Identifiering av Sjukdomsrelaterade Spatial Covariance Mönster där neuroavbildning Data

Summary

Multivariata tekniker, inklusive rektor (PCA) har använts för att identifiera välkända mönster av regionala förändringar i funktionella hjärnan bilder. Vi har utvecklat en algoritm för att identifiera reproducerbara nätverket biomarkörer för diagnos av neurodegenerativa sjukdomar, bedömning av sjukdomsprogress samt objektiv utvärdering av behandlingseffekter i patientpopulationer.

Abstract

Den skalade subprofile modellen (SSM) ^1-4 är en multivariat PCA-baserad algoritm som identifierar viktiga källor till variation i patientens och kontrollgrupp hjärnan bilddata samtidigt förkasta mindre komponenter (Figur 1). Appliceras direkt på Voxel-för-Voxel covariance data av steady-state multimodalitet bilder, kan en hel grupp image set reduceras till några betydande linjärt oberoende kovarians mönster och motsvarande poäng föremål. Varje mönster, kallas en grupp invariant subprofile (GIS), är en ortogonal huvudkomponenten som representerar ett rumsligt distribuerat nätverk av funktionellt sammanhängande områden i hjärnan. Stora globala medeltemperaturen skalära effekter som kan skymma mindre nät-specifika bidrag avlägsnas genom den inneboende logaritmisk omvandling och menar centrering av uppgifterna ^2,5,6. Ämnen uttrycka alla dessa mönster till en variabel representeras examen från en enkel skalär poäng som kan korrelera med oberoende clintiska eller psykometriska deskriptorer ^7,8. Använda logistisk regressionsanalys av ämnet poäng (dvs. mönstrar uttryck värden), kan linjära koefficienter härledas att kombinera flera huvudkomponenter i enstaka sjukdomsrelaterade rumsliga kovarians mönster, dvs sammansatta nätverk med förbättrad diskriminering av patienter från friska kontrollpersoner ^5,6. Cross-validering inom härledning set kan utföras med hjälp av bootstrap resampling tekniker ^9. Framåt validering lätt bekräftas genom direkt värdering utvärdering av de härledda mönster i blivande datamängder ^10. När du har validerat sjukdomsrelaterade mönster kan användas för att göra mål enskilda patienter med avseende på en fast referensprov, ofta uppsättningen av friska försökspersoner som användes (med sjukdomen gruppen) i det ursprungliga mönstret härledning ^11. Dessa standardiserade värden kan i sin tur användas för att hjälpa till differentialdiagnos ^12,13 och bedöma sjukdomenprogression och behandling effekter på nätverksnivå ^7,14-16. Vi presenterar ett exempel på tillämpningen av denna metod till FDG PET data för patienter med Parkinsons sjukdom och normala kontroller med hjälp av vår egen programvara för att härleda en karakteristisk biomarkör kovarians mönster av sjukdomen.

Introduction

Neurodegenerativa sjukdomar har studerats utförligt med hjälp av tekniker som lokaliserar och kvantifiera avvikelser i hjärnans ämnesomsättning samt icke-inferential metoder som studerar regionala samspelet ^17. Datadrivna multivariata analytiska strategier såsom huvudman (PCA) ^1,2,4,18 och oberoende komponent analys (ICA) ^19,20, liksom övervakade tekniker såsom PLS (PLS) ²¹ och ordningstal trender kanoniska variates analys (ORT / CVA) ²² kan avslöja karaktäristiska mönster eller "nätverk" av samverkande aktivitet. Grunderna i multivariata förfaranden, särskilt den skalade subprofile modellen (SSM) ^1,2,4-6,18 har tidigare beskrivits i JoVE ^3. Detta PCA synsätt utvecklades ursprungligen för att undersöka onormala funktionella covariance relationer mellan hjärnregioner i steady-state enda volym bilder av cerebralt blodflöde och metabolism acquired i vilotillstånd av modaliteter såsom PET och SPECT som uppvisar höga signal-till-brus-egenskaper. Sjukdomsspecifika SSM mönster är imaging biomarkörer som återspeglar övergripande skillnader i regionala topografin hos patienter jämfört med friska försökspersoner ^7,16 och kan återspegla ett enda nätverk process eller assimilering av flera komplexa onormala funktioner ^23. Metabola kovarians mönster hjärnan knyter förknippas med uttryck värden (Ämne poäng) som kan särskilja mellan normala och sjukdom grupper och ge nätbaserade åtgärder som korrelerar med kliniska betyg av sjukdomens svårighetsgrad. Typiskt föremål poängen för sådana mönster ökar med sjukdomens progression och kan även uttryckas innan symtomdebut ^14,24. I själva verket har sjukdomsrelaterade nätverket biomarkörer karaktäriserats för neurodegenerativa sjukdomar såsom Parkinsons sjukdom ¹⁰ (PD), Huntingtons sjukdom ²⁵ (HD), och Alzheimers sjukdom ⁸ 12,13,26.

