Identificação de doenças relacionadas com padrões de covariância espacial utilizando dados de neuroimagem

Summary

Técnicas de análise multivariada, incluindo a análise de componentes principais (PCA) foram usados ​​para identificar padrões de assinatura de mudança regional de imagens funcionais do cérebro. Nós desenvolvemos um algoritmo para identificar biomarcadores rede reprodutíveis para o diagnóstico de doenças neurodegenerativas, a avaliação da progressão da doença, e a avaliação objectiva do efeito do tratamento na população de doentes.

Abstract

O modelo em escala subperfil (SSM) ^1-4 é um algoritmo baseado em PCA multivariada que identifica as principais fontes de variação do paciente e do grupo de dados de imagem cerebral de controle, rejeitando componentes menores (Figura 1). Aplicados diretamente aos dados de covariância voxel-a-voxel de imagens multimodalidade no estado de equilíbrio, todo um conjunto de imagens do grupo pode ser reduzida a algumas importantes padrões de covariância linearmente independentes e dezenas sujeitos correspondentes. Cada padrão, denominado um grupo subperfil invariante (SIG), é um componente principal ortogonal que representa uma rede distribuída espacialmente das regiões do cérebro funcionalmente interligadas. Grandes efeitos escalares médios globais que podem obscurecer menores contribuições específicas de rede sejam removidos pela conversão logarítmica inerente e centrados na média dos dados ^2,5,6. Assuntos expressar cada um desses padrões, em grau variável representado por uma pontuação escalar simples que pode correlacionar com clin independentedescritores iCal ou psicométrica ^7,8. Usando a análise dos escores sujeitos (ou seja, valores de expressão padrão) de regressão logística, os coeficientes lineares podem ser derivadas para combinar vários componentes principais em padrões de covariância espacial relacionados com a doença individuais, ou seja, redes de compostos com maior discriminação dos doentes de controle de indivíduos saudáveis ^​​5,6. Validação cruzada dentro do conjunto de derivação pode ser realizada utilizando técnicas de reamostragem de bootstrap ^9. Validação para a frente é facilmente confirmado pela avaliação contagem direta dos padrões derivados em futuros conjuntos de dados ^10. Uma vez validadas, padrões de doenças relacionadas podem ser utilizados para marcar os pacientes individuais no que diz respeito a uma amostra de referência fixo, muitas vezes o conjunto de indivíduos saudáveis, que foi utilizado (com o grupo da doença) no padrão de derivação ¹¹ original. Estes valores normalizados pode por sua vez ser utilizado para auxiliar no diagnóstico diferencial de ^12,13 e para avaliar doençasevolução e tratamento efeitos no nível de rede ^7,14-16. Nós apresentamos um exemplo da aplicação desta metodologia aos dados FDG PET de pacientes com doença de Parkinson e controles normais, usando o nosso software in-house para obter uma característica de covariância padrão biomarcador da doença.

Introduction

Distúrbios neurodegenerativos têm sido extensivamente estudada, utilizando técnicas que localizam e quantificar anormalidades do metabolismo do cérebro, bem como métodos que não inferencial estudar interacções regionais ^17. Estratégias analíticas multivariadas baseadas em dados, como a análise de componentes principais (PCA) ^1,2,4,18 e análise de componentes independentes (ICA) ^19,20, bem como técnicas supervisionadas, tais como mínimos quadrados parciais (PLS) ²¹ e tendências ordinais canônicas análise variates (TRO / CVA) ²² pode revelar padrões característicos ou "redes" de atividade inter-relacionadas. As noções básicas de procedimentos multivariados, em particular o modelo subperfil escala (SSM) ^1,2,4-6,18 foram previamente descritos em Jove ^3. Esta abordagem baseada em PCA foi originalmente desenvolvido para examinar as relações de covariância funcionais anormais entre as regiões do cérebro em imagens de volume único no estado de equilíbrio do fluxo sanguíneo cerebral e acq metabolismouired no estado de repouso, de modalidades, tais como PET e SPECT, que exibem características de alta relação sinal-ruído. SSM padrões de doenças específicas são biomarcadores de imagem que refletem diferenças globais na topografia regional, em pacientes em comparação com indivíduos normais ^7,16 e pode refletir um processo de uma única rede ou a assimilação de várias funções anormais complexos ^23. Padrão de covariância redes cerebrais metabólicas estão associadas com valores de expressão (escores assunto) que podem distinguir entre os grupos normal e doença e apresentar medidas baseadas em rede que se correlacionam com avaliações clínicas de gravidade da doença. Normalmente, os resultados sujeitos a tais padrões aumentam com a progressão da doença e pode até mesmo ser expresso antes do início dos sintomas ^14,24. Com efeito, os biomarcadores da rede relacionados com a doença foram caracterizados por distúrbios neurodegenerativos como a doença de Parkinson ¹⁰ (PD), a doença de ²⁵ Huntington (HD), e doença de Alzheimer ⁸ 12,13,26.

