Waiting
Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove
Click here for the English version

Medicine

Identifisering av sykdomsrelaterte Spatial kovariansverktøyene Oppskrifter hvor neuroimaging data

Published: June 26, 2013 doi: 10.3791/50319

Summary

Multivariate teknikker som prinsipal komponent analyse (PCA) har blitt brukt til å identifisere signatur mønstre av regional endring i funksjonell hjernen bilder. Vi har utviklet en algoritme for å identifisere reproduserbare nettverk biomarkører for diagnostisering av nevrodegenerative lidelser, vurdering av sykdomsutvikling, og objektiv evaluering av behandlingseffekter i pasientgrupper.

Abstract

Den skalerte subprofile modell (SSM) 1-4 er en multivariat PCA-basert algoritme som identifiserer viktige kilder til variasjon i pasient-og kontrollgruppen hjernen bildedata mens avvise mindre komponenter (figur 1). Påføres direkte på voxel-by-Voxel samvariasjonen data av steady-state multimodalitet bilder, kan en hel gruppe image sett bli redusert til noen få betydelige lineært uavhengige samvariasjonen mønstre og tilsvarende fag score. Hvert mønster, kalles en gruppe invariant subprofile (GIS), er en ortogonal principal komponent som representerer en romlig distribuert nettverk av funksjonelt beslektede områder av hjernen. Store globale gjennomsnittlige skalar effekter som kan overskygge mindre nettverk-spesifikke bidrag er fjernet av den iboende logaritmisk konvertering og mener sentrering av data 2,5,6. Emner uttrykke hver av disse mønstrene til en varierende grad representert ved en enkel skalar poengsum som kan korrelere med uavhengig cliniCal eller psykometriske beskrivelsene 7,8. Ved hjelp av logistisk regresjonsanalyse av fag score (dvs. mønster uttrykksverdier), kan lineære koeffisienter utledes til å kombinere flere sentrale komponenter til enkle sykdomsrelaterte romlige kovariansen mønstre, dvs. sammensatte nettverk med forbedret diskriminering av pasienter fra friske kontrollpersoner 5,6. Cross-validering innenfor avledning sett kan utføres ved hjelp bootstrap resampling teknikker ni. Forward validering er lett bekreftet av direkte poengsum evaluering av de avledede mønstre i potensielle datasett 10. Når de er bekreftet, sykdomsrelatert mønstrene kan brukes for å score enkelte pasient med hensyn på en fast referanse prøve, ofte settet av friske individer som ble brukt (med sykdommen gruppe) i det opprinnelige mønster utledningen 11.. Disse standardiserte verdier kan i sin tur brukes til å bistå i differensial diagnose 12,13 og å vurdere sykdomprogresjon og behandling effekter på nettverksnivå 7,14-16. Vi presenterer et eksempel på anvendelse av denne metodikken til FDG PET data fra pasienter med Parkinsons sykdom og normale kontroller ved hjelp av vår egen programvare for å utlede en karakteristisk samvariasjon mønster biomarkør for sykdom.

Introduction

Nevrodegenerative sykdommer har blitt grundig studert ved hjelp av teknikker som lokalisere og kvantifisere forandringer i hjernens metabolisme, så vel som ikke-inferential metoder som studerer regionale interaksjoner 17. Datadrevne multivariate analytiske strategier som prinsipal komponent analyse (PCA) 1,2,4,18 og uavhengig komponent analyse (ICA) 19,20, samt tilsyn teknikker som delvis minste kvadraters (PLS) 21 og ordinale trender kanoniske variates analyse (ORT / CVA) 22 kan avsløre karakteristiske mønstre eller "nettverk" av beslektede aktiviteter. Det grunnleggende i multivariate prosedyrer, spesielt skalert subprofile modell (SSM) 1,2,4-6,18 har tidligere blitt beskrevet i Jove tre. Dette PCA-baserte tilnærmingen ble opprinnelig utviklet for å undersøke unormale funksjonelle samvariasjonen relasjoner mellom hjernen regioner i steady-state enkelt volum bilder av cerebral blodstrøm og metabolisme ACQuired i hvile tilstand av modaliteter som PET og SPECT som viser høye signal-til-støy egenskaper. Sykdomsspesifikke SSM mønstre er bildebehandling biomarkører som gjenspeiler generelle forskjeller i de regionale topografi i pasienter sammenlignet med friske individer 7,16 og kan gjenspeile et enkelt nettverk prosess eller assimilering av flere komplekse unormale funksjoner 23. Metabolske samvariasjonen mønster hjernen nettverk er forbundet med uttrykksverdier (underlagt scores) som kan skille mellom normale og sykdom grupper og gi nettverksbaserte tiltak som korrelerer med klinisk rangeringer av sykdommens alvorlighetsgrad. Vanligvis underlagt score for slike mønstre øke med sykdomsutvikling og kan også komme til uttrykk før symptomdebut 14,24. Faktisk har sykdomsrelatert nettverk biomarkører blitt karakterisert for neurodegenerative lidelser så som Parkinsons sykdom 10 (PD), Huntingtons sykdom 25 (HD), og Alzheimers sykdom 8 12,13,26.

I kontrast, typiske fMRI voxel-baserte univariate metoder vurdere betydningen av forskjeller mellom pasienter og kontroller i isolerte hjernen klynger. Mer nylig har utviklet metoder for å måle funksjonell tilkobling mellom vekslet definerte områder av hjernen 27-29. Denne definisjonen av funksjonelle tilkoblingsmuligheter er begrenset til faget og region spesifikke interaksjoner og avviker fra den opprinnelige SSM / PCA konsept som refererer til cross-sectional sammenkopling av iboende romlig fordelt hjernen nettverk regioner 1,2,23,30. Til sin fordel, MR plattformer enre enkelt installeres, allment tilgjengelig, non-invasiv og krever vanligvis kortere skanning tid enn tradisjonelle radiotracer bildediagnostikk som PET eller SPECT resulterer i en utbruddet av potensielle metoder beskrevet i nyere litteratur. Men de resulterende tidsavhengige fMRI signaler gir indirekte mål på lokal nevral aktivitet 31,32. De generelt komplekse analytiske algoritmer anvendes har vært begrenset av den store størrelsen av datasett, den fysiologiske støy iboende i fMRI signaler, så vel som den høye variasjon i hjerneaktivitet som eksisterer mellom fag og regioner 19,23. Selv interessant informasjon om hjernens organisasjon kan utledes fra egenskapene til fMRI "nett", har de ikke vært tilstrekkelig stabilt til å benyttes som pålitelig sykdom biomarkører. Videre er de resulterende nettverket topografier er ikke nødvendigvis ekvivalent med de som er identifisert ved hjelp av etablerte funksjonell imaging metoder som SSM / PCA. For the meste har strenge kryss-validering av de resulterende fMRI topografier vært mangler med noen eksempler på vellykket frem anvendelse av sekundære mønstre i potensielle scan data fra enkelttilfeller.

