמים אנליטיים המורכבים בדרך כלל המועסקים היו מוגבלים על ידי הגודל הגדול של מערכי נתונים, הרעש הפיזיולוגי הגלום באותות fMRI, כמו גם השונה הגבוהה בפעילות המוח שקיים בין נושאים ואזורים 19,23. למרות שניתן להסיק מידע מעניין לגבי ארגון מוח מהמאפיינים של "רשתות" fMRI, הם לא היו יציבים מספיק כדי לשמש כסמנים ביולוגיים למחלות אמינות. יתר על כן, topographies רשת כתוצאה מכך הם לא בהכרח שווה ערך לאלה שזוהו באמצעות מתודולוגיות הדמיה תפקודיות מבוססות כמו SSM / PCA. עבור הרוב הדואר, אימות צולבת קפדני של topographies fMRI התוצאה כבר חסר עם כמה דוגמאות ליישום מוצלח של קדימה דפוסים שמקורם בנתוני סריקה פוטנציאליים ממקרים בודדים.
יתרון של ניתוח שונות משותפת PCA טמון ביכולתה לזהות את המקורות המשמעותיים ביותר של וריאציה נתונים בכמה מרכיבים העיקריים הראשונים, אבל זה לא יעיל אם וקטורים העצמיים הבולטים לייצג גורמי רעש אקראיים ולא תגובת רשת הפנימית בפועל. על ידי בחירה רק כמה וקטורים עצמיים הראשונים והגבלה למי שמראה הבדלים משמעותיים בציוני בקרת מטופל לעומת נורמלי, אנחנו לצמצם במידה ניכרות את ההשפעה של גורמי רעש. עם זאת, לגישה הבסיסית שתוארה כאן, אמצעים אלה לא יכולים להיות מספיק כדי לייצר אומדים חזקים בבסיס נתוני fMRI טיפוסי למעט השיטות המתוארות להלן.
לכן, בגלל מערכת היחסים היציב הישירות של G האזוריחילוף החומרים lucose ופעילות הסינפטית 33, מתודולוגיה זו יושמה בעיקר לניתוח של נתונים שאר מדינת FDG PET. עם זאת, בהתחשב בכך שזרימת דם במוח (CBF) היא יחד באופן הדוק לפעילות חילוף חומרים במצב מנוחת 10,11,34, SPECT 35,36 ותיוג ספין לאחרונה עורקים (מעל פני הים) בשיטות הדמיה זלוף MRI 37,38, היה בשימוש כדי להעריך את פעילות חילוף חומרים לא תקינה במקרים בודדים. עם זאת, הגזירה של דפוסים שונות משותפת מרחביים אמינים עם fMRI מצב מנוחה (rsfMRI) היא כאמור לא בעבר פשוט 31,32. למרות זאת, ניתוח SSM / PCA הראשוני של נתוני rsfMRI מחולי פרקינסון ונושאי בקרה חשף כמה הומולוגיות טופוגרפיות בין דפוסים הקשורים למחלות זוהו באמצעות שתי שיטות, PET ו המשרעת של תנודות בתדר נמוך (ALFF) של fMRI BOLD 39,40 . לבסוף, אנחנו גם לציין כי גישה זו יושמה בהצלחה בvoxel מבוסס Morphometry (VBM) נתונים מבניים MRI 41,42, חושפים דפוסים שונות משותפת מרחביים ייחודיים הקשורות לאובדן נפח הקשורות לגיל, ובהשוואות נוספות של VBM ודפוסי ASL באותם נושאים 43. מערכת היחסים בין topographies SSM / PCA מרחביים השונות המשותפת ורשתות מוח מקבילות זוהו באמצעות גישות אנליטיות שונות ופלטפורמות הדמיה היא נושא של חקירה מתמשכת.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
1. איסוף ועיבוד מקדים של נתונים
- שיטת SSM / PCA ניתן להחיל על תמונות כרך אחד המתקבלות ממקורות ושיטות שונים. באופן ספציפי, לבדיקת PET באתר של חילוף חומרים, להכין נותב רדיונוקלידים מתאים כגון [18 F]-fluorodeoxyglucose (FDG) ולנהל לכל מטופל. חולים הם בדרך כלל סריקה במנוחה בעיניים פקוחות, לאחר צום של לפחות 12 שעות, צורך בתרופות.
- סרוק את כל נושא לצורך ההערכה פרטני או קבוצתי. לגזירת דפוס, לסרוק מספר שווה של מגדר וגיל בהתאמה חולים ובקרות.
- העבר את הנתונים לתחנת עבודה ולהמיר לפורמט מתאים לניתוח בפלטפורמה שלך. מחשב החלונות שלנו מבוסס תוכנת ניתוח MATLAB (scanvp, ssm_pca, www.feinsteinneuroscience.org) דורש לנתח או תמונות בפורמט nifti (Mayo Clinic, רוצ'סטר, מינסוטה). הוא מספק לא שגרתי גיורסורק O התמרת GE מראש (מילווקי, וויסקונסין, ארה"ב) ותמונות בפורמט אחרות כדי לנתח את הפורמט.
- לנרמל את תמונתו של כל נושא ונושא למרחב stereotaxic משותף (למשל נוירולוגיות מונטריאול מכון [משרד התשתיות הלאומי]) באמצעות חבילת תוכנת הדמייה סטנדרטית כגון מיפוי פרמטרים סטטיסטי (SPM) (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm ), כך שיש התאמה של אחד לאחד של ערכי voxel בין נבדקים (איור 2). מיסוך להגביל את הניתוח לאזורי חומר אפורים (איור 3) והפיכת יומן מתואר בשלבים הבאים.
2. בצע SSM / PCA מרובות משתנים
ניתן לבצע פעולות לSSM משתני / PCA (איור 4) על ידי תוכנה חיצונית. השלבים מפורטים להלן משקפים את ההליכים שבוצעו על פי רוב באופן אוטומטי על ידי בבית שלנו שגרה (איור 5) (סריקהסמנכ"ל / ssmpca, www.feinsteinneuroscience.org זמין גם כארגז כלים ssm_pca SPM).