Em contraste, os métodos univariados baseados em voxel fMRI típicos avaliar a significância das diferenças entre pacientes e controles em grupos isolados do cérebro. Mais recentemente, foram desenvolvidos métodos para medir a ligação funcional entre as regiões do cérebro variadamente definidos ^27-29. Esta definição de conectividade funcional é limitado ao sujeito e região interacções específicas e afasta-se do SSM / APC conceito original que se refere à interligação transversal das regiões cerebrais rede espacialmente distribuídos intrínsecas ^1,2,23,30. A sua vantagem, plataformas de ressonância magnética are facilmente instalado, amplamente disponível, não invasivo e exigem tipicamente mais curto do que o tempo de leitura de imagem do radiofármaco modalidades tradicionais, tais como PET ou SPECT resultando num aumento de potenciais metodologias descritas na literatura recente. No entanto, os sinais de fMRI dependentes do tempo resultantes fornecem medidas indiretas de atividade neural locais ^31,32. Os algoritmos geralmente analíticos complexos empregues têm sido limitados pelo grande tamanho dos conjuntos de dados, o ruído fisiológico inerente sinais de ressonância magnética, assim como a elevada variabilidade na actividade do cérebro que existe entre os sujeitos e as regiões ^19,23. Apesar de informações interessantes sobre a organização do cérebro pode ser inferida a partir das propriedades de ressonância magnética "redes", eles não têm sido suficientemente estável para ser usado como biomarcadores da doença de confiança. Além disso, as topografias da rede resultantes não são necessariamente equivalentes aos identificados utilizando métodos estabelecidos, tais como imagens funcionais MES / APC. Por diae maior parte, rigorosa validação cruzada das topografias fMRI resultantes tem faltado com alguns exemplos de aplicação bem sucedida para a frente de padrões derivados dos dados de varredura de potenciais casos individuais.

Uma vantagem da análise de covariância PCA reside na sua capacidade de identificar as mais importantes fontes de variação dos dados nos primeiros componentes principais, mas é ineficaz se os autovetores representam importantes fatores de ruído aleatório em vez de resposta da rede intrínseca real. Ao selecionar apenas os primeiros autovetores e limitando àquelas que apresentaram diferenças significativas em escores de controle do paciente em relação normal, que reduzem a influência de elementos de ruído. No entanto, para a abordagem básica descrita aqui, estas medidas podem não ser suficientes para gerar estimadores robustos em um conjunto de dados de ressonância magnética típico com excepção de as modalidades descritas abaixo.

Assim, por causa da relação directa estável de g regionaislucose metabolismo e actividade sináptica ^33, esta metodologia foi aplicada principalmente para a análise de dados de PET de FDG estado de repouso. No entanto, dado que o fluxo sanguíneo cerebral (CBF) está intimamente associado à atividade metabólica no estado de repouso ^{10,11,34, 35,36} SPECT e mais recentemente arterial rotulagem de spin (ASL) métodos de imagem de ressonância magnética de perfusão ^37,38, têm sido usados para avaliar a atividade metabólica anormal em casos individuais. Dito isto, a derivação de padrões de covariância espacial de confiança com fMRI estado de repouso (rsfMRI) é como não observado anteriormente simples ^31,32. Mesmo assim, a análise SSM / PCA preliminar dos dados rsfMRI de pacientes com DP e controles revelou algumas homologias topográficas entre os padrões relacionados com a doença identificada usando as duas modalidades, PET e amplitude das flutuações de baixa frequência (ALFF) de BOLD fMRI ^39,40 . Por fim, notamos também que esta abordagem tem sido aplicado com sucesso em voxel baseada morfopHmetria (VBM) dados de MRI estrutural ^41,42, revelando distintos padrões de covariâncias espaciais associadas à perda de volume relacionada com a idade e em outras comparações de VBM e padrões ASL nos mesmos assuntos ^43. A relação entre SSM / PCA topografias de covariância espacial e redes cerebrais análogas identificados usando diferentes abordagens analíticas e plataformas de imagem é um tema de investigação em curso.