En fordel med PCA kovarians-analyse ligger i dens evne til å identifisere de mest betydelige kilder for data variasjon i de første få hovedkomponentene men den er ineffektiv hvis de fremtredende egenvektorene representerer tilfeldige støy-forhold, ikke selve iboende nettverk respons. Ved å velge bare de første egenvektorer og begrense til de som viser signifikante forskjeller i pasient versus normal kontroll score, vi sterkt redusere påvirkning av støy elementer. Imidlertid, for den grunnleggende fremgangsmåten som angitt her, kan disse tiltak ikke være tilstrekkelig til å generere robuste estimatorer i en typisk fmri datasett med unntak av de modaliteter som er beskrevet nedenfor.

Således, på grunn av den stabile direkte forhold av regional glucose metabolisme og synaptisk aktivitet 33, har denne metoden vært anvendt først og fremst til analyse av resten state FDG PET data. Men gitt at cerebral blodstrøm (CBF) er nært koblet til metabolsk aktivitet i hviletilstand 10,11,34, 35,36 SPECT og mer nylig arteriell spin merking (ASL) MR perfusjon imaging metoder 37,38, har vært brukt å vurdere unormal metabolsk aktivitet i enkeltsaker. Når det er sagt, avledning av pålitelige romlig samvariasjon mønstre med hviletilstand fMRI (rsfMRI) er som tidligere nevnt ikke enkelt 31,32. Likevel har foreløpig SSM / PCA analyse av rsfMRI data fra PD pasienter og kontrollpersoner avdekket noen topografiske antatte paralleller mellom sykdomsrelaterte mønstre identifisert ved hjelp av de to modaliteter, PET og amplitude av lavfrekvente svingninger (ALFF) av BOLD fMRI 39,40 . Til slutt har vi også oppmerksom på at denne tilnærmingen har vært brukt med hell i voxel baserte Morphometry (VBM) strukturelle MRI data 41,42, og avslører karakteristiske romlige kovariansen mønstre forbundet med aldersrelatert volumtap og i videre sammenligninger av VBM og ASL mønstre i samme fag 43. Forholdet mellom SSM / PCA romlige kovariansen topografier og analoge hjernen nettverk identifisert ved hjelp av ulike analytiske tilnærminger og bildebehandling plattformer er et tema av pågående etterforskning.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

En. Datainnsamling og forhåndsbehandling

  1. SSM / PCA metoden kan brukes til å enkelt volum bilder hentet fra ulike kilder og modaliteter. Spesielt for on-site PET avbildning av metabolisme, utarbeide en egnet radionuklid tracer som [18 F]-fluorodeoxyglucose (FDG) og administrere hver enkelt pasient. Pasientene er vanligvis skannet i ro med åpne øyne, etter en rask på minst 12 timer, off medisiner.
  2. Skanne hvert fag for enkeltpersoner eller grupper vurdering. For mønster derivasjon, skanne et likt antall kjønn-og alder-matchet pasienter og kontroller.
  3. Overføre data til en arbeidsstasjon og konvertere til et passende format for analyse i din plattform. Vår windows PC basert MATLAB analyse programvare (scanvp, ssm_pca, www.feinsteinneuroscience.org ) krever ANALYSER eller Nifti format bilder (Mayo Clinic, Rochester, Minnesota). Det gir en konvertering rutine to transform GE Advance (Milwaukee, WI, USA) skanner og andre format bilder til ANALYSER format.
  4. Normalisere hvert fag image til en felles stereotaxic plass (f.eks Montreal Nevrologisk Institute [MNI]) ved hjelp av en standard neuroimaging programvarepakke som statistisk parametrisk mapping (SPM) ( http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm ), slik at det er en en-til-en-forhold av voksel-verdier mellom fag (figur 2). Maskering å begrense analysen til grå materie områder (figur 3) og log transformasjon er beskrevet i de neste trinnene.

2. Utfør Multivariate SSM / PCA

Operasjoner for multivariat SSM / PCA (figur 4) kan utføres av ekstern programvare. Trinnene spesifisert nedenunder reflekterer prosedyrer utført for det meste automatisk av vår in-house rutiner (figur 5) (skanningvp / ssmpca, www.feinsteinneuroscience.org også tilgjengelig som en SPM verktøykasse ssm_pca).