- נתוני מסכה באמצעות תמונת 0/1 זמינה כדי להסיר אזורים לא רצויים של מרחב voxel כגון חומר וחדרי לב לבן. השימוש השגרתי ssmpca, המשתמש מקבל אפשרות לבחור את ברירת המחדל או מסיכה חיצונית אחרת (איור 3), או שיש התכנית ליצור באופן אוטומטי על ידי הסרת מסכת ערכים נמוכים מנבחרים אחוזים קבועים של נתונים מקסימאלי של כל נושא והנושא. מסכות בכפוף אישיות אז מוכפלים לקבוע מסכה מורכבת. האזורים בתוך המסכה להגדיר מרחב voxel אינו אפס משותף לניתוח.
- המרת נתונים voxel התמונה של כל נושא 3D רעולי פנים לוקטור שורה אחת רציף על ידי צירוף קווי סריקה רציף ממטוסים רצופים (איור 4 א). ליצור קבוצת נתוני מטריצה (ד '), כך שהנתונים של כל נושא מתאים למחקר ספציפיענווה של המטריצה. כל עמודה מייצגת אז voxel מסוים על פני נושאים. באופן אידיאלי, לגזירת סמן ביולוגי, המטריצה תהיה מורכבת ממספר שווה של שורות של נתונים בכפוף שליטה רגיל ונתונים נושא מחלות.
- להפוך את כל הזנת נתונים לטופס לוגריתמי.
- מרכז מתכוון מטריצת נתונים על ידי הפחתה ממוצעת בכל שורה או נושא מהאלמנטים השורות. הממוצע של כל השורות ממוקדות מייצג קבוצה אופיינית מתכוונת תמונת יומן כינתה פרופיל ממוצע קבוצה (GMP, איור 4 א). לחסר אמצעי העמודות שהם המרכיבים של GMP מאלמנטי עמודות המטריצה המתאימים. כל שורה של מטריצת המרכז הכפולה מייצגת תמונה "שיורי" כינתה פרופיל שיורי נושא (SRP) אלמנטים שמייצגים חריגות מהן את נושא אמצעי v חבורת voxel (איור 4) ושל.
SRP ד"ה = logD ד"ה - אומר של - GMP V - לבנות Subject-by-C מטריצת השונות המשותפת הנושא של מטריצת נתונים המורכבת הכפולה מרוכזת על ידי חישוב שונות משותפת שאינם מנורמל בין כל זוג נושא i, j של שורות מטריצת SRP הוערך כתוצר של אלמנטי voxel המתאימים סיכם על כל V voxels (איור 4) .
C = ij Σ V (SRP IV X SRP JV) - החל PCA לשונות משותפות נושא אחר נושא המטריצה C. התוצאות תהיה קבוצה של וקטורים עצמיים הציון נושא עם ערכים עצמיים כרוכים בכך. משקל כל וקטור על ידי הכפלה בשורש הריבועי של הערך עצמי המתאים לו. הקבוצה של וקטורים עצמיים הציון מיוצגת על ידי עמודות של מטריצת S וכתוצאה מכך 4C הדמות.
- ניתן לקבוע וקטורים עצמיים voxel לאותו הסט של ערכים עצמיים על ידי יישום PCA לעמודה על ידי מטריצת שונות משותפת עמודה או על ידי חלופה זו המחשוב פחות תובעני procedיור מתואר ב( איור 4 ג'). עזב להכפיל את מטריצת וקטור הציון נגזר בעבר על ידי לשרבב SRP המטריצה לגזור P מערך של וקטורים עצמיים דפוס voxel בסדר יורד של ערכים עצמיים (איור 4 ג', איור 6, איור 7 א).
P = SRP T x S
כל וקטור עמודה מייצג רכיב (PC) דפוס תמונה עיקרי של ניתוח SSM / PCA המיוחסת לאחוזים מהסך השונות היוו (vaf) מתאימה לגודלו היחסי של הערך העצמי שלה.
3. גזירת סמן דפוס
- לבחון את התוצאות של הניתוח הקודם על מנת לקבוע דפוסי מחשב הקשורים לערכי vaf גבוהים. בתוך השגרה שלנו, וקטורי דפוס voxel הם Z-שינו כך שערכיהם מייצגים סטיות תקן חיוביות ושליליות מהערך הממוצע שלהם. לאחר מכן הם עיצבו מחדש לפורמט תמונה לפני ההצגה (איור 7 א).
- ציונים מתאימים לכל דפוס מחשב מוצגים כגרפים ומגרשי פיזור (איור 7). יכולה להיות שנוצר עלילת ROC אופציונלית (איור 7 ד). לזהות דפוס ספציפי למחלה, שים לב להבחנה של עשרות בכפוף בין חולים ובקרות המשתקפים על ידי P-ערכים של שני ערכי מדגם AUC מבחני t והמתאימים. להגביל את הניתוח לאותם מחשבים הקשורים vaf גבוה ובידול גבוה לכמה ערכים גזורים קבועים (למשל, עמ '<0.05 וvaf> 5%). בדרך כלל, רק אחד או שניים לספק את מחשבים בקריטריון זה לנתונים PET.
- יש Variדרכים אחרות יחידות ארגוניות לבחירת מחשב שיכול להיחשב 44. עלילת המפולת של ערכים עצמיים רציפים (איור 6) עשויה לתת ערך חיתוך חד מיוצג על ידי עיקול בעקומה וירידה חדה בשיפוע העקום שבו ערכים עצמיים מתחילים להתנוון. גישה נוספת היא לכלול את כל המחשבים כי חשבון עבור 50% העליון של השונות. הליך מקובל הוא לחשב את מידע קריטריון Akaike (AIC) 45 כדי לקבוע איזה שילוב של מחשבים להגדיר את המודל עם ערך המרכז לאינפורמציה אלטרנטיבית הנמוך ביותר שיכול להבחין בין חולים ובקרות.