Däremot typiska fMRI voxel-baserade univariata metoder att bedöma betydelsen av skillnader mellan patienter och kontroller i isolerade hjärnan kluster. På senare tid har metoder utvecklats för att mäta funktionell konnektivitet mellan olika sätt definierade områden i hjärnan ^27-29. Denna definition av funktionella anslutningsmöjligheter är begränsad till ämnet och region specifika interaktioner och avviker från den ursprungliga SSM / PCA begrepp som avser den tvärsnitt sammankoppling av inneboende rumsligt fördelade hjärnregioner nätverk ^1,2,23,30. Till deras fördel, MRI plattformar enre lätt installerad, allmänt tillgängliga, icke-invasiv och kräver oftast kortare scanning ledtid än traditionella formerna radiotracer avbildning såsom PET eller SPECT resulterar i en ökning av potentiella metoder som beskrivs i senare litteratur. Men de resulterande tidsberoende fMRI signaler ger indirekta mått på lokal neural aktivitet ^31,32. De allmänt komplexa analysinstrument används algoritmer har begränsats av den stora storleken på datamängder, den fysiologiska brus inneboende i fMRI-signaler, samt de stora variationerna i hjärnans aktivitet som finns mellan individer och regioner ^19,23. Även intressant information om hjärnans organisation kan härledas ur egenskaperna hos fMRI "nätverk", har de inte varit tillräckligt stabila för att användas som tillförlitliga sjukdombiomarkers. Dessutom, de resulterande nätverket kretsmönster är inte nödvändigtvis likvärdiga med dem som identifierats med hjälp av etablerade funktionella avbildningstekniker metoder som SSM / PCA. För the mesta har rigorösa kors-validering av resulterande fMRI kretsmönster saknats med några exempel på framgångsrika framåt tillämpning av härledda mönster i blivande skannade data från enstaka fall.

En fördel med PCA covariance analys ligger i dess förmåga att identifiera de viktigaste källorna till uppgifterna variation i de första huvudkomponenterna men det är ineffektivt om de framstående egenvektorer representerar slumpmässigt brus faktorer snarare än faktiska inneboende nätverk respons. Genom att välja bara de första egenvektorer och begränsa dem som visar på betydande skillnader i patientens kontra normal kontroll värderingar, minskar vi kraftigt påverkad av buller element. Men för den grundläggande strategi som beskrivs här, kan dessa åtgärder inte är tillräckliga för att generera robusta skattningar i en typisk fMRI dataset med undantag av de villkor som anges nedan.

Således, på grund av den stabila direkt förhållande av regionala glucose metabolism och synaptisk aktivitet ³³ har denna metod tillämpats primärt till analysen av FDG vilotillstånd PET-data. Med hänsyn till att cerebralt blodflöde (CBF) är nära kopplad till metabolisk aktivitet i vilotillstånd ^10,11,34, SPECT ^35,36 och mer nyligen arteriell spin märkning (ASL) MRI perfusion avbildningsmetoder ^37,38, har använts att bedöma onormal metabolisk aktivitet i enskilda fall. Som sagt, härledning av tillförlitliga rumsliga kovarians mönster med vilotillstånd fMRI (rsfMRI) är som tidigare nämnts inte okomplicerat ^31,32. Ändå har preliminärt SSM / PCA analys av rsfMRI data från PD patienter och kontrollpersoner avslöjat några topografiska homologier mellan sjukdomsrelaterade mönster som identifierats med hjälp av de två formerna, PET och amplitud lågfrekventa svängningar (ALFF) av BOLD fMRI ^39,40 . Slutligen noterar vi också att detta tillvägagångssätt har använts med framgång i voxel baserad morphoMetry (VBM) strukturella MR uppgifter ^41,42, avslöjar distinkta rumsliga kovarians mönster associerade med åldersrelaterade volym förlust och ytterligare jämförelser av VBM och ASL mönster i samma ämnen ^43. Förhållandet mellan SSM / PCA rumsliga covariance kretsmönster och analoga hjärnan identifierade nätverk med olika analytiska tillvägagångssätt och plattformar imaging är ett ämne av pågående utredning.