  1. Mask data ved hjelp av en tilgjengelig 0/1 bildet for å fjerne uønskede områder av voxel plass, for eksempel hvit substans og ventriklene. Bruke ssmpca rutine, får brukeren en mulighet til å velge standard eller annen ekstern maske (figur 3) eller å ha programmet automatisk lage en maske ved å fjerne verdier som er lavere enn en valgt fast prosent av hvert fag data maksimum. Enkelt fag masker blir deretter multiplisert for å bestemme en sammensatt maske. De områder i masken definere et felles ikke-null voksel plass for analysen.
  2. Konvertere hver motivets 3D maskerte image Voxel data til en sammenhengende rad vektor ved å legge sekvensiell skanning linjer fra påfølgende fly (figur 4a). Danne en gruppe data matrise (D), slik at hvert fag data svarer til en bestemt row av matrisen. Hver kolonne representerer således en spesiell voksel på tvers av fag. Ideelt biomarkør for avledning, vil grunnmassen være sammensatt av et likt antall rader av normale kontroll-fag data og sykdom underlagt data.
  3. Transformere hver dataregistrering til logaritmisk form.
  4. Sentrer data matrise ved å trekke hver rad gjennomsnittlig eller underlagt mener fra rad elementer. Gjennomsnittet av alle sentrert radene representerer en karakteristisk gruppe bety log image kalles en gruppe bety profil (GMP, 4a figur). Trekk fra kolonne-midler som er elementene i GMP fra de tilsvarende matrise-elementer. Hver rad av dobbel sentrert matrisen representerer en "rest" image kalles en gjenstand gjenværende profil (SRP) der elementene representerer avvik fra både faget s og Voxel v gruppe midler (figur 4b).
    SRP sv = logD sv - Mener s - GMP v
  5. Konstruer subject-for-fag kovariansmatrisen C i det sammensatte doble sentrert data matrise ved å beregne den ikke-normalisert samvariasjon mellom hvert fag pair i, j av SRP matrise rader vurderes som et produkt av tilsvarende voksel elementer summert over alle voxels v (figur 4b) .
    C ij = Σ v (SRP iv x SRP jv)
  6. Påfør PCA til fag-for-fag kovariansmatrise C. Resultatene vil være et sett av fag poengsum egenvektorer med tilhørende egenverdier. Vekte hver vektor ved å multiplisere med kvadratroten av den tilsvarende egenverdi. Settet med poengsum egenvektorene er representert ved kolonnene i den resulterende matrisen S i figur 4c.
  7. Voksel egenvektorene for samme sett av egenverdier kan bestemmes ved å påføre PCA til den kolonne for kolonne kovariansmatrise eller ved denne alternative mindre krevende beregningsmessig procedure avbildet i (Figur 4c). Venstre multiplisere tidligere avledet poengsum vektormatrise av transponere SRP matrise å utlede en rekke P av Voxel mønster egenvektorer i synkende rekkefølge av egenverdier (Figur 4c, Figur 6, Figur 7a).
    P = SRP T x S
    Hver kolonne vektor representerer en hovedkomponent (PC) bildemønster av SSM / PCA-analyse tilskrives en prosent av den totale varians utgjorde (VAF) som tilsvarer den relative størrelsen på sin egenverdi.

3. Mønster Biomarker Utledning

  1. Undersøke resultatene av den foregående analyse for bestemmelse av PC-mønster som er forbundet med høye VAF verdier. Innenfor vår rutine, voxel mønster vektorer er Z-transformert slik at deres verdier representerer positive og negative standardavvik fra deres middelverdi. De blir deretter omformet til bildeformatet forut for fremvisning (figur 7a).
  2. Poeng tilsvarer hver PC mønster vises som søylediagrammer og scatter plott (figur 7). En valgfri ROC plott kan genereres (figur 7d). For å identifisere en sykdom-spesifikk mønster, merke differensiering av fag score mellom pasienter og kontroller reflekteres av de p-verdier på de tilsvarende to-utvalg t-tester og AUC verdier. Avgrense til dem PCer forbundet med en høy VAF og høy differensiering for enkelte faste cutoff verdier (f.eks, p <0,05 og VAF> 5%). Vanligvis er bare en eller to PCer tilfredsstille dette kriterium for PET-data.
  3. Det er varilige andre måter for PC utvalg som kan anses 44. Ura tomt på sekvensielle egenverdier (figur 6) kan gi en skarp cutoff verdi representert ved en sving i kurven og en kraftig reduksjon i skråningen av kurven der egenverdier begynner å utarte. En annen tilnærming er å inkludere alle PCer som står for de 50% av variansen. En allment akseptert prosedyre er å beregne Akaike Information Criterion (AIC) 45 for å avgjøre hvilken kombinasjon av PC definerer modellen med lavest AIC verdi som kan skille mellom pasienter og kontroller.
  4. Den valgte PC (e) kan være normalisert vektor og lineært kombinert for å gi en enkelt sykdomsrelatert mønster. Våre programmer bruker eventuelt MATLAB funksjon glmfit å bestemme koeffisienter basert på logistiske eller andre regresjonsmodeller gjaldt underlagt score. Selv om differensiering av pasienten og kontrollgrupper forbedrer vanligvis med de ekstra PCer vurderes i derivation gruppe, de resulterende mønstrene er et sammensatt representasjon som ikke samsvarer med en enkelt fysisk nettverk eller kan innlemme outlier avvik (7a og 7c).
  5. Ytterligere validering er nødvendig for pålitelighet og potensielle betydning. Bootstrap resampling kan utføres som omtalt senere 8 for å identifisere de mest pålitelige voksler innenfor det opprinnelige datasettet avledning forbundet med den minst standardavvik i gjentatt mønster avledning. Forward validering er utført for å teste for sensitivitet og spesifisitet uavhengig gruppe diskriminering ved å utlede score for potensielle grupper av pasienter og kontroller ved hjelp av single-faget poengsum evalueringsmetode (figur 4d) er beskrevet i neste segment av protokollen.

4. Single-faget Prospective Score Evaluering med en forhåndsbestemt Biomarker

  1. Når en betydelig SSM-GIS biomarkør mønsterer blitt identifisert, kan en poengsum for sitt uttrykk i en prospektiv emne bli evaluert fra den personens skanning ved hjelp av en enkel beregning av det indre vektor produkt av fagets SRP vektoren og GIS mønster vektor (figur 4d, figur 7d).
    SCORE = SRPs • Mønster
  2. Den forrige operasjonen er automatisert av vår TPR rutine. Men til selvstendig utlede faget SRPs vektor bruke den tilknyttede egenverdi GIS maske på loggen transformerte data og trekke både faget mener og de ​​tilsvarende Voxel verdier av prederived referansegruppen GMP som i trinn 2.4. Dette sikrer at resultatet kan sammenlignes med den forutbestemte referanseområdet. Score for en ny gruppe kan være like evaluert som et sett av potensielle enkelt emne score. For bruk med en annen referansegruppe eller innstillingen kan GMP kalibreres mens mønsteret er uendret.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