- המחשב שנבחר (ים) יכול להיות וקטור מנורמל ושילוב ליניארי להניב דפוס הקשורים למחלה אחת. התוכנה שלנו משתמשת באופן אופציונלי glmfit פונקצית MATLAB לקבוע מקדמים המבוססים על מודלים של רגרסיה לוגיסטית או אחרים החלימו על ציונים בנושא. למרות בידול של מטופל וקבוצות ביקורת בדרך כלל משתפר עם המחשבים הנוספים נחשבים בדהקבוצת rivation, את דפוסי התוצאה הם ייצוג מורכב שאולי לא מתאים לרשת פיזית אחת או עשוי לשלב סטיות outlier (איורים 7 א ו7C).
- הוכחה נוספת נדרשת על אמינות שלה וחשיבותה פוטנציאלי. ניתן לבצע דגימה מחדש bootstrap כפי שנראה להלן 8 כדי לזהות את voxels אמין ביותר בבסיס נתוני הגזירה המקורי הקשורים סטיית התקן לפחות בגזירת דפוס חוזרת ונשנית. קדימה אימות מתבצעת כדי לבדוק את הרגישות והסגוליות של אפליה על ידי קבוצה עצמאית הנובע ציונים לקבוצות פוטנציאליים של חולים ובקרות תוך שימוש בשיטת ההערכה יחידה הנושא הציון (איור 4D) המתוארת בקטע הבא של הפרוטוקול.
4. הערכת ציון פרוספקטיבי יחיד נושא באמצעות סמן ביולוגי קבוע מראש
- ברגע שתבנית סמן ביולוגי SSM-GIS משמעותיזוהה, ניתן להעריך את ניקוד לביטוי שלה בנושא פוטנציאלי מהסריקה של האדם שמשתמשת בחישוב פשוט של מוצר הווקטור הפנימי שלו של הנושא SRP וקטור ווקטור דפוס GIS (איור 4d, איור 7 ד).
SCORE = SRPs • תבנית - המבצע הקודם הוא אוטומטי על ידי שגרת TPR שלנו. עם זאת, כדי להפיק באופן עצמאי את וקטור SRPs הנושא להשתמש במסכת GIS המהותית הקשורים בנתונים הפכו היומן ולחסר גם את ממוצע הנושא ואת ערכי voxel המקבילים prederived התייחסות הקבוצה GMP כמו בשלב 2.4. זה מבטיח כי ניתן להשוות ציונים לטווח ההתייחסות שנקבע מראש. ציונים לקבוצה חדשה ניתן להעריך באופן דומה כמערכת של עשרות נושא אחד פוטנציאלי. לשימוש עם קבוצת התייחסות שונה או הגדרה, יכול להיות recalibrated GMP תוך התבנית היא ללא שינוי.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
יישום פשוט של ניתוח SSM / PCA רב משתנים כדי להפיק דפוס סמן ביולוגי להדמייה פ"ד בא לידי ביטוי בהמשך. תמונות PET FDG עשר קליניות אובחנו חולי פרקינסון (6M/4F, 59y ± 7y SD) של משך חולה משתנה (9y ± 5Y SD) ועשר גיל ומין תאמו פקדים רגילים (6M/4F, 58y ± 7y SD) נותחו באמצעות השגרה שלנו ssmpca. העשרים התמונות המקבילות מרחבית מראש המנורמלות נבחרו בתחילה תחת נושאי המחלות הקטגוריות או הפקדים יחד עם מסכת ברירת המחדל (איור 3). פלט התכנית את 16 הקבצים הראשונים העיקריים המרכיבים את התמונה ואת קובץ רישום של הציונים הקשורים בם יחד עם עלילת מפולת של ערכים עצמיים רציפים (איור 6). תמונות רציפות PC ובר קשורים וגרפים פיזור היו מוצגים על המסך לבדיקה ראשונית כמתואר בסעיף 7 ו -7 דמויות. שימו לב שרכיב המחשב הראשון היווהלvaf הגדול ביותר (24%) וציוני בכפוף המשויכים לו להפלות חולים מקבוצת ביקורת (p = 0.0002) באופן משמעותי על בסיס שני מדגם השוואת מבחן t ומאפייני ROC (AUC = 0.99, רגישות = 0.93 לסגוליים = 0.95). מסיבות אלה יכולים להיחשב סמן ביולוגי על ידי עצמו והוא למעשה מתאם גבוה מרחבית עם סמן ביולוגי פ"ד נגזר בעבר PDRP 46,47 (R 2 = 84%, P <0.001) תוקף במערכי נתונים 5 רבים פוטנציאליים. הדפוס השני (p = 0.81, AUC = 0.54) והדפוס שלישי (p = 0.38, AUC = 0.63) לא הפלו באופן משמעותי ועשויים לנבוע מתהליכים נורמלים שאינם מאוד מושפעים ממחלה. הדפוס הרביעי (vaf = 7%) מפלה במידה פחותה בהרבה מהמחשב הראשון (p = 0.13, AUC = 0.71) ועשוי להיות קשור לגורמי מחלה פחות בולטים. מחשבים נוספים זכו להתעלמות בגלל ירידת ערכי vaf (<7%) בשילוב עם אפליה הלא משמעותית של עשרות רגילות ומטופל (P> 0.4).הניוון של ערך עצמי הבדלים בא לידי ביטוי באיור 6.