Protocol

1. Coleta de dados e pré-processamento

1. O método de MES / APC pode ser aplicado a imagens de volume individuais obtidos a partir de várias fontes e modalidades. Especificamente, para a imagiologia de PET no local de metabolismo, preparar um traçador radionuclídeo adequado, tal como ^{[18F]-fluorodesoxiglucose} (FDG) e administrar a cada paciente. Os pacientes são, normalmente, digitalizados em repouso com os olhos abertos, depois de um jejum de pelo menos 12 horas, fora medicamentos.
2. Digitalizar cada assunto para avaliação individual ou em grupo. Para padrão de derivação, digitalizar um número igual de pacientes e controles de gênero e idade comparável.
3. Transferir dados para uma estação de trabalho e converter para um formato apropriado para análise em sua plataforma. Nosso janelas PC baseado software de análise de MATLAB (scanvp, ssm_pca, www.feinsteinneuroscience.org ) requer analisar ou imagens em formato NIfTI (Mayo Clinic, Rochester, MN). Ele fornece uma rotina de conversão de to transform GE Adiantamento (Milwaukee, WI, EUA), scanner e outras imagens em formato de ANALISAR formato.
4. Normalizar a imagem de cada indivíduo para um espaço estereotáxico comum (por exemplo Montreal Neurological Institute [MNI]) usando um pacote de software padrão de neuroimagem, como Statistical Parametric Mapping (SPM) ( http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm ) de modo que haja um-para-um dos valores de voxel entre sujeitos (Figura 2). Mascaramento limitar a análise para as zonas de matéria cinzenta (Figura 3) e transformação de log são descritos nos passos seguintes.

2. Realize SSM multivariada / PCA

As operações para multivariada MES / APC (Figura 4) pode ser realizada por software externo. Os passos discriminados abaixo refletem os procedimentos realizados para a maior parte automaticamente pelo nosso in-house rotinas (Figura 5) (scanvp / ssmpca, www.feinsteinneuroscience.org também disponível como uma caixa de ferramentas ssm_pca SPM).

1. Dados máscara usando uma imagem 0/1 disponível para remover áreas indesejadas do espaço voxel como matéria branca e ventrículos. Usando a rotina ssmpca, o usuário é dada a opção de selecionar o padrão ou outra máscara externa (Figura 3) ou ter o programa cria automaticamente uma máscara, removendo valores inferiores a um por cento fixo selecionado de dados máxima de cada sujeito. Máscaras sujeitos individuais são depois multiplicados para determinar uma máscara compósito. As áreas dentro da máscara de definir um espaço comum voxel diferente de zero para a análise.
2. Converter dados em 3D do voxel imagem mascarada de cada sujeito a um vetor linha contínua, acrescentando linhas de varredura seqüencial de planos consecutivos (Figura 4a). Formar uma matriz de dados de grupo (D), de modo que os dados de cada uma corresponde a um sujeito específico row da matriz. Cada coluna representa então um voxel em particular entre os indivíduos. Idealmente, para derivação de biomarcadores, a matriz será composta por um número igual de linhas de dados sujeitos controles normais e dados sujeitos doença.
3. Transforme cada entrada de dados para a forma logarítmica.
4. Centro da matriz de dados, subtraindo cada linha média ou sujeito significa a partir dos elementos de linha. A média de todas as linhas centradas representa um grupo característico significa imagem log denominado um perfil médio do grupo (GMP, Figura 4a). Subtrair os meios de coluna, que são os elementos do BPF dos elementos correspondentes da matriz da coluna. Cada linha da matriz centrada na dupla representa uma imagem 'residual' denominado um perfil residual assunto (SRP), cujos elementos representam os desvios, tanto do sujeito s e voxel v médias dos grupos (Figura 4b).
   SRP _sv = logD _sv - significa _s - GMP _v
5. Construa a subjcovariância ect a indivíduo matriz C do matriz de dados centrado duplo composta pelo cálculo da covariância não normalizada entre cada par sujeito i, j da matriz SRP linhas avaliada como um produto de elementos correspondentes voxel somados sobre toda voxels v (Figura 4b) .
   C _ij = Σ _v (SRP _iv x SRP _jv)
6. Aplicar PCA para a covariância sujeito-a-sujeito matriz C. Os resultados serão um conjunto de pontuação sujeitos autovetores com autovalores associados. Peso cada vetor multiplicando pela raiz quadrada da sua autovalor correspondente. O conjunto de pontuação eigenvetores é representada pelas colunas da matriz resultante S na Figura 4c.
7. Eigenvetores Voxel para o mesmo conjunto de valores próprios pode ser determinada pela aplicação de PCA para a coluna por coluna ou matriz covariância por esta alternativa computacionalmente menos exigente procediure representado na (Figura 4c). Esquerda multiplicar a matriz vetor pontuação anteriormente obtida pelo transpor matriz SRP para obter uma matriz P de autovetores padrão voxel, a fim de autovalores (Figura 4c, Figura 6, Figura 7a) descendente.
   P = SRP ^T x S
   Cada vetor coluna representa um componente principal (PC) padrão de imagem da análise SSM / PCA atribuído a um por cento da variação total representou (VAF) correspondente ao tamanho relativo de seu valor próprio.