En enkel anvendelse av multivariat SSM / PCA analyse for å utlede en neuroimaging biomarkør mønster for PD er illustrert nedenfor. PET FDG bilder av ti klinisk diagnostisert PD pasienter (6M/4F, 59y ± 7y sd) av variabel syke varighet (9y ± 5y sd) og ti alder og kjønn matchet normale kontroller (6M/4F, 58y ± 7y sd) ble analysert ved hjelp vår ssmpca rutine. De tjue tilsvarende romlig pre-normaliserte bilder ble opprinnelig valgt under kategoriene sykdom fag eller kontroller sammen med standard maske (figur 3). Programmet utgang de første 16 viktigste komponent bildefiler og en filliste av deres tilknyttede score sammen med en steinur tomt på sekvensielle egenverdier (figur 6). Sekvensielle PC-bilder og tilhørende bar og scatter grafer ble vist på skjermen for første gjennomgang som beskrevet i figurene 7a og 7b. Legg merke til at den første PC-komponenten utgjørfor den største VAF (24%) og dets tilhørende fag resultatet betydelig diskriminere pasienter fra kontrollgruppen (p = 0,0002), basert på to-prøve t-test-sammenligning og ROC karakteristikker (AUC = 0,99, sensitivitet = 0,93 for spesifisitet = 0,95). Av disse grunner kan anses som en biomarkør av seg selv og er faktisk svært romlig korrelert med en tidligere utledet PD biomarkør PDRP 46,47 (R 2 = 84%, p <0,001) validert i en rekke potensielle datasett fem. Det andre mønsteret (p = 0,81, AUC = 0,54) og tredje mønster (p = 0,38, AUC = 0,63) ikke diskriminere betydelig og kan stamme fra normale prosesser som ikke er sterkt rammet av sykdom. Den fjerde mønster (VAF = 7%) diskriminerer i langt mindre grad enn det første PC (p = 0,13, AUC = 0.71) og kan være forbundet med mindre fremtredende sykdomsfaktorer. Ytterligere PCer ble ignorert på grunn av avtagende VAF verdier (<7%) kombinert med ikke-signifikant diskriminering av normale og pasienten score (p> 0,4).Den degenerasjon av egenverdiproblemer forskjeller er illustrert i figur 6..

Den første og fjerde mønstre var vektor normalisert og lineært kombinert med vår programvare til å bestemme tilhørende koeffisienter (0,78, 0,63) for optimal pasient / kontroll poengsum diskriminering ved hjelp av en logistisk diskriminering modell. De sammensatte GIS resulterer i forbedret diskriminering som indikert av p-verdien (p = 10 -5, figur 7b) og en perfekt AUC verdi på 1,0 for avledning gruppen. Den sammensatte VAF (17,3%) forbundet med dette mønster blir evaluert som summen av de individuelle vafs (24%, 7%) modifisert av kvadratene av de lineære koeffisienter. Vær imidlertid oppmerksom på at denne modellen oppnådde høyere diskriminering ved å tillegge en uforholdsmessig høy koeffisient (i forhold til VAF verdier) til mindre vesentlig PC4. Enda høyere forskjellsbehandling i avledning gruppen kan oppnås ved hjelp av flere komponenter med samme reservasjon. I our tilfelle var det bare svak forbedring ved tilsetning av PC3 (p = 3x10 -6) (fig. 7c), og ingen forbedring ved å inkludere alle fire PCer (p = 10 -5) på grunn av den ikke-diskrimi kapasitet på PC2. Alle de kombinerte mønstre som hadde perfekt ROC karakteristikker (AUC = 1 og følsomhet = 1, = 1 spesifisitet for en lav Z-score terskel). Imidlertid, disse verdiene er spesifikke for avledning gruppe. Gyldigheten av de endelige biomarkører må verifiseres i prospektiv evaluering som utføres her for en uavhengig gruppe på 22 pasienter (15M/7F, 57y ± 9y sd; sykdomsvarighet 10y ± 4y sd) og 22 kontroller (4M/18F, 55y ± 15y sd) (figur 7d). Selv om betydelig høyere differensiering ble oppnådd i avledning gruppen ved å kombinere mer enn én PC, var den samme relative fordelen ikke vedlikeholdes i testgruppen selv om alle fire kombinasjoner resultater. Den første PC demonstrert høyere gjennomsnittlig differensiering i prospektive gruppen data (p = -8 5x10, AUC = 0,95) enn de kombinerte mønstre PC1_3_4 (p = -7 2x10, AUC = 0,95) og PC1_2_3_4 (p = -7 6x10, AUC = 0,92) tilskrives dens iboende gyldighet. En mindre fordelen ble oppnådd ved tilsetning PC1_4 (p = -8 3.2x10, AUC = 0,96). Selv om den potensielle AUC-verdien var noe høyere for PC1_4, vises sensitivitet for en spesifisitet på 0,95 til å avta med additive PCer fra en verdi på ca 0,8 for PC1 til 0,5 for PC1_2_3_4. Klart mer omfattende prøvetaking ville være nødvendig å mer nøyaktig forutsi disse verdiene bedømme fra den økende uregelmessighet av ROC tomten. I tillegg kan høyere nøyaktighet er blitt oppnådd ved å bruke en større avledning gruppe som demonstrert i tidligere publikasjoner. Men det er tydelig fra disse viser at det samme discriminant nøyaktighet oppnås i avledning gruppen ikke generalisere alltid til uavhengig gruppe evaluering, nødvendiggjør prospektiv validering av derivasjon mønstre.

Dermed ble vår opprinnelige datasettet av 20 motivbildene redusert til en avgjørende PC image mønster PC1 som utførte vel som et diagnostisk biomarkør for sykdommen i 44 potensielle fag.

Figur 1
Figur 1. Skjematisk av SSM / PCA Modeling Strategy. Normal og pasient skanner data behandles av SSM / PCA algoritmer for å utlede en neuroimaging biomarkør og tilhørende underlagt score. Gjennomsnittlig forskjell mellom pasient og normal underlagt score er betydelig. Klikk her for å se større figur .

Figur 2 Figur 2. Forbehandling og maskering av data. Rå scanner bilder er romlig normalisert å kartlegge voxels til en felles stereotaxic plass for alle fag og glattet ved hjelp av en Guasian kjernen. Maskering operasjonen fjerner ventrikkel plass og støy.

Figur 3
Figur 3. Denne standardverdien 0/1 grå materie maske ble opprettet fra behandlingen av 72 normale personer. Individuelle romlig normaliserte data ble thresholded på 38% av deres maksimale verdi å lage individuelle masker som ble multiplisert sammen. Multiplikativ maske ble vippet venstre til høyre gjennom origo og multiplisert med den opprinnelige å lage den endelige symmetrized maske.