את הדפוסים הראשונים והרביעי היו וקטור מנורמל וליניארי בשילוב שימוש בתוכנה שלנו כדי לקבוע מקדמים נלווים (0.78, 0.63) לאפלית ציון מטופל / שליטה אופטימלית תוך שימוש במודל אפליה לוגיסטי. תוצאות GIS מרוכבים באפליה משופרת כפי שצוין על ידי P-הערך (p = 10 -5, איור 7) וערך AUC מושלם של 1.0 עבור קבוצת הגזירה. Vaf המשולב (17.3%) הקשורה לדפוס זה מוערך כסכום של vafs הבודדים (24%, 7%) שונה על ידי הריבועים של המקדמים ליניארי. עם זאת, שים לב כי מודל זה השיג אפליה גבוהה יותר על ידי ייחוס מקדם גבוה ולא פרופורציונלי (בהשוואה לערכי vaf) לPC4 פחות המשמעותי. אפליה אף גבוהה יותר בתוך קבוצת הגזירה עשויה להיות מושגת באמצעות מרכיבים נוספים עם אותה ההזמנה. בouמקרה R חל שיפור קל רק על ידי הוספת PC3 (p = 3x10 -6) (איור 7 ג) ואין שיפור על ידי כולל את כל ארבעת מחשבים (p = 10 -5) בגלל היכולת הלא המבחין של PC2. כל הדפוסים המשולבים היו מאפייני ROC מושלמים (AUC = 1 = 1 וברגישות, סגוליות = 1 לסף Z-ציון נמוך). עם זאת, ערכים אלה הם ספציפיים לקבוצת הגזירה. תוקפם של הסמנים הביולוגיים הסופיים חייב להיות מאומת בהערכה פוטנציאלי כפי שבוצע כאן לקבוצה עצמאית של 22 חולים (15M/7F, 57y ± 9y SD, משך המחלה 10y ± 4y SD) ו -22 (בקרות 4M/18F, 55y ± 15y SD) (איור 7 ד). למרות בידול גבוה באופן משמעותי הושג בקבוצת הגזירה על ידי שילוב של מחשב יותר מפעם אחת, אותו היתרון היחסי לא נשמר בקבוצת הניסוי למרות שכל ארבעת שילובים ביצע היטב. המחשב הראשון הפגין בידול ממוצע גבוה יותר בקבוצת DAT הפוטנציאלי(p = -8 5x10, AUC = 0.95) מאשר את הדפוסים המשולבים PC1_3_4 (p = -7 2x10, AUC = 0.95) וPC1_2_3_4 (p = -7 6x10, AUC = 0.92) מיוחס לתוקף המולדת שלו. יתרון קטין הושג על ידי תוסף PC1_4 (p = -8 3.2x10, AUC = 0.96). למרות שערך AUC הפוטנציאלי היה מעט גבוה יותר לPC1_4, הרגישות לסגולית של 0.95 מופיעה כדי להקטין עם מחשבי תוסף מערך של כ 0.8 לPC1 ל 0.5 לPC1_2_3_4. ברור שדגימה נרחבת יותר תהיה צורך לחזות בצורה מדויקת יותר את הערכים הללו אם לשפוט על פי חריגה הולך וגדל של עלילת ROC. בנוסף, דיוק גבוה יותר היה יכול להיות מושגת על ידי שימוש בקבוצה גדולה יותר גזירה כפי שמודגם בפרסומים קודמים. עם זאת, נראה כי מאלה מציג באותו דיוק המבחין שהושג בקבוצת הגזירה לא תמיד להכליל להערכת קבוצה עצמאית, דבר המחייב אימות פוטנציאלי של דפוסי הגזירה.
לפיכך, בסיס הנתונים המקורי שלנו של 20 תמונות נושא היה מצטמצם PC1 אחד חיוני מחשב תמונת הדפוס שבצע וכן סמן ביולוגי לאבחון של מחלה ב -44 נבדקים פוטנציאליים.
איור 1. סכמטי של אסטרטגיה דוגמנות SSM / PCA. נתונים סורק רגילים ומטופל מעובד על ידי אלגוריתמי SSM / PCA לנובעים סמן ביולוגי הדמייה ועשרות נושא קשור. ההבדל הממוצע בין ציוני נושא מטופל ונורמלים הוא משמעותי. לחץ כאן לצפייה בדמות גדולה.
איור 2. עיבוד מקדים והמיסוך של נתונים. תמונות סורק גלם מנורמלים מרחבית למפות voxels למרחב stereotaxic משותף לכל הנושאים והחליקו משתמשים בקרנל Guasian. פעולת המיסוך מסירה חלל חדר ורעש.
איור 3. מסכת חומר אפורה זו ברירת מחדל של 0/1 נוצר מעיבוד של 72 נבדקים בריאים. נתונים מרחבית מנורמלים בודדים היה thresholded ב 38% מהערך המקסימאלי שלהם כדי ליצור מסיכות בודדות שהוכפלו יחד. מסכת כפלי הייתה התהפך משמאל לימין דרך המקור והתרבה עם מקורי כדי ליצור את מסכת symmetrized הסופית.
איור 5. תוכנה. כדי לבצע SSM / PCA המשתמש יכול לבחור באפשרות SSM / PCA מבוססת voxel מתפריט ScAnVP, בחר קבצי תמונת מטופל ובקרות רגילות, מסכה מועדפת ולאחר מכן תהליך. שינוי היומן מתבצע כברירת מחדל. לאחר שבחן את התפוקה וחלקות הצגה במסך ותמונות, המשתמש יכול לבחור לשלב ליניארי מחשבים שנבחרו באמצעות רגרסיה לוגיסטית או מודלים אחרים כדי ליצור סמן ביולוגי עם מטופל גבוה יותר / אפליה ציון נורמלית. לחץ כאן לצפייה בדמות גדולה.
איור 6. מגרש חלוקי הנחל. עלילת חלוקי נחל זה של ערכים עצמיים רציפים של הנושא שאינו מנורמל על ידי מטריצת שונות משותפת הנושא נבע מניתוח SSM / PCA של 10 חולי פרקינסון ו -10 בקרות נורמליות. הודעההירידה החדה בערכים העצמיים לאחר המחשב הראשון. הבדלים בין ערכים עצמיים קטנים לאחר ה-PC 4.