Protocol

Ett. Datainsamling och Preprocessing

1. SSM / PCA metoden kan tillämpas på enstaka volym bilder som kommer från olika källor och metoder. Specifikt för på plats PET avbildning av ämnesomsättningen, utarbeta en lämplig radionuklid spårämne såsom ^[18 F]-fluorodeoxyglucose (FDG) och administrera till varje patient. Patienterna är oftast skannas i vila med ögonen öppna, efter en snabb på minst 12 tim, off mediciner.
2. Skanna varje ämne för individ eller grupp bedömning. För mönster härledning, skanna lika många kön-och ålder-matchade patienter och kontroller.
3. Överför data till en arbetsstation och konvertera till lämpligt format för analys i din plattform. Våra fönster PC baserad MATLAB analysprogram (scanvp, ssm_pca, www.feinsteinneuroscience.org ) kräver analysera eller NIfTI bilder format (Mayo Clinic, Rochester, MN). Det ger en t konverteringsrutino transform GE Advance (Milwaukee, WI, USA) scanner och andra bilder format för att analysera format.
4. Normalisera varje ämne image till en gemensam stereotaktisk utrymme (t.ex. Montreal neurologiska institutet [MNI]) med ett standardpaket neuroimaging programvara såsom statistisk parametrisk mapping (SPM) ( http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm ) så att det finns en ett-till-ett-överensstämmelse för voxelvärden mellan individer (Figur 2). Maskering att begränsa analysen till grå materia (se figur 3) och log-transformation beskrivs i nästa steg.

2. Utför Multivariate SSM / PCA

Verksamheten för multivariat SSM / PCA (Figur 4) kan utföras av extern programvara. Stegen specificeras nedan återspeglar de förfaranden som utförs för det mesta automatiskt genom vårt interna rutiner (Figur 5) (scanVP / ssmpca, www.feinsteinneuroscience.org också som SPM verktygslåda ssm_pca).

1. Mask data med hjälp av en tillgänglig 0/1 bilden för att ta bort oönskade delar av voxel utrymme såsom vit substans och ventriklar. Använda ssmpca rutinen, ges användaren en möjlighet att välja standard eller annan extern mask (Figur 3) eller att ha programmet automatiskt skapa en mask genom att ta bort värden som är lägre än en vald fast procent av varje persons uppgifter maximum. Enskilda föremål masker multipliceras sedan för att bestämma ett sammansatt mask. De områden inom masken definierar en gemensam icke-noll voxel utrymme för analysen.
2. Konvertera varje motivets 3D maskerade bilddata voxel till en kontinuerlig rad vektor genom att lägga sekventiella linjer från konsekutiva plan (figur 4a). Bilda en grupp uppgifter matris (D) så att varje persons uppgifter motsvarar en specifik row av matrisen. Varje kolumn representerar då en särskild voxeln ämnesövergripande. Helst för biomarkör härledning, kommer matrisen bestå av lika många rader med normala styrdata ämnet och sjukdomen registrerades.
3. Förvandla varje inmatning till logaritmisk formulär.
4. Center datamatrisen genom att subtrahera varje rad genomsnitt eller ämne betyder från raden element. Medelvärdet för alla centrerade rader representerar en karakteristisk grupp logaritmiska medelvärdet bild benämnd en profil grupp medelvärdet (GMP, Figur 4a). Subtrahera kolumnen medel som är de delar av GMP från motsvarande element matriskolumn. Varje rad av den dubbla centrerad matrisen representerar en "återstående" bild benämnd en ämne kvarvarande profil (SRP) vars element representerar avvikelser från både ämnet s och voxel v gruppmedelvärden (figur 4b).
   SRP _sv = logD _sv - betyda _s - GMP _v
5. Konstruera subject-by-ämne kovariansmatris C av den sammansatta dubbla centrerade datamatris genom att beräkna den icke normaliserade kovariansen mellan varje ämne par i, j av SRP matris rader utvärderas som en produkt av motsvarande voxlar element summeras över alla voxlar v (Figur 4b) .
   C _ij = Σ _v (SRP _IV x SRP _jv)
6. Applicera PCA till föremålet genom-ämne kovariansmatrisen C. Resultatet blir en uppsättning av föremål värdering egenvektorer med tillhörande egenvärden. Vikt varje vektor genom att multiplicera med kvadratroten ur dess motsvarande egenvärde. Uppsättningen värdering egenvektorer representeras av kolumnerna i den resulterande matrisen S i figur 4c.
7. Voxel egenvektorer för samma uppsättning egenvärden kan bestämmas genom att tillämpa PCA till kolumn för kolumn kovariansmatris eller genom denna alternativa beräkningsmässigt mindre krävande procedure visas i (Figur 4c). Vänster multiplicera den tidigare härledda matrisen viktad vektor av transponera SRP matrisen för att härleda en matris P av voxel mönster egenvektorer i fallande ordning egenvärden (figur 4c, Figur 6, Figur 7a).
   P = SRP ^T x S
   Varje kolumn vektor representerar en huvudkomponent (PC) bildmönstret av SSM / PCA-analys tillskrivs en procent av den totala variansen stod för (VAF) motsvarar den relativa storleken på dess egenvärde.