"Figur Figur 4. Flow Path of SSM / PCA Processing. A) Med forbehold vektor formulering av data matrix. Logg transformasjon. Row sentrering. Evaluering av GMP vektor. B) Kolonne sentrering. Avledning av SRP. Byggingen av kovariansmatrisen C. c) Principal Component Analysis. Avledning av PC poengsum vektorer og Voxel mønstre. D) Prospective enkelt emne poeng beregning. Klikk her for å se større figur .

Figur 5
Figur 5. Programvare. For å utføre SSM / PCA brukeren kan velge voxel baserte SSM / PCA alternativ fra ScAnVP menyen, velg pasientens bildefiler og normale kontroller, en foretrukket maske og deretter behandle. Logg transformasjon utføres som standard. Etter å ha gjennomgått produksjon og skjermen vises tomter og bilder, kan brukeren velge å lineært kombinere utvalgte PCer som bruker logistisk regresjon eller andre modeller for å skape en biomarkør med høyere pasient / normal poengsum diskriminering. Klikk her for å se større figur .

Figur 6
Figur 6. Ur Plot. Denne Ur tomt på sekvensielle egenverdiene til ikke-normalisert fag etter fag Kovariansmatrisen resulterte fra SSM / PCA-analyse av 10 PD pasienter og 10 friske kontrollpersoner. Legg merke tildet kraftige fallet i egenverdiene etter første PC. Forskjeller mellom egenverdier er små etter 4. PC.

Figur 7
Figur 7 SSM / PCA program utgang a) Topp:.. Axial display (Z = 0) av de første fire viktigste komponent bilder (PC1 til 4). Bunn: Ortogonale utsikt gjennom opprinnelse (X, Y, Z = 0,0,0) av PC1 og kombinerte PCer 1 og 4 (PC1_4) vist over en strukturell MRI image. PC Voxel verdiene representerer positive og negative Z-poengsum avvik i forhold til gjennomsnittet voxel lasting. Varme fargene indikerer relative økninger i metabolsk aktivitet innen PC bidrag til den samlede SRP mens kalde farger indikerer relative metabolske reduseres. For PC-er som diskriminerer pasienter fra kontroller disse avvikene kan være attributtd til sykdom. b) søylediagrammer og scatterplots av avledning underlagt Z-score til PC1 og PC4. Bare den første hovedkomponent diskriminerer betydelig pasienter fra kontrollgruppen (p = 0,0002), mens den fjerde viser en trend (p = 0,13). Den lineære logistiske kombinasjon av PC1 og PC4 (0,78 koeffisienter, 0,63) forbedrer diskriminering (p = 0.00001). ROC AUC verdi og sensitivitet for en spesifisitet på 0.95 vises også for hvert mønster. Den kombinerte mønster PC1_4 demonstrerer perfekt separasjon på en Z-score terskel på 0,9 (AUC = 1). C) Ortogonale utsikt kombinert PC1_3_4 og PC1_2_3_4 og tilsvarende fag søylediagrammer for avledning underlagt Z-score. Diskriminering økt (p = 3x10 -6 -5 og 10, henholdsvis) i forhold til det av PC1 for begge disse forskjellige kombinasjoner. AUC-karakteristika indikert perfekt separasjon i begge tilfeller (AUC = 1, = 1 sensitivitet og spesifisitet = 1). Se merknad i legenden 7a hensyning fargeskalaen. d) Prospective poengsum evaluering av mønstre PC1, PC1_4, PC1_3_4 og PC1_2_3_4 på 22 normale kontroller og 22 PD pasienter. Bar og scatter-tomter grafer samt ROC tomten for faget Z-skårer vises og AUC-verdier samt følsomhet på en spesifisitet på 0,95 indikeres .. AUC-verdier, og sensitiviteten syntes å redusere i mer enn to kombinerte hovedbestanddelene mens p-verdier har en tendens til å bli mindre robust. En ubetydelig forbedring ble kjent for PC1_4 i AUC og p-verdiene ugyldiggjør den betydelige forskjellen spådd i avledning prøven. Klikk her for å se større figur .

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

SSM / PCA modellen opprinnelig presentert av Moeller et al. Fire har utviklet seg 1-3 i en enkel og robust teknikk for analyse av Bildediagnostiske data. Imidlertid har det vært uklarheter i anvendelsen av denne metoden som vi har forsøkt å klargjøre her og i tidligere publikasjoner 5-7,10. Noen av disse sakene har blitt løst i teksten, men er reemphasized her på grunn av deres viktighet. Som beskrevet i innledningen, er SSM / PCA primært effektive i hviletilstand FDG PET data, men har også vært vellykket med andre single volum imaging teknikker og skanning plattformer, inkludert H 2 15O PET og 99mTc-ECD SPECT, samt perfusjon ASL og volumetrisk VBM MR. Sin vellykkede søknad til tidsserier rsfMRI nødvendiggjør den fremtidige utviklingen av sterkt forbedrede teknikker 48.

Den største styrken av SSM ligger i dens evne til å identifiserekilder til variasjon i dataene og å skille dem i romlig ortogonale komponenter. I de fleste studier, bare noen vesentlige komponenter skyldes sykdom effekter, og dermed dramatisk redusere relevante datasett. Å identifisere sykdomsspesifikke komponenter, vi ideelt sett inneholde like mange sykdom fag med kjønn og alder-matchet friske kontrollpersoner i en kombinert gruppe analyse 2,5. I denne situasjonen, avvik fra normale verdier på grunn av sykdom er generelt liten i absolutte tall og skjult av større globale faktorer som ikke diskriminerer pasienter fra kontroller 2,5,6. PCA er en effektiv analytisk verktøy når fordelingen av data er nær-Guassian 49. SSM prosedyren utfører log transformasjon som i utgangspunktet konverterer data i en logg normal fordeling 50 og skiller multiplikative faktorer i additive vilkår. Etterfølgende underlagt mener sentrering (rad betyr subtraksjon) er et nødvendig skritt som fjerner enhver subject globale skaleringsfaktorene fra loggdata. Dette innebærer at foreløpige emne middeltemperaturen normalisering har ingen virkning i SSM, selv om det generelt er en nødvendig forbehandling trinn i neuroimaging analytiske prosedyrer. Tilsvarende har pre-normalisering av eventuelt region midlere ingen virkning.