איור 7 פלט תכנית SSM / PCA) למעלה:.. תצוגת ציר הסיבוב (Z = 0) של ארבע תמונות הרכיב העיקריות הראשונות (PC1 עד 4). תחתון: נופי מאונך דרך מקור (X, Y, Z = 0,0,0) של PC1 ומחשבים משולבים 1 ו -4 (PC1_4) מוצגים מעל תמונת MRI מבנית. ערכי voxel PC מייצגים סטיות Z-הציון חיוביות ושליליות ביחס לטעינת voxel מתכוון. צבעים חמים מצביעים על עלייה יחסית בפעילות חילוף חומרים בתוך את תרומתו של המחשב לSRP הכללי ואילו צבעים קרים מצביעים על ירידות מטבוליות יחסיות. עבור מחשב אישי של חולים שלהיפלות מפקדי סטיות אלה יכולים להיות תכונהד למחלה. ב) גרפים וscatterplots של נושא גזירת Z-עשרות PC1 וPC4. רק המרכיב העיקרי הראשון מפלה באופן משמעותי חולים מקבוצת ביקורת (p = 0.0002) ואילו הרביעי מדגים מגמה (P = 0.13). שילוב הלוגיסטי ליניארית של PC1 וPC4 (0.78 מקדמים, 0.63) משפר את האפליה (p = 0.00001). ערך ROC AUC והרגישות לסגולי של 0.95 מוצגים גם עבור כל תבנית. הדפוס המשולב PC1_4 מדגים הפרדה מושלמת בסף Z-ציון של 0.9 (AUC = 1). ג) צפיות אורתוגונלית PC1_3_4 המשולב וPC1_2_3_4 וגרפים בר נושא מתאימים לנושא גזירת Z-ציונים. אפליה מוגברת (p = 3x10 -6 ו10 -5, בהתאמה) בהשוואה לזה של PC1 לשניהם שילובים השונים הללו. מאפייני AUC הצביעו הפרדה מושלמת בשני המקרים (AUC = 1, רגישות = 1, סגוליות = 1). ראה הערה בעניין 7 א אגדהing סולם הצבעים. ד) הערכת ציון פרוספקטיבי של דפוסי PC1, PC1_4, PC1_3_4 וPC1_2_3_4 על 22 פקדים רגילים ו -22 חולי פרקינסון. בר וגרפים פיזור עלילה, כמו גם עלילת ROC לנושא Z-ציונים המוצגות וAUC ערכים כמו גם הרגישות בסגולית של 0.95 מצויינים .. הערכים ורגישות AUC מופיעים כדי להקטין ליותר משני רכיבים עיקריים בשילוב ואילו p-ערכים נוטים להיות פחות חזק. שיפור משמעותי נרשם לPC1_4 בערכי AUC ו-p פוסל ההבדל המשמעותי חזה במדגם הגזירה. לחץ כאן לצפייה בדמות גדולה.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
מודל SSM / PCA הוצג במקור על ידי מולר ואח'. 4 התפתח 1-3 לטכניקה פשוטה וחזקה לניתוח של נתונים הדמייה. עם זאת, היו חוסר בהירות ביישום של מתודולוגיה זו, שיש לנו ניסינו להבהיר כאן ובפרסומים קודמים 5-7,10. חלק מהנושאים הללו טופלו בטקסט, אבל הם חזרו והדגישו כאן בגלל החשיבות שלהם. כמפורט במבוא, SSM / PCA הוא בעיקר יעיל בנח נתוני מדינת FDG PET, אבל גם הייתה מוצלחת תוך שימוש בטכניקות הדמיה כרך אחד אחרות וסריקת פלטפורמות כולל H 2 15O PET ו-ECD 99mTc SPECT, כמו גם ASL זלוף ו נפחית VBM-MRI. היישום המוצלח שלה לזמן סדרת rsfMRI מחייב פיתוח העתידי של טכניקות משופרות מאוד 48.
כוח העיקרי של SSM טמון ביכולתה לזהותמקורות הווריאציה בנתונים ולהפרידם למרכיבי מרחבית מאונך. במרבית המחקרים, רק כמה מרכיבים משמעותיים הם לייחס להשפעות מחלה, ובכך להקטין את סט נתונים הרלוונטי באופן דרמטי. לזהות רכיבים ספציפיים למחלה, אנחנו באופן אידיאלי לכלול מספר שווה של נבדקי מחלה עם מין וגיל בהתאמה נבדקים בריאים בקבוצת ניתוח משולב 2,5. במצב זה, חריגות מערכים נורמלים בשל מחלה הן בדרך כלל קטנות במונחים אבסולוטיים ומוסתרות על ידי גורמים הגלובליים גדולים יותר שאינם מבחין חולים מפקדים 2,5,6. PCA היא אנליטי כלי יעיל כאשר ההפצה של נתונים היא כמעט Guassian 49. הליך SSM מבצע שינוי יומן אשר בעצם ממיר את הנתונים להפצת 50 יומן רגיל ומפריד בין גורמי multiplicative למונחי תוסף. הנושא הבא מתכוונים מרכוז (שורה מתכוונת חיסור) הוא צעד הכרחי שמסיר כל יםגורמי קנה מידה הגלובליים ubject מנתוני היומן. משמעות הדבר הוא שיש ממוצע עולמי נורמליזציה ראשונית אין השפעה בנושא SSM למרות שזה בדרך כלל שלב עיבוד מקדים הכרחי בהליכים הדמייה אנליטיות. בדומה לכך, יש לו מראש נורמליזציה בכל אמצעי אזורי אין כל השפעה.