Tre. Mönster Biomarker Härledning

1. Granska resultatet av den föregående analysen för att fastställa PC mönster som är förknippade med höga VAF värden. Inom vår rutin, voxel mönster vektorer är Z-transformerade så att deras värden representerar positiva och negativa standardavvikelser från sitt medelvärde. De är sedan omformas till bildformat före visning (figur 7a).
2. Scores motsvarar varje PC mönster visas som stapeldiagram och tomter scatter (Figur 7). En valfri ROC kurva kan genereras (figur 7d). För att identifiera en sjukdom-specifikt mönster, märker differentiering av ämnet poängen mellan patienter och kontroller som återspeglas av p-värden för motsvarande två-sampel t-test och AUC. Begränsa analysen till de datorer som är förknippade med en hög VAF och hög differentiering för vissa fasta cutoff-värden (t.ex., p <0,05 och VAF> 5%). Typiskt, endast en eller två datorer uppfylla detta kriterium av PET-data.
3. Det finns Varigare andra sätt för PC val som kan anses ^44. Den rasbranter tomt på sekventiella egenvärden (Figur 6) kan ge en kraftig cutoff värde representeras av en krök i kurvan och en kraftig minskning av lutningen på kurvan där egenvärdena börjar urarta. Ett annat tillvägagångssätt är att inkludera alla datorer som står för de 50% av variansen. Ett allmänt accepterat förfarande är att beräkna Akaike Information Criterion (AIC) ⁴⁵ för att avgöra vilken kombination av datorer definierar modellen med den lägsta AIC värde som kan skilja mellan patienter och kontroller.
4. Den valda PC (s) kan vara vektor normaliserad och kombineras linjärt för att ge en enda sjukdomsrelaterad mönster. Vår programvara använder eventuellt Matlabfunktionen glmfit att fastställa koefficienter baserade på logistiska eller andra regressionsmodeller tillämpas på föremål poäng. Även differentiering av patient-och kontrollgrupper förbättrar vanligen med de ytterligare datorer beaktas i derivation grupp, de resulterande mönster är en sammansatt representation som inte kan motsvara ett fysiskt nätverk eller kan införliva utanförliggande avvikelser (figur 7a och 7c).
5. Ytterligare validering krävs för pålitlighet och blivande betydelse. Bootstrap omsampling kan utföras såsom diskuteras nedan ⁸ för att identifiera de mest tillförlitliga voxlar inom den ursprungliga härledningen dataset associerad med minsta standardavvikelsen i upprepat mönster härledning. Framåt validering utförs för att testa för känslighet och specificitet oberoende grupp diskriminering genom att härleda betygen för blivande grupper av patienter och kontroller som använder fristående metod värdering utvärdering (Figur 4d) beskrivs i nästa segment av protokollet.