3. Padrão de Biomarcadores de Derivação

1. Analisar os resultados da análise anterior, para determinar os padrões de PC que são associados com os valores elevados VAF. Dentro da nossa rotina, vetores padrão voxel são Z-transformado de modo que seus valores representam desvios-padrão positivos e negativos de seu valor médio. Eles são, então, reformulado em formato de imagem antes de exibir (Figura 7a).
2. Pontuações correspondentes a cada padrão PC são exibidos como gráficos de barras e gráficos de dispersão (Figura 7). Uma trama ROC opcional pode ser gerado (Figura 7d). Para identificar um padrão específico da doença, observe a diferenciação dos escores assunto entre pacientes e controles refletidas pelos p-valores dos correspondentes testes t de duas amostragens e valores AUC. Limitar a análise para os computadores pessoais associadas a um elevado vaf e elevada diferenciação para alguns valores de corte fixas (por exemplo, p <0,05 e vaf> 5%). Normalmente, apenas um ou dois PCs satisfazer este critério para dados PET.
3. Existem various outros caminhos para seleção de PC que podem ser considerados ^44. O scree plot dos valores próprios seqüenciais (Figura 6) pode dar um valor de corte afiada representado por uma curva a curva e uma forte redução na inclinação da curva onde valores próprios começam a se degenerar. Outra abordagem é a de incluir todos os PCs que representam o top 50% da variância. Um procedimento amplamente aceito é para calcular o Critério de Informação de Akaike (AIC) ⁴⁵ para determinar qual combinação de PCs definir o modelo com o valor de AIC menor que podem distinguir entre os pacientes e controles.
4. O PC seleccionado (s) pode ser vector normalizado e linearmente combinadas para produzir um único padrão de doença relacionada. Nosso software opcionalmente usa a função glmfit MATLAB para determinar os coeficientes com base em modelos de regressão logística ou outro aplicadas a pontuação assunto. Embora a diferenciação de pacientes e grupos de controle geralmente melhora com os PCs consideradas na degrupo rivation, os padrões resultantes são uma representação composto que pode não corresponder a uma única rede física ou pode incorporar desvios outlier (Figuras 7a e 7c).
5. Uma validação adicional é necessária para a confiabilidade ea importância potencial. Reamostragem de bootstrap pode ser realizado, como discutido abaixo ^{de 8} para identificar os voxels mais fiáveis ​​dentro do conjunto de dados de derivação original, associada com o desvio padrão de menos de derivação padrão repetido. Encaminhar a validação é realizada para testar a sensibilidade e especificidade da discriminação grupo independente derivando pontuações para grupos prospectivos de pacientes e controles, utilizando o método de avaliação pontuação individual de cada disciplina (Figura 4d) descrito no próximo segmento do protocolo.

4. Single-tema Avaliação Pontuação prospectivo utilizando um biomarcador predeterminada

1. Uma vez que um padrão significativo biomarcador SSM-GISFoi identificada, uma contagem para a sua expressão num sujeito pode ser avaliado em perspectiva a partir de analise do indivíduo através de um simples cálculo do produto interno do vector do sujeito SRP vector e do vector padrão SIG (Figura 4d, a figura 7d).
   SCORE = SRPs • Padrão
2. A operação anterior é automatizado por nossa rotina TPR. No entanto, para derivar o assunto, independentemente SRP vector usar a máscara SIG intrínseco associado com os dados transformados de log e subtrair tanto a média assunto e os valores correspondentes do voxel referência prederived grupo GMP como no passo 2.4. Isto assegura que as pontuações pode ser comparado com a gama de referência predeterminado. Pontuações para um novo grupo pode ser avaliada de forma semelhante como um conjunto de potenciais pontos sujeitos individuais. Para utilização com um grupo de referência diferente ou configuração, BPF pode ser recalibrada enquanto o padrão é inalterada.