De gjennomsnittlige sentrert logg bildene er midlet over fag for å generere GMP bilde som kan betraktes som en invariant karakteristisk bilde av lignende kohorter. Den påfølgende kolonne sentrering enn fag fjerner regionale midler (GMP) for å skape underlagt gjenværende SRP bilder. De SRP vektorer er inngått PCA analyse for å generere et sett av ortogonale PC mønstre og referansegruppen score for hver PC. I prospektive enkelt emne poengsum evaluering, er gruppe-analyse ikke nødvendig, fagets SRP er evaluert av subtraksjon av faget mener og referansegruppe GMP og fagets poengsum bestemmes deretter som skalar indre produkt av SRP vektor ogden prederived PC mønster vektor. Denne stillingen faller vanligvis innenfor området av referanse resultatet, forutsatt at de nye data blir fremstilt på lignende måte som i den opprinnelige utledning. I en annen setting, kan PC-vektor fortsatt være en gyldig mønster selv for en annen modalitet imager, men for å få en interpretable score må en rekalibrering prosedyre utføres for å evaluere nye referansepunkter score. Rekalibrering prosedyren krever ikke PCA analyse, men er en enkel bestemmelse av enkelt emne score for en komplett ny kohort av pasienter og kontroller som bruker den forhåndsbestemte mønster og en nylig bestemt GMP.

Det bør bemerkes at selv om en spesifikk modalitet kan reflektere visse fysiologiske parametere, avledet SSM / PCA mønstre kan ikke tolkes som absolutte målinger av slike mengder. For det første, de er avledet fra interregionalt kovariansen til voksel forskjeller fra middelverdier. Disse forskjellene kan skyldes ulike nettverkfunksjoner og kan representere sammensatte effekter. Derfor er PCA mønster en matematisk konstruksjon som kan gjenspeile samvariasjon innenfor et enkelt nettverk eller mer komplekse prosesser. Ved å utføre korrelasjon analyse av mønster score med kliniske tiltak av sykdommens alvorlighetsgrad eller vanlige psykosomatiske tiltak, og ved anatomisk identifisere høyt vektet mønster områder, kan vi indirekte tolke betydningen av disse mønstrene. Videre er sammensatte PC mønstre konstruert som lineære kombinasjoner av PCer med utledet ved hjelp av logistisk regresjon, med Akaike eller annen informasjon teoretiske kriterier som stilles til de tilsvarende poengsum verdier. Selv om disse kan resultere i bedre diskriminering, kan de innlemme mindre vesentlige komponenter med uforholdsmessig høyere koeffisienter. Dermed kan samvariasjonen topografier designet for nøyaktig differensial diagnose av klinisk lignende "look-a-like" forhold ("diagnostiske biomarkører") være sammensetninger av komplekse fysio-chemical prosesser, ikke nødvendigvis tilsvarende enkelt interpretable fysiske nettverk 13. Derimot, kan andre mønstre være optimal for å fange de topografiske kjennetegn på spesifikke sykdom manifestasjoner som parkinsonistisk tremor eller kognitiv dysfunksjon 15,51,52, eller for å overvåke sykdomsutvikling 7,16. Det konkrete formålet med biomarkør funksjon bør vurderes å lage et endelig valg.

Det er viktig å validere en potensiell biomarkør ved å evaluere potensielle underlagt score i uavhengige kohorter 10. Fortrinnsvis bør kryss-validering utført først i utledningen prøven for å bestemme påliteligheten av mønsteret topografi på en voxel-for-voxel basis og å utelukke avvikende potensielle effekter. For dette formål, bootstrapping prosedyrer 8,9 rutinemessig gjennomført. Denne tilnærmingen krever iterativ mønster avledning i resampled derivasjon data for å identifisere de mest robuste voxels, dvs. de med lavest standardavvik i voxel vekt. Ved eventuelt maskering de opprinnelige dataene for å fjerne mindre pålitelige voxels, kan høyere diskriminering oppnås for en rederived mønster som må deretter godkjennes i prospektive datasett.

Som tidligere nevnt, en gang en SSM / PCA biomarkør er etablert det kan brukes til potensielle individ eller gruppe data. Avledede resultatet kan brukes til å overvåke en pasients status ved å måle nettverk progresjon i longitudinelle imaging data, eller for å evaluere effekten av behandlingen. I komplekse tilfeller av ubestemt diagnose, kan sett med fag score legges inn i logistisk regresjonsanalyse (eller i andre diskriminantfunksjoner funksjons modeller) for å skille mellom ulike alternativer 12,13. Denne tilnærmingen kan være svært viktig gitt den høye frekvensen av klinisk feildiagnostisering hos personer med tidlig sykdom og varierende prognose og behandling utfallet forbundet med de ulike underlying patologi. Som et siste punkt, kan SSM mønster-baserte gruppen poeng evaluering være et verdifullt verktøy i kliniske studier med eksperimentelle behandlingsformer for hjernen lidelser 15,53,54.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Dr. Eidelberg er oppført som co-oppfinner av to amerikanske patenter på bruk av bildebehandling markører for å screene pasienter for nervesystemet dysfunksjon (uten økonomisk vinning). Det er ingen ytterligere opplysninger.