4. Fristående Prospective Score Utvärdering använda ett förutbestämt Biomarkör

1. När en betydande SSM-GIS biomarkör mönsterhar identifierats, kan en poäng för sitt uttryck i en prospektiv ämne utvärderas ur individens skanning med en enkel beräkning av den interna vektorn produkt av patientens SRP vektor och GIS mönster vektor (figur 4d, figur 7d).
   SCORE = SRP • Mönster
2. Den tidigare verksamheten automatiseras genom vår TPR rutin. Men att självständigt härleda ämnet SRP vektor använder den tillhörande inneboende GIS mask på transformerade loggdata och subtrahera både motivet medelvärdet och motsvarande voxelvärdena av prederived referensgruppen GMP som i steg 2.4. Detta säkerställer att poäng kan jämföras med det förutbestämda referensområdet. Poäng för en ny grupp kan på liknande sätt utvärderas som en uppsättning potentiella fristående poäng. För användning med en annan referensgrupp eller inställning, kan GMP omkalibreras medan mönstret är oförändrat.

Representative Results

En enkel tillämpning av multivariat SSM / PCA-analys för att härleda en neuroimaging biomarkör mönster för PD illustreras nedan. PET FDG bilder av tio diagnostiseras kliniskt PD patienter (6M/4F, 59y ± 7y sd) av varierande sjuka varaktighet (9y ± 5år sd) och tio års ålder och kön matchade normala kontroller (6M/4F, 58y ± 7y sd) analyserades med vår ssmpca rutin. De tjugo Motsvarande rumsligt pre-normaliserade bilder Ursprungligen valdes under kategorierna sjukdomen ämnen eller kontroller tillsammans med standard mask (Figur 3). Programmet utgång de första 16 huvudkomponent bildfiler och en fillista med tillhörande poäng tillsammans med en rasbranter tomt på sekventiella egenvärden (Figur 6). Sekventiell PC bilder och tillhörande bar och diagram scatter visades på skärmen under första granskning som skildras i figurerna 7a och 7b. Observera att den första PC-komponenten stodför den största VAF (24%) och dess tillhörande värderingar som omfattas avsevärt diskriminera patienter från kontroller (p = 0,0002) baserad på två-t-test jämförelse och ROC egenskaper (AUC = 0,99, känslighet = 0,93 för specificitet = 0,95). Av dessa skäl kan betraktas som en biomarkör av sig själv och är i själva verket mycket rumsligt korrelerade med en tidigare härledd PD biomarkör PDRP ^46,47 (R ² = 84%, p <0,001) valideras i många presumtiva dataset ^5. Det andra mönstret (p = 0,81, AUC = 0,54) och tredje mönstret (p = 0,38, AUC = 0,63) inte diskriminera signifikant och kan härröra från normala processer som inte är hårt drabbade av sjukdomen. Den fjärde mönstret (VAF = 7%) diskriminerar i mycket mindre grad än den första PC (p = 0,13, AUC = 0,71) och kan vara förenad med mindre framträdande sjukdomsfaktorer. Ytterligare datorer ignorerades på grund av minskande VAF värden (<7%) i kombination med icke-signifikant diskriminering av normala och patienten poäng (p> 0,4).Den degeneration av eigenvalue skillnader illustreras i figur 6.