את תמונות היומן ממוקדות הממוצעות הן בממוצע לכל נושאים על מנת ליצור את תמונת GMP שיכול להיחשב תמונה אופיינית קבועה של קבוצות דומות. העמודה הבאה מרכוז על נתינים מסירה אמצעי האזורי (GMP) ליצירת תמונות SRP יורית נושא. וקטורי SRP הם נכנסו לתוך ניתוח PCA כדי ליצור סדרה של דפוסי מחשב מאונך ועשרות קבוצות התייחסות לכל מחשב. בהערכת ציון נושא אחד פוטנציאלי, ניתוח קבוצה אינו הכרחי; SRP של הנושא הוא הוערך על ידי החיסור של ממוצע הנושא והתייחסות הקבוצה GMP וציונו של הנושא זה, נקבע כמכפלה הפנימית של וקטור סקלר SRP ווקטור דפוס מחשב prederived. ציון זה בדרך כלל נופל בטווח של עשרות ובלבד שהתייחסות לנתונים חדשים מתקבל באופן דומה כמו בגזירה המקורית. בסביבה שונה, וקטור המחשב, עדיין עשוי להיות תקף גם לדפוס imager שיטה שונה, אבל כדי לקבל ציון לפירוש, יש לבצע הליך recalibration להעריך ציוני התייחסות חדשים. הליך recalibration אינו דורש ניתוח PCA אבל הוא קביעה פשוטה של עשרות נושא אחד לדור חדש שלם של חולים ובקרות באמצעות דפוס קבוע מראש וGMP נקבע לאחרונה.
יצוין, כי על אף ששיטה מסוימת עשויה לשקף פרמטרים פיסיולוגיים מסוימים, שמקורם לא ניתן לפרש דפוסי SSM / PCA כאמצעי מוחלט של כמויות כאלה. ראשית, הם נגזרים מהשונות המשותפות של הבדלי interregional voxel מערכים ממוצעים. הבדלים אלה עשויים לנבוע מרשת שונותפונקציות ועשויות לייצג אפקטים מורכבים. לפיכך, דפוס PCA הוא מבנה מתמטי שעשויים לשקף את שונות משותפות בתוך רשת אחת או תהליכים מורכבים יותר. על ידי ביצוע ניתוח מתאם של ציוני דפוס במדדים קליניים של חומרת מחלה או אמצעים פסיכוסומטיות רגילים, ועל ידי בחינה אנטומית זיהוי תחומי דפוס משוקלל ביותר, אנו בעקיפין יכולים לפרש את המשמעות של דפוסים אלה. יתר על כן, דפוסי מחשב מרוכבים בנויים כצירוף ליניארי של מחשבים עם מקדמים הנגזרים באמצעות רגרסיה לוגיסטית, עם קריטריונים תיאורטי מידע Akaike או אחרים המוטלים על ערכי הציון המתאימים. אם כי אלה עלולים לגרום לאפליה טובה יותר, הם עשויים לשלב מרכיבים פחות משמעותיים עם מקדמים גבוהים באופן לא פרופורציונלי. לפיכך, topographies השונות המשותפת המיועד לאבחנה מבדלת מדויקת של תנאים ", כמו" מראה קליני דומים ("סמנים ביולוגיים לאבחון") עשוי להיות מורכב מרוכבים של פיזיו chemicתהליכי al, לא בהכרח מתאימים לרשתות 13 קלות לפירוש פיזית. לעומת זאת, דגמים אחרים עשויים להיות אופטימליים עבור לכידת סימני ההיכר הטופוגרפי של גילויי מחלה ספציפיים כגון רעד פרקינסון או בעיות בתפקוד הקוגניטיבי 15,51,52, או לניטור התקדמות מחלה 7,16. המטרה הספציפית של תפקודו של הסמן הביולוגי צריכה להיחשב בביצוע בחירה סופית.
זה חיוני כדי לאמת סמנים ביולוגיים פוטנציאליים על ידי הערכת ציוני בכפוף פוטנציאליים בקבוצות עצמאיות 10. רצוי, אימות צולבת צריכה להתבצע תחילה במדגם הגזירה כדי לקבוע את האמינות של הטופוגרפיה הדפוס על בסיס voxel-by-voxel ולהוציא השפעות outlier פוטנציאליות. לשם כך, הליכי bootstrapping 8,9 מיושמים באופן שגרתי. גישה זו דורשת איטרטיבי גזירת דפוס בנתונים גזירת resampled לזהות V חזק ביותרoxels, כלומר אלה עם סטיית התקן הנמוכה ביותר במשקל voxel. על ידי אופציונלי מסווה את הנתונים המקוריים כדי להסיר voxels פחות אמין, אפליה גבוהה יכולה להיות מושגת על דפוס rederived שחייב להיות מאומת בערכות נתונים פוטנציאליים.
כפי שצוין קודם לכן, ברגע שסמן ביולוגי SSM / PCA כבר נקבע זה יכול להיות מיושם על פרט פוטנציאלי או לקבץ נתונים. ציונים שמקורם יכולים לשמש כדי לעקוב אחר מצבו של חולה על ידי מדידת התקדמות רשת בנתוני הדמיה אורכיים, או להעריך את השפעות טיפול. במקרים מורכבים של אבחון לא ברור, ניתן להזין סטים של ציוני נושא בניתוח רגרסיה לוגיסטי (או במודלים של פונקציה מבחינה אחרים) כדי להבחין בין חלופות שונות 12,13. גישה זו יכולה להיות חשובה וחיוני לנוכח השיעור הגבוה של אבחנה מוטעה קלינית באנשים עם מחלה מוקדמת, והפרוגנוזה משתנה ותוצאת טיפול קשורה underlyin שונהפתולוגיות גרם. כנקודה סופית, הערכת ציון קבוצה מבוססת דפוס SSM יכולה להיות כלי רב ערך בניסויים קליניים של טיפולים ניסיוניים להפרעות במוח 15,53,54.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
ד"ר איידלברג מופיע כשותף להמצאה של שני פטנטים בארה"ב על השימוש בסמני הדמיה כדי לסנן חולים לתפקוד לקוי של מערכת עצבים (ללא רווח כספי). אין גילויים נוספים.