Acknowledgments

Dette arbeidet ble støttet av Grant No P50NS071675 (Morris K. Udall Center of Excellence i Parkinsons sykdom forskning ved Feinstein Institute for Medical Research) til DE fra National Institute of nevrologiske lidelser og hjerneslag. Innholdet er utelukkende ansvaret til forfatterne og ikke nødvendigvis representerer de offisielle visningene av National Institute of nevrologiske lidelser og hjerneslag eller National Institutes of Health. Sponsoren ikke spille en rolle i studiedesign, innsamling, analyse og tolkning av data, skriving av rapporten eller i beslutningen om å sende inn papir for publisering.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Image Acquisition
PET Scanner GE Medical Systems GE Advance Any PET, PET/CT and PET/MRI Scanners from GE, Siemens and Philips
PC Workstations Lenovo Any http://www.lenovo.com/us/en/
Radiopharmaceuticals
[18F]-fluorodeoxyglucose Feinstein Institute for Medical Research Routine Production Also distributed by Cardinal Health http://www.cardinal.com/
Software
ScanVP Feinstein Institute for Medical Research Version 5.9.1, Version 6.2, To be released www.feinsteinneuroscience.org
SPM The UCL Institute of Neurology spm99-spm8 http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm
Windows Microsoft Any
Matlab Mathworks Matlab Version 7.0, 7.3 http://www.mathworks.com/
JMP SAS Version 5 http://www.jmp.com/

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Moeller, J. R., Strother, S. C. A regional covariance approach to the analysis of functional patterns in positron emission tomographic data. J. Cereb. Blood Flow Metab. 11 (2), 121-135 (1991).
  2. Alexander, G. E., Moeller, J. R. Application of the scaled subprofile model to functional imaging in neuropsychiatric disorders: A principal component approach to modeling brain function in disease. Hum. Brain Mapp. 2, 1-16 (1994).
  3. Habeck, C. G. Basics of multivariate analysis in neuroimaging data. J. Vis. Exp. (41), e1988 (2010).
  4. Moeller, J. R., Strother, S. C., Sidtis, J. J., Rottenberg, D. A. Scaled subprofile model: a statistical approach to the analysis of functional patterns in positron emission tomographic data. J. Cereb. Blood Flow Metab. 7 (5), 649-658 (1987).
  5. Spetsieris, P. G., Eidelberg, D. Scaled subprofile modeling of resting state imaging data in Parkinson's disease: methodological issues. Neuroimage. 54 (4), 2899-2914 (2011).
  6. Dhawan, V., Tang, C. C., Ma, Y., Spetsieris, P., Eidelberg, D. Abnormal network topographies and changes in global activity: Absence of a causal relationship. Neuroimage. 63 (4), 1827-1832 (2012).
  7. Eidelberg, D. Metabolic brain networks in neurodegenerative disorders: a functional imaging approach. Trends Neurosci. 32 (10), 548-557 (2009).
  8. Habeck, C., Foster, N. L., et al. Multivariate and univariate neuroimaging biomarkers of Alzheimer's disease. Neuroimage. 40 (4), 1503-1515 (2008).
  9. Efron, B., Tibshirani, R. An introduction to the bootstrap. , CRC Press, LLC. New York. (1994).
  10. Ma, Y., Tang, C., Spetsieris, P., Dhawan, V., Eidelberg, D. Abnormal metabolic network activity in Parkinson's disease: test-retest reproducibility. J. Cereb. Blood Flow & Metab. 27 (3), 597-605 (2007).
  11. Ma, Y., Eidelberg, D. Functional imaging of cerebral blood flow and glucose metabolism in Parkinson's disease and Huntington's disease. Mol. Imaging Biol. 9 (4), 223-233 (2007).
  12. Tang, C. C., Poston, K. L., et al. Differential diagnosis of parkinsonism: a metabolic imaging study using pattern analysis. Lancet Neurol. 9 (2), 149-158 (2010).
  13. Spetsieris, P. G., Ma, Y., Dhawan, V., Eidelberg, D. Differential diagnosis of parkinsonian syndromes using PCA-based functional imaging features. Neuroimage. 45 (4), 1241-1252 (2009).
  14. Tang, C. C., Poston, K. L., Dhawan, V., Eidelberg, D. Abnormalities in metabolic network activity precede the onset of motor symptoms in Parkinson's disease. J. Neurosci. 30 (3), 1049-1056 (2010).
  15. Mure, H., Hirano, S., et al. Parkinson's disease tremor-related metabolic network: characterization, progression, and treatment effects. Neuroimage. 54 (2), 1244-1253 (2011).
  16. Niethammer, M., Eidelberg, D. Metabolic brain networks in translational neurology: concepts and applications. Ann. Neurol. , (2012).
  17. Petersson, K. M., Nichols, T. E., Poline, J. B. Statistical limitations in functional neuroimaging. I. Non-inferential methods and statistical models. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 354 (1387), 1239-1260 (1999).
  18. Habeck, C., Stern, Y. Multivariate data analysis for neuroimaging data: overview and application to Alzheimer's disease. Cell Biochem. Biophys. 58 (2), 53-67 (2010).
  19. McKeown, M. J., Hansen, L. K., Sejnowsk, T. J. Independent component analysis of functional MRI: what is signal and what is noise. Current Opinion in Neurobiology. 13 (5), 620-629 (2003).
  20. Stone, J. V. Independent component analysis: an introduction. Trends Cogn. Sci. 6 (2), 59-64 (2002).
  21. McIntosh, A. R., Bookstein, F. L., Haxby, J. V., Grady, C. L. Spatial pattern analysis of functional brain images using partial least squares. Neuroimage. 3 (3 Pt. 1), 143-157 (1996).
  22. Habeck, C., Krakauer, J. W., et al. A new approach to spatial covariance modeling of functional brain imaging data: ordinal trend analysis. Neural Comput. 17 (7), 1602-1645 (2005).
  23. Habeck, C., Moeller, J. R. Intrinsic functional-connectivity networks for diagnosis: just beautiful pictures. Brain Connect. 1 (2), 99-103 (2011).
  24. Huang, C., Tang, C., et al. Changes in network activity with the progression of Parkinson's disease. Brain. 130, 1834-1846 (2007).
  25. Feigin, A., Tang, C., et al. Thalamic metabolism and symptom onset in preclinical Huntington's disease. Brain. 130, 2858-2867 (2007).
  26. Poston, K. L., Tang, C. C., et al. Network correlates of disease severity in multiple system atrophy. Neurology. 78 (16), 1237-1244 (2012).