Den första och fjärde mönstren var vektor normaliseras och kombineras linjärt använda vår programvara för att bestämma tillhörande koefficienter (.78, .63) för optimal patient / kontroll värdering diskriminering med hjälp av en logistisk diskriminering modell. De sammansatta GIS resulterar i förbättrad diskriminering såsom anges av p-värde (p = 10 ^-5, figur 7b) och en perfekt AUC-värde av 1,0 för att härleda gruppen. Den sammansatta VAF (17,3%) i samband med detta mönster bedöms som summan av de enskilda vafs (24%, 7%) modifieras av kvadraterna av de linjära koefficienter. Observera dock att denna modell uppnås högre diskriminering genom att tillskriva en oproportionerligt hög koefficient (i jämförelse med VAF värden) till mindre betydande PC4. Ännu högre diskriminering inom härledning gruppen kan uppnås med hjälp av ytterligare komponenter med samma bokning. I our fallet var det bara liten förbättring genom att lägga PC3 (p = 3x10 ^-6) (figur 7c) och ingen förbättring genom att inkludera alla fyra datorer (p = 10 ^-5) på grund av den icke-diskriminanten kapacitet PC2. Alla de kombinerade mönster hade perfekt ROC egenskaper (AUC = 1 och känslighet = 1, specificitet = 1 för en låg Z-score tröskel). Men dessa värden är specifika för härledningen gruppen. Giltighetstiden för de slutliga biomarkörer måste verifieras i framtida utvärdering som utförs här för en oberoende grupp av 22 patienter (15M/7F, 57y ± 9y sd, sjukdomens varaktighet 10år ± 4y sd) och 22 kontroller (4M/18F, 55y ± 15y sd) (figur 7d). Trots betydligt högre differentiering uppnåddes i härledningen gruppen genom att kombinera mer än en dator, var samma relativa fördelen inte upprätthålls i testgruppen även alla fyra kombinationer utvecklades väl. Den första PC visade högre genomsnittliga differentiering i den blivande gruppen data (p = 5x10 ^-8, AUC = 0,95) än de kombinerade mönster PC1_3_4 (p = 2x10 ^-7, AUC = 0,95) och PC1_2_3_4 (p = 6x10 ^-7, AUC = 0,92) tillskrivas dess inneboende giltighet. En mindre fördel uppnåddes genom tillsatsen PC1_4 (p = 3.2x10 ^-8, AUC = 0,96). Även den blivande AUC-värdet var något högre för PC1_4 visas känsligheten för en specificitet på 0,95 minska med additiva datorer från ett värde på cirka 0,8 för PC1 till 0,5 för PC1_2_3_4. Tydligt mer omfattande provtagning skulle vara nödvändigt att mer exakt förutsäga dessa värden döma av ökande oegentligheter av ROC tomten. Dessutom kan högre noggrannhet har uppnåtts genom att använda en större härledning grupp såsom demonstreras i tidigare publikationer. Däremot framgår det av dessa skärmar att samma diskriminantanalys noggrannhet uppnås i härledningen gruppen inte alltid generalisera till oberoende grupp utvärdering, kräver blivande validering av härledningen mönster.

Således var vår ursprungliga dataset av 20 motivbilder reduceras till en väsentlig datorbilden mönster PC1 som utförs samt en diagnostisk biomarkör för sjukdomen i 44 presumtiva patienter.

Figur 1. Schematisk av SSM / PCA modelleringsstrategi. Normala och patienten scanner data behandlas av SSM / PCA algoritmer för att härleda en neuroimaging biomarkör och tillhörande poäng föremål. Den genomsnittliga skillnaden mellan patient och normal individ poängen är betydande. Klicka här för att visa en större bild .

Figur 2. Förbehandling och maskering av data. Raw scanner bilder är rumsligt normaliseras att mappa voxels till en gemensam stereotaktisk utrymme för alla ämnen och jämnas med en Guasian kärna. Maskeringselementet operation tar bort ventrikulär utrymme och buller.

Figur 3. Denna standard 0/1 grå mask skapades genom bearbetning av 72 normala individer. Enskilda rumsligt normaliserade data thresholded på 38% av sin maximala värde för att skapa individuella masker som multipliceras med varandra. Den multiplikativa masken spegelvänd vänster till höger genom origo och multiplicerat med originalet för att skapa den slutliga symmetrized masken.

Figur 4. Strömningsväg SSM / PCA Processing. A) Ämne vektor utformning av data matrix. Log-transformation. Rad centrering. Utvärdering av GMP vektorn. B) Kolumn centrering. Härledning av SRP. Konstruktion av kovariansmatrisen C. c) Principal Component Analysis. Härledning av vektorer PC värdering och voxel mönster. D) Framtida fristående värdering beräkningen. Klicka här för att visa en större bild .

Figur 5. Programvara. För att utföra SSM / PCA användaren kan välja den voxeln baserade SSM / PCA alternativ från ScAnVP väljer tålmodiga bildfiler och normala kontroller, en föredragen mask och därefter bearbeta. Log-transformation utförs som standard. Efter att ha granskat produktionen och skärmen tomter och bilder, kan användaren välja att linjärt kombinera valda datorer med hjälp av logistisk regression eller andra modeller för att skapa en biomarkör med högre patient / normal värdering diskriminering. Klicka här för att visa en större bild .

Figur 6. Rasbranter Plot. Denna Rasbranter tomt på sekventiella egenvärden i den icke-normaliserade ämne efter ämne kovariansmatris resulterade från SSM / PCA-analys av 10 parkinsonpatienter och 10 normala kontroller. Lägg märke tillden kraftiga nedgången i egenvärdena efter första PC. Skillnader mellan egenvärden är små efter ^{4: e} dator.