Acknowledgments
עבודה זו נתמכה על ידי מענק מס P50NS071675 (מרכז מוריס ק Udall של מצוינות במחקר מחלת פרקינסון במכון פיינשטיין למחקר רפואי) לדה מהמכון הלאומי להפרעות נוירולוגיות ושבץ. התוכן הוא באחריות בלעדית של כותבים ולא בהכרח מייצג את הדעות הרשמיות של המכון הלאומי להפרעות נוירולוגיות ושבץ או המכונים הלאומי לבריאות. הספונסר לא שחק תפקיד בתכנון מחקר, איסוף, ניתוח ופרשנות של נתונים, כתיבת הדוח או בהחלטה להגיש את הנייר לפרסום.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Image Acquisition | |||
| PET Scanner | GE Medical Systems | GE Advance | Any PET, PET/CT and PET/MRI Scanners from GE, Siemens and Philips |
| PC Workstations | Lenovo | Any | http://www.lenovo.com/us/en/ |
| Radiopharmaceuticals | |||
| [18F]-fluorodeoxyglucose | Feinstein Institute for Medical Research | Routine Production | Also distributed by Cardinal Health http://www.cardinal.com/ |
| Software | |||
| ScanVP | Feinstein Institute for Medical Research | Version 5.9.1, Version 6.2, To be released | www.feinsteinneuroscience.org |
| SPM | The UCL Institute of Neurology | spm99-spm8 | http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm |
| Windows | Microsoft | Any | |
| Matlab | Mathworks | Matlab Version 7.0, 7.3 | http://www.mathworks.com/ |
| JMP | SAS | Version 5 | http://www.jmp.com/ |
References
- Moeller, J. R., Strother, S. C. A regional covariance approach to the analysis of functional patterns in positron emission tomographic data. J. Cereb. Blood Flow Metab. 11 (2), 121-135 (1991).
- Alexander, G. E., Moeller, J. R. Application of the scaled subprofile model to functional imaging in neuropsychiatric disorders: A principal component approach to modeling brain function in disease. Hum. Brain Mapp. 2, 1-16 (1994).
- Habeck, C. G. Basics of multivariate analysis in neuroimaging data. J. Vis. Exp. (41), e1988 (2010).
- Moeller, J. R., Strother, S. C., Sidtis, J. J., Rottenberg, D. A. Scaled subprofile model: a statistical approach to the analysis of functional patterns in positron emission tomographic data. J. Cereb. Blood Flow Metab. 7 (5), 649-658 (1987).
- Spetsieris, P. G., Eidelberg, D. Scaled subprofile modeling of resting state imaging data in Parkinson's disease: methodological issues. Neuroimage. 54 (4), 2899-2914 (2011).
- Dhawan, V., Tang, C. C., Ma, Y., Spetsieris, P., Eidelberg, D. Abnormal network topographies and changes in global activity: Absence of a causal relationship. Neuroimage. 63 (4), 1827-1832 (2012).
- Eidelberg, D. Metabolic brain networks in neurodegenerative disorders: a functional imaging approach. Trends Neurosci. 32 (10), 548-557 (2009).
- Habeck, C., Foster, N. L., et al. Multivariate and univariate neuroimaging biomarkers of Alzheimer's disease. Neuroimage. 40 (4), 1503-1515 (2008).
- Efron, B., Tibshirani, R. An introduction to the bootstrap. , CRC Press, LLC. New York. (1994).
- Ma, Y., Tang, C., Spetsieris, P., Dhawan, V., Eidelberg, D. Abnormal metabolic network activity in Parkinson's disease: test-retest reproducibility. J. Cereb. Blood Flow & Metab. 27 (3), 597-605 (2007).
- Ma, Y., Eidelberg, D. Functional imaging of cerebral blood flow and glucose metabolism in Parkinson's disease and Huntington's disease. Mol. Imaging Biol. 9 (4), 223-233 (2007).
- Tang, C. C., Poston, K. L., et al. Differential diagnosis of parkinsonism: a metabolic imaging study using pattern analysis. Lancet Neurol. 9 (2), 149-158 (2010).
- Spetsieris, P. G., Ma, Y., Dhawan, V., Eidelberg, D. Differential diagnosis of parkinsonian syndromes using PCA-based functional imaging features. Neuroimage. 45 (4), 1241-1252 (2009).
- Tang, C. C., Poston, K. L., Dhawan, V., Eidelberg, D. Abnormalities in metabolic network activity precede the onset of motor symptoms in Parkinson's disease. J. Neurosci. 30 (3), 1049-1056 (2010).
- Mure, H., Hirano, S., et al. Parkinson's disease tremor-related metabolic network: characterization, progression, and treatment effects. Neuroimage. 54 (2), 1244-1253 (2011).
- Niethammer, M., Eidelberg, D. Metabolic brain networks in translational neurology: concepts and applications. Ann. Neurol. , (2012).
- Petersson, K. M., Nichols, T. E., Poline, J. B. Statistical limitations in functional neuroimaging. I. Non-inferential methods and statistical models. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 354 (1387), 1239-1260 (1999).
- Habeck, C., Stern, Y. Multivariate data analysis for neuroimaging data: overview and application to Alzheimer's disease. Cell Biochem. Biophys. 58 (2), 53-67 (2010).
- McKeown, M. J., Hansen, L. K., Sejnowsk, T. J. Independent component analysis of functional MRI: what is signal and what is noise. Current Opinion in Neurobiology. 13 (5), 620-629 (2003).
- Stone, J. V. Independent component analysis: an introduction. Trends Cogn. Sci. 6 (2), 59-64 (2002).
- McIntosh, A. R., Bookstein, F. L., Haxby, J. V., Grady, C. L. Spatial pattern analysis of functional brain images using partial least squares. Neuroimage. 3 (3 Pt. 1), 143-157 (1996).
- Habeck, C., Krakauer, J. W., et al. A new approach to spatial covariance modeling of functional brain imaging data: ordinal trend analysis. Neural Comput. 17 (7), 1602-1645 (2005).
- Habeck, C., Moeller, J. R. Intrinsic functional-connectivity networks for diagnosis: just beautiful pictures. Brain Connect. 1 (2), 99-103 (2011).