  27. Biswal, B., Yetkin, F. Z., Haughton, V. M., Hyde, J. S. Functional connectivity in the motor cortex of resting human brain using echo-planar MRI. Magnetic Resonance in Medicine: Official Journal of the Society of Magnetic Resonance in Medicine / Society of Magnetic Resonance in Medicine. 34 (4), 537-541 (1995).
  28. Greicius, M. D., Krasnow, B., Reiss, A. L., Menon, V. Functional connectivity in the resting brain: a network analysis of the default mode hypothesis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (1), 253-258 (2003).
  29. Friston, K. J., Frith, C. D., Liddle, P. F., Frackowiak, R. S. Functional connectivity: the principal component analysis of large (PET) data sets. J. Cereb. Blood Flow Metab. 13, 5-14 (1993).
  30. Strother, S. C., Kanno, I., Rottenberg, D. A. Commentary and opinion: I. Principal component analysis, variance partitioning, and "functional connectivity". Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism: Official Journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 15 (3), 353-360 (1995).
  31. Ekstrom, A. How and when the fMRI BOLD signal relates to underlying neural activity: the danger in dissociation. Brain Research Reviews. 62 (2), 233-244 (2010).
  32. Logothetis, N. K. What we can do and what we cannot do with fMRI. Nature. 453 (7197), 869-878 (2008).
  33. Lin, T. P., Carbon, M., et al. Metabolic correlates of subthalamic nucleus activity in Parkinson's disease. Brain. 131 (Pt. 5), 1373-1380 (2008).
  34. Hirano, S., Asanuma, K., et al. Dissociation of metabolic and neurovascular responses to levodopa in the treatment of Parkinson's disease. J. Neurosci. 28 (16), 4201-4209 (2008).
  35. Feigin, A., Antonini, A., et al. Tc-99m ethylene cysteinate dimer SPECT in the differential diagnosis of parkinsonism. Mov. Disord. 17 (6), 1265-1270 (2002).
  36. Eckert, T., Van Laere, K., et al. Quantification of Parkinson's disease-related network expression with ECD SPECT. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 34 (4), 496-501 (2007).
  37. Ma, Y., Huang, C., et al. Parkinson's disease spatial covariance pattern: noninvasive quantification with perfusion MRI. J. Cereb. Blood Flow Metab. 30 (3), 505-509 (2010).
  38. Melzer, T. R., Watts, R., et al. Arterial spin labelling reveals an abnormal cerebral perfusion pattern in Parkinson's disease. Brain. 134 (Pt. 3), 845-855 (2011).
  39. Skidmore, F., Spetsieris, P., et al. Diagnosis of Parkinson's disease using resting state fMRI. 15th International congress of Parkinson's disease and movement disorders, , LB22 (2011).
  40. Peng, S., Wu, T., et al. A comparison study of Parkinson's disease-related patterns between FDG PET and fMRI at rest state. Neuroimage. 61, Suppl 1. 5610 (2012).
  41. Brickman, A. M., Habeck, C., Zarahn, E., Flynn, J., Stern, Y. Structural MRI covariance patterns associated with normal aging and neuropsychological functioning. Neurobiol. Aging. 28 (2), 284-295 (2007).
  42. Bergfield, K. L., Hanson, K. D., et al. Age-related networks of regional covariance in MRI gray matter: reproducible multivariate patterns in healthy aging. Neuroimage. 49 (2), 1750-1759 (2010).
  43. Steffener, J., Brickman, A. M., Habeck, C. G., Salthouse, T. A. Cerebral blood flow and gray matter volume covariance patterns of cognition in aging. Human Brain Mapping. , (2012).
  44. Cangelosi, R., Goriely, A. Component retention in principal component analysis with application to cDNA microarray data. Biol. Direct. 2, 2 (2007).
  45. Akaike, H. A new look at the statistical model identification. IEEE Transactions on Automatic Control. 19 (6), 716-723 (1974).
  46. Eidelberg, D., Moeller, J. R., et al. Assessment of disease severity in parkinsonism with fluorine-18-fluorodeoxyglucose and PET. J. Nucl. Med. 36 (3), 378-383 (1995).
  47. Ma, Y., Tang, C., Moeller, J. R., Eidelberg, D. Abnormal regional brain function in Parkinson's disease: truth or fiction. Neuroimage. 45 (2), 260-266 (2009).
  48. Habeck, C., Steffener, J., Rakitin, B., Stern, Y. Can the default-mode network be described with one spatial-covariance network. Brain Res. 1468, 38-51 (2012).
  49. Joliffe, I. T. Principal Components Analysis. Springer Series in Statistics. , 2nd edition, Springer-Verlag. New York. (2002).
  50. Limpert, E., Stahel, W. A., Abbt, M. Log-normal distributions across the sciences: keys and clues. BioScience. 51 (5), 341-352 (2001).
  51. Huang, C., Mattis, P., et al. Metabolic abnormalities associated with mild cognitive impairment in Parkinson disease. Neurology. 70 (16 Pt. 2), 1470-1477 (2008).
  52. Mattis, P. J., Tang, C. C., Ma, Y., Dhawan, V., Eidelberg, D. Network correlates of the cognitive response to levodopa in Parkinson disease. Neurology. 77 (9), 858-865 (2011).
  53. Feigin, A., Kaplitt, M. G., et al. Modulation of metabolic brain networks after subthalamic gene therapy for Parkinson's disease. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104 (49), 19559-19564 (2007).
  54. Mure, H., Tang, C. C., et al. Improved sequence learning with subthalamic nucleus deep brain stimulation: evidence for treatment-specific network modulation. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. 32 (8), 2804-2813 (2012).

Tags

Medisin nevrobiologi Neuroscience anatomi fysiologi molekylærbiologi basalgangliene sykdommer Parkinson Disorders Parkinsons sykdom bevegelsesforstyrrelser nevrodegenerative sykdommer PCA SSM PET bildebehandling biomarkører funksjonell avbildning av hjernen multivariat romlig kovarians analyse global normalisering differensial diagnose PD hjerne bildebehandling kliniske teknikker
Identifisering av sykdomsrelaterte Spatial kovariansverktøyene Oppskrifter hvor neuroimaging data
Play Video
PDF DOI DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite this Article

Spetsieris, P., Ma, Y., Peng, S.,More

Spetsieris, P., Ma, Y., Peng, S., Ko, J. H., Dhawan, V., Tang, C. C., Eidelberg, D. Identification of Disease-related Spatial Covariance Patterns using Neuroimaging Data. J. Vis. Exp. (76), e50319, doi:10.3791/50319 (2013).

Less
Copy Citation Download Citation Reprints and Permissions
View Video

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
Simple Hit Counter