Representative Results

A simples aplicação da análise SSM / PCA multivariada para obter um padrão de biomarcador de neuroimagem para PD é ilustrado abaixo. FDG PET imagens de dez diagnosticada clinicamente pacientes com DP (6M/4F, 59y ± 7y sd) de duração variável doente (9y ± 5a sd) e dez anos de idade e sexo do controles normais (6M/4F, 58y ± 7y sd) foram analisados nossa rotina ssmpca. Os vinte correspondentes imagens espacialmente pré-normalizados foram inicialmente escolhidos nas categorias ou sujeitos com Doença controles juntamente com a máscara de padrão (Figura 3). A saída do programa os primeiros 16 arquivos de imagem principais componentes e uma lista de arquivos de suas pontuações associadas, juntamente com um enredo scree de autovalores seqüenciais (Figura 6). Imagens de PC seqüenciais e bar associado e gráficos de dispersão foram exibidas na tela para análise inicial, conforme ilustrado na Figuras 7a e 7b. Note-se que o primeiro componente PC representarampara a maior vaf (24%) e as suas pontuações sujeitos associadas discriminar significativamente pacientes de controlo (p = 0,0002), com base em duas amostras de comparação o teste t e características ROC (AUC = 0,99, sensibilidade = 0,93 = 0,95 para a especificidade). Por estas razões, pode ser considerado um biomarcador por si só e é de facto altamente correlacionados espacialmente com um DP biomarcador anteriormente derivados PDRP ^46,47 (R ² = 84%, p <0,001) validado em diversos conjuntos de dados prospectivos ^5. O segundo padrão (p = 0,81, AUC = 0,54) e terceiro padrão (p = 0,38, AUC = 0,63) não discriminou significativamente e podem ser provenientes de processos normais que não são altamente afetados pela doença. O quarto padrão (VAF = 7%) discrimina a um grau muito menor do que o primeiro PC (p = 0,13, AUC = 0,71) e pode estar associada com doenças factores menos importantes. Outras PCs foram ignorados por causa de valores decrescentes VAF (<7%), combinadas com a discriminação não significativa de escores normais e paciente (p> 0,4).A degeneração de diferenças de valores próprios é ilustrada na Figura 6.

O primeiro eo quarto padrões eram vetor normalizado e linearmente combinados usando nosso software para determinar os coeficientes associados (0,78, 0,63) para uma óptima paciente / controle pontuação discriminação através de um modelo de discriminação logística. Os resultados GIS compósitos em melhor discriminação como indicado pelo valor de p (p = 10 ^-5, Figura 7b) e um valor aperfeiçoado da AUC de 1,0 para o grupo de derivação. A VAF composto (17,3%) associada a este padrão é avaliada como a soma das vafs individuais (24%, 7%), modificado por quadrados dos coeficientes lineares. No entanto, note que este modelo alcançou maior discriminação, atribuindo um coeficiente desproporcionalmente elevada (em relação aos valores VAF) para o menos significativo PC4. Ainda maior discriminação dentro do grupo de derivação pode ser conseguida utilizando componentes adicionais com a mesma reserva. Na UOr caso houve apenas uma ligeira melhoria pela adição de PC3 (p = 3x10 ^-6) (figura 7c) e nenhuma melhoria, incluindo todos os quatro PCs (p = ^-5 10), devido à capacidade de não-discriminante de PC2. Todos os padrões combinados com características perfeitas ROC (AUC = 1 = 1 e sensibilidade, especificidade = 1 para um baixo limiar Z-score). No entanto, estes valores são específicos para o grupo de derivação. A validade dos biomarcadores final tem de ser verificada em avaliação prospectiva como foi executado aqui por um grupo independente de 22 pacientes (15M/7F, 9y 57y ± sd; duração da doença 10a 4y ± sd) e 22 controles (4M/18F, 55y ± 15Y sd) (Figura 7d). Embora a diferenciação foi significativamente maior no grupo conseguida derivação através da combinação de mais de um PC, a mesma vantagem em relação não se manteve no grupo de teste, embora todas as quatro combinações de um bom desempenho. O primeiro PC demonstrou diferenciação média mais elevada no grupo dat prospectivoa (p = 5x10 ^-8, AUC = 0,95) do que os padrões combinados PC1_3_4 (p = 2x10 ^-7, AUC = 0,95) e PC1_2_3_4 (p = 6x10 ^-7, AUC = 0,92) atribuída à sua validade inata. Uma vantagem secundária foi conseguida pelo aditivo PC1_4 (p = 3.2x10 ^-8, AUC = 0,96). Embora o valor potencial AUC foi ligeiramente mais elevado para PC1_4, a sensibilidade para uma especificidade de 0,95 parece diminuir com PCs de aditivos a partir de um valor de cerca de 0,8 para 0,5 para a PC1 PC1_2_3_4. É evidente que seria necessário mais extenso de amostragem para prever com maior precisão estes valores a julgar a crescente irregularidade do terreno ROC. Além disso, a precisão mais elevada poderia ter sido obtido por meio de um grupo maior de derivação, como demonstrado nas publicações anteriores. No entanto, é evidente a partir dessas telas que a mesma precisão discriminante alcançado no grupo derivação nem sempre generalizar a avaliação do grupo independente, necessitando de validação prospectiva dos padrões de derivação.