- Huang, C., Tang, C., et al. Changes in network activity with the progression of Parkinson's disease. Brain. 130, 1834-1846 (2007).
- Feigin, A., Tang, C., et al. Thalamic metabolism and symptom onset in preclinical Huntington's disease. Brain. 130, 2858-2867 (2007).
- Poston, K. L., Tang, C. C., et al. Network correlates of disease severity in multiple system atrophy. Neurology. 78 (16), 1237-1244 (2012).
- Biswal, B., Yetkin, F. Z., Haughton, V. M., Hyde, J. S. Functional connectivity in the motor cortex of resting human brain using echo-planar MRI. Magnetic Resonance in Medicine: Official Journal of the Society of Magnetic Resonance in Medicine / Society of Magnetic Resonance in Medicine. 34 (4), 537-541 (1995).
- Greicius, M. D., Krasnow, B., Reiss, A. L., Menon, V. Functional connectivity in the resting brain: a network analysis of the default mode hypothesis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (1), 253-258 (2003).
- Friston, K. J., Frith, C. D., Liddle, P. F., Frackowiak, R. S. Functional connectivity: the principal component analysis of large (PET) data sets. J. Cereb. Blood Flow Metab. 13, 5-14 (1993).
- Strother, S. C., Kanno, I., Rottenberg, D. A. Commentary and opinion: I. Principal component analysis, variance partitioning, and "functional connectivity". Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism: Official Journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 15 (3), 353-360 (1995).
- Ekstrom, A. How and when the fMRI BOLD signal relates to underlying neural activity: the danger in dissociation. Brain Research Reviews. 62 (2), 233-244 (2010).
- Logothetis, N. K. What we can do and what we cannot do with fMRI. Nature. 453 (7197), 869-878 (2008).
- Lin, T. P., Carbon, M., et al. Metabolic correlates of subthalamic nucleus activity in Parkinson's disease. Brain. 131 (Pt. 5), 1373-1380 (2008).
- Hirano, S., Asanuma, K., et al. Dissociation of metabolic and neurovascular responses to levodopa in the treatment of Parkinson's disease. J. Neurosci. 28 (16), 4201-4209 (2008).
- Feigin, A., Antonini, A., et al. Tc-99m ethylene cysteinate dimer SPECT in the differential diagnosis of parkinsonism. Mov. Disord. 17 (6), 1265-1270 (2002).
- Eckert, T., Van Laere, K., et al. Quantification of Parkinson's disease-related network expression with ECD SPECT. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 34 (4), 496-501 (2007).
- Ma, Y., Huang, C., et al. Parkinson's disease spatial covariance pattern: noninvasive quantification with perfusion MRI. J. Cereb. Blood Flow Metab. 30 (3), 505-509 (2010).
- Melzer, T. R., Watts, R., et al. Arterial spin labelling reveals an abnormal cerebral perfusion pattern in Parkinson's disease. Brain. 134 (Pt. 3), 845-855 (2011).
- Skidmore, F., Spetsieris, P., et al. Diagnosis of Parkinson's disease using resting state fMRI. 15th International congress of Parkinson's disease and movement disorders, , LB22 (2011).
- Peng, S., Wu, T., et al. A comparison study of Parkinson's disease-related patterns between FDG PET and fMRI at rest state. Neuroimage. 61, Suppl 1. 5610 (2012).
- Brickman, A. M., Habeck, C., Zarahn, E., Flynn, J., Stern, Y. Structural MRI covariance patterns associated with normal aging and neuropsychological functioning. Neurobiol. Aging. 28 (2), 284-295 (2007).
- Bergfield, K. L., Hanson, K. D., et al. Age-related networks of regional covariance in MRI gray matter: reproducible multivariate patterns in healthy aging. Neuroimage. 49 (2), 1750-1759 (2010).
- Steffener, J., Brickman, A. M., Habeck, C. G., Salthouse, T. A. Cerebral blood flow and gray matter volume covariance patterns of cognition in aging. Human Brain Mapping. , (2012).
- Cangelosi, R., Goriely, A. Component retention in principal component analysis with application to cDNA microarray data. Biol. Direct. 2, 2 (2007).
- Akaike, H. A new look at the statistical model identification. IEEE Transactions on Automatic Control. 19 (6), 716-723 (1974).
- Eidelberg, D., Moeller, J. R., et al. Assessment of disease severity in parkinsonism with fluorine-18-fluorodeoxyglucose and PET. J. Nucl. Med. 36 (3), 378-383 (1995).
- Ma, Y., Tang, C., Moeller, J. R., Eidelberg, D. Abnormal regional brain function in Parkinson's disease: truth or fiction. Neuroimage. 45 (2), 260-266 (2009).
- Habeck, C., Steffener, J., Rakitin, B., Stern, Y. Can the default-mode network be described with one spatial-covariance network. Brain Res. 1468, 38-51 (2012).
- Joliffe, I. T. Principal Components Analysis. Springer Series in Statistics. , 2nd edition, Springer-Verlag. New York. (2002).
- Limpert, E., Stahel, W. A., Abbt, M. Log-normal distributions across the sciences: keys and clues. BioScience. 51 (5), 341-352 (2001).
- Huang, C., Mattis, P., et al. Metabolic abnormalities associated with mild cognitive impairment in Parkinson disease. Neurology. 70 (16 Pt. 2), 1470-1477 (2008).
- Mattis, P. J., Tang, C. C., Ma, Y., Dhawan, V., Eidelberg, D. Network correlates of the cognitive response to levodopa in Parkinson disease. Neurology. 77 (9), 858-865 (2011).
- Feigin, A., Kaplitt, M. G., et al. Modulation of metabolic brain networks after subthalamic gene therapy for Parkinson's disease. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104 (49), 19559-19564 (2007).
- Mure, H., Tang, C. C., et al. Improved sequence learning with subthalamic nucleus deep brain stimulation: evidence for treatment-specific network modulation. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. 32 (8), 2804-2813 (2012).