Figur 7 SSM / PCA programutbud a) Top:.. Axial display (Z = 0) av de fyra första huvudkomponent bilder (PC1 till 4). Nederst: Ortogonal utsikt genom ursprung (X, Y, Z = 0,0,0) av PC1 och kombinerade datorer 1 och 4 (PC1_4) visas över en strukturell MRI-bild. PC voxelvärden representerar positiva och negativa Z-score avvikelser i förhållande till den genomsnittliga voxeln lastning. Varma färger anger relativa ökningar av metabolisk aktivitet inom PC-bidrag till den totala SRP medan kalla färger indikerar relativa metaboliska minskar. För datorer som diskriminerar patienter från kontroller dessa avvikelser kan vara attributd till sjukdomen. b) stapeldiagram och scatterplots av härledningen ämnet Z-värden på PC1 och PC4. Endast den första huvudkomponenten diskriminerar betydligt patienter från kontroller (p = 0,0002), medan den fjärde visar en trend (p = 0,13). Den linjära logistisk kombination av PC1 och PC4 (koefficienter .78, .63) förbättrar diskriminering (p = 0,00001). The ROC AUC-värdet och känsligheten för en specificitet på 0,95 visas också för varje mönster. Det kombinerade mönstret PC1_4 visar perfekt separation på en Z-score gränsvärdet på 0,9 (AUC = 1). C) ortogonala av kombinerad PC1_3_4 och PC1_2_3_4 och motsvarande föremål stapeldiagram för härledning ämne Z-värden. Diskriminering ökade (p = 3x10 ^-6 och 10 ^-5, respektive) jämfört med den för PC1 för båda dessa olika kombinationer. AUC egenskaper indikerade perfekt separation i båda fallen (AUC = 1, känslighet = 1, specificitet = 1). Se anmärkning i legenden 7a avseendening färgskalan. d) Framtida värdering utvärdering av mönster PC1, PC1_4, PC1_3_4 och PC1_2_3_4 på 22 normala kontroller och 22 parkinsonpatienter. Bar-och scatter-plottar grafer samt ROC tomten för ämne Z-värdena visas och AUC-värden samt känslighet vid en specificitet på 0,95 indikeras .. AUC-värden och känslighet tycks minska mer än två kombinerade huvudkomponenter medan p-värden tenderar att bli mindre robust. En obetydlig förbättring noterades för PC1_4 i AUC och p-värden ogiltig signifikant skillnad förutspådde i härledningen provet. Klicka här för att visa en större bild .

Discussion

SSM / PCA-modellen presenteras ursprungligen av Moeller et al. ⁴ har utvecklats ^1-3 in i en enkel och robust teknik för analys av neuroimaging data. Däremot har det funnits oklarheter i tillämpningen av denna metod som vi har försökt att klargöra här och i tidigare publikationer ^5-7,10. Några av dessa frågor har tagits upp i texten men reemphasized här på grund av deras betydelse. Som beskrivs i inledningen, är SSM / PCA främst effektiva i vilotillstånd FDG PET-data, men har också varit framgångsrikt med andra ensamstående tekniker Volume Imaging och scanning plattformar inklusive H ₂ ^15O PET och 99mTc-ECD SPECT samt perfusion ASL och volymetrisk VBM MRI. En framgångsrik tillämpning av tidsserier rsfMRI kräver den framtida utvecklingen av kraftigt förbättrade tekniker ^48.

Den främsta styrka SSM ligger i dess förmåga att identifierakällor till variationen i data och att dela in dem i rumsligt ortogonala komponenter. I de flesta studier, endast ett fåtal viktiga komponenter är hänförligt till sjukdom effekter, vilket dramatiskt minskar den aktuella datamängden. Att identifiera sjukdom-specifika komponenter, såsom vi helst lika många sjukdomar patienter med genus-och åldersmatchade friska kontrollpersoner i en kombinerad grupp analys ^2,5. I denna situation, avvikelser från normala värden på grund av sjukdom är generellt små i absoluta termer och skyms av större globala faktorer som inte diskriminerar patienter från kontroller ^2,5,6. PCA är ett effektivt analytiskt verktyg när distribution av data är nära-Guassian ^49. SSM proceduren utför log-transformation, som i grunden omvandlar data till en logg normalfördelning ⁵⁰ och separerar multiplikativa faktorer i additiva termer. Efterföljande