Assim, a base de dados original de 20 imagens sujeitos foi reduzida para um pc essencial da imagem padrão PC1 que executou bem como um biomarcador de diagnóstico da doença em 44 sujeitos prospectivos.

Figura 1. Esquema de SSM / PCA estratégia de modelagem. Dados de scanner normal eo paciente é processado pelos SSM / PCA algoritmos para derivar um biomarcador de neuroimagem e dezenas sujeitos associados. A diferença média entre os escores dos pacientes e sujeitos normais é significativo. Clique aqui para ver a figura maior .

Figura 2. Pré-processamento e mascaramento de dados. Imagens de scanner-primas são espacialmente normalizada para mapear voxels para um espaço estereotáxico comum para todas as disciplinas e alisou usando um kernel Guasian. A operação de mascaramento remove espaço ventricular e ruído.

Figura 3. Esta máscara massa cinzenta default 0/1 foi criado a partir do processamento de 72 indivíduos normais. Dados espacialmente normalizados individuais foi limiarizadas em 38% do seu valor máximo para criar máscaras individuais que foram multiplicados juntos. A máscara multiplicativo foi virado da esquerda para a direita através da origem e se multiplicaram com o original para criar a máscara simetrizada final.

Figura 4. Fluxo Caminho da SSM / PCA Processamento. A) Assunto vetor formulação da matriz de dados. Entrar transformação. Remar centralização. Avaliação do vector de GMP. B) Coluna de centragem. Derivação da SRP. A construção da matriz de covariância C. c) Análise de Componentes Principais. Derivação de vetores pontuação PC e padrões de voxel. D) cálculo de pontuação único assunto em perspectiva. Clique aqui para ver a figura maior .

Figura 5. Software. Para executar SSM / PCA o usuário pode selecionar a opção SSM / PCA baseada em voxel a partir do menu ScAnVP, selecione os arquivos de imagem de pacientes e controles normais, uma máscara preferida e depois do processo. Transformação logarítmica é executado por padrão. Depois de analisar a produção e tela de parcelas e as imagens exibidas, o usuário pode escolher para combinar linearmente PCs selecionados por meio de regressão logística ou outros modelos para criar um biomarcador com maior paciente / pontuação discriminação normal. Clique aqui para ver a figura maior .

Figura 6. Scree Plot. Este lote Scree de autovalores seqüenciais de o assunto não normalizada pela matriz de covariância assunto resultou da análise de 10 pacientes com DP e 10 controles normais SSM / PCA. Notara queda acentuada nos valores próprios após o primeiro PC. As diferenças entre os valores próprios são pequenos após a 4 ^ª PC.

Figura 7 a saída do programa SSM / PCA a) Top:.. Exibição axial (Z = 0) dos primeiros quatro imagens principais componentes (PC1 a 4). Conclusão: vistas ortogonais através origem (X, Y, Z = 0,0,0) de PC1 e PCs combinadas 1 e 4 (PC1_4) exibido sobre uma imagem de ressonância magnética estrutural. Valores de PC voxel representar positivos e negativos Z-score desvios em relação à média de carga voxel. As cores quentes indicam aumentos relativos em atividade metabólica dentro de contribuição do PC para o SRP geral enquanto cores frias indicam relativo diminui metabólicas. Para PC do que os pacientes que discriminaram os controles desses desvios pode ser atributod a doença. b) gráficos de barras e scatterplots da derivação assunto Z-scores de PC1 e PC4. Apenas o primeiro componente principal discrimina significativamente os pacientes de controlo (p = 0,0002) enquanto que a quarta demonstra uma tendência (p = 0,13). A combinação logística linear de PC1 e PC4 (coeficientes de 0,78, 0,63) melhora a discriminação (p = 0,00001). O valor de AUC ROC e a sensibilidade para uma especificidade de 0,95 também são apresentadas para cada padrão. O padrão combinado PC1_4 demonstra separação perfeita em um limite Z-score de 0,9 (AUC = 1). C) vistas ortogonais de combinado PC1_3_4 e PC1_2_3_4 e gráficos de barras sujeitas correspondentes para derivação assunto Z-scores. Discriminação aumentou (p = 3x10 ^-6 e 10 ^-5, respectivamente) em comparação com a de PC1 para ambas estas combinações diferentes. AUC características indicadas perfeita separação em ambos os casos (AUC = 1, sensibilidade = 1, E = 1). Veja a nota na 7a lenda que diz respeitoção da escala de cores. d) avaliação pontuação prospectiva de padrões PC1, PC1_4, PC1_3_4 e PC1_2_3_4 em 22 controles normais e 22 pacientes com DP. Bar e gráficos de dispersão-enredo, bem como o enredo ROC para o assunto Z-scores são exibidos e os valores da AUC, bem como a sensibilidade a uma especificidade de 0,95 é indicado .. Os valores de AUC e sensibilidade parecem diminuir por mais de dois componentes principais combinadas enquanto os valores de p tende a tornar-se menos robusto. Uma melhoria insignificante foi anotado para PC1_4 na AUC e p valores que invalidem a diferença significativa previsto na amostra de derivação. Clique aqui para ver a figura maior .

Discussion

O modelo SSM / APC originalmente apresentado por Moeller et ai. ^{1-3 4} evoluiu para uma técnica simples e robusto para a análise de dados de neuroimagem. No entanto, tem havido ambiguidades na aplicação desta metodologia que tentaram esclarecer aqui e em publicações anteriores ^5-7,10. Algumas destas questões foram abordadas no texto, mas são reenfatizou aqui por causa de sua importância. Conforme detalhado na Introdução, SSM / PCA é principalmente eficaz em repouso dados do estado do FDG PET, mas também tem sido bem sucedido usando outras técnicas de imagem de volume individuais e digitalização de plataformas, incluindo H ₂ ^15O PET e SPECT 99mTc-ECD, bem como ASL perfusão e volumétrica VBM MRI. Sua bem sucedida aplicação de séries temporais rsfMRI exige o futuro desenvolvimento de técnicas muito avançadas ^48.

A principal força da SSM reside na sua capacidade de identificarfontes de variação nos dados e separá-los em componentes espacialmente ortogonais. Na maioria dos estudos, apenas alguns componentes mais significativos são atribuíveis aos efeitos da doença, reduzindo assim dramaticamente o conjunto de dados relevante. Para identificar componentes específicos da doença, que, idealmente, incluir um número igual de indivíduos com doença pareados por sexo e idade controle de indivíduos saudáveis ​​em uma análise de grupo combinado ^{de 2,5.} Nessa situação, os desvios dos valores normais devido à doença são geralmente pequenos em termos absolutos e obscurecida por maiores fatores globais que não discriminam os pacientes de controles ^2,5,6. PCA é uma ferramenta analítica eficaz quando a distribuição dos dados é quase Guassian ^49. O procedimento SSM executa transformação log que, basicamente, converte os dados em um registro de distribuição normal ^{de 50} e separa factores multiplicativos em termos aditivos. Sujeito subseqüente significa centralização (linha significa subtração) é um passo necessário que remove qualquer sem prejuízo fatores de escala mundial a partir dos dados de log. Isto implica que o objecto global de normalização preliminar não tem nenhum efeito significativo no SSM, embora seja geralmente necessário um passo de pré-processamento nos procedimentos analíticos neuroimagem. Do mesmo modo, a pré-normalização por qualquer meio regionais tem nenhum efeito.

As imagens de log centradas médios são calculados sobre assuntos para gerar a imagem GMP que pode ser considerado uma imagem característica invariante de coortes similares. A coluna posterior centralização sobre assuntos remove meios regionais (GMP) para criar imagens sujeitas SRP residuais. Os vetores SRP são inseridos em análise PCA para gerar um conjunto de padrões de PC ortogonais e dezenas de grupos de referência para cada PC. Na perspectiva única avaliação pontuação assunto, análise de grupo não é necessário; SRP do sujeito é avaliada pela subtração da média assunto e referência grupo GMP e pontuação do sujeito é, então, determinado como o produto interno escalar do vetor SRP eo vetor padrão PC prederived. Esta pontuação cai geralmente dentro da gama dos valores de referência, desde que os novos dados são obtidos de uma maneira semelhante como na derivação inicial. Em um cenário diferente, o vetor PC ainda pode ser um padrão válido mesmo para o imager modalidade diferente, mas para obter um resultado interpretável, um procedimento de recalibração deve ser realizada para avaliar os novos valores de referência. O procedimento de recalibração não requer análise PCA, mas é uma simples determinação dos escores único assunto de uma nova coorte completa de pacientes e controles que utilizam o padrão predeterminado e um recém-determinado GMP.

Deve notar-se que, apesar de uma modalidade específica pode reflectir certos parâmetros fisiológicos, derivados padrões SSM / PCA não podem ser interpretados como medidas absolutas de tais quantidades. Em primeiro lugar, eles são derivados da covariância de diferenças inter voxel de valores médios. Estas diferenças podem resultar de vários redefunções e pode representar efeitos compostos. Assim, o padrão de APC é uma construção matemática que pode reflectir covariância dentro de uma rede única ou processos mais complexos. Ao realizar a análise de correlação dos escores padrão com medidas clínicas de gravidade da doença ou medidas psicossomáticas normais, e identificando áreas anatomicamente padrão altamente ponderados, podemos indiretamente interpretar o significado desses padrões. Além disso, os padrões de PC compostos são construídos como combinações lineares de PCs com coeficientes obtidos por meio de regressão logística, com informações teóricas critérios de Akaike ou outros impostos sobre os valores pontuação correspondentes. Embora estes possam resultar em melhor discriminação, eles podem incorporar componentes menos importantes com coeficientes desproporcionalmente elevados. Assim, topografias de covariância projetados para o diagnóstico diferencial preciso de condições clínicas semelhantes "look-a-like" ("biomarcadores de diagnóstico") podem ser compostos de complexo físico-químicoprocessos ai, não necessariamente correspondentes às redes físicas facilmente interpretáveis ^​​13. Por outro lado, outros padrões pode ser o ideal para capturar as características topográficas de manifestações de doenças específicas, tais como tremor parkinsoniano ou disfunção cognitiva ^15,51,52, ou para monitorar a progressão da doença ^7,16. O objectivo específico da função do biomarcador deve ser considerada em fazer uma selecção final.

É essencial para validar um potencial biomarcador avaliando dezenas sujeitos potenciais em grupos independentes ^10. De preferência, a validação cruzada deve ser realizada inicialmente na amostra de derivação para determinar a confiabilidade da topografia padrão em uma base voxel-a-voxel e excluir potenciais efeitos outlier. Para este fim, processos iniciais ^8,9 rotineiramente são implementados. Essa abordagem requer iterativo padrão derivação em dados de derivação reamostrados para identificar o v mais robustooxels, ou seja, aqueles com o menor desvio padrão em peso voxel. Por opcionalmente mascarando os dados originais para remover os voxels menos fiáveis, superior a discriminação pode ser conseguida para um padrão rederived que devem, então, ser validados em conjuntos de dados prospectivos.

Como previamente referido, uma vez que um biomarcador MES / APC foi estabelecido que pode ser aplicado a um indivíduo potencial ou dados de grupo. Pontuações derivados podem ser utilizados para monitorizar o estado de um paciente, através da medição progressão rede em dados de imagem longitudinais, ou para avaliar os efeitos do tratamento. Em casos complexos de diagnóstico indeterminado, conjuntos de pontos sujeitos podem ser inseridos na análise de regressão logística (ou em outros modelos de função discriminante) para distinguir entre diferentes alternativas ^12,13. Esta abordagem pode ser de vital importância, dada a elevada taxa de erros de diagnóstico clínico em indivíduos com doença precoce, eo prognóstico variável e resultado do tratamento associada a diferentes underlying patologias. Como ponto final, SSM padrão baseado em avaliação pontuação grupo pode ser uma ferramenta valiosa em ensaios clínicos de terapias experimentais para distúrbios cerebrais ^15,53,54.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Image Acquisition
PET Scanner	GE Medical Systems	GE Advance	Any PET, PET/CT and PET/MRI Scanners from GE, Siemens and Philips
PC Workstations	Lenovo	Any	http://www.lenovo.com/us/en/
Radiopharmaceuticals
[18F]-fluorodeoxyglucose	Feinstein Institute for Medical Research	Routine Production	Also distributed by Cardinal Health http://www.cardinal.com/
Software
ScanVP	Feinstein Institute for Medical Research	Version 5.9.1, Version 6.2, To be released	www.feinsteinneuroscience.org
SPM	The UCL Institute of Neurology	spm99-spm8	http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm
Windows	Microsoft	Any
Matlab	Mathworks	Matlab Version 7.0, 7.3	http://www.mathworks.com/
JMP	SAS	Version 5	http://www.jmp.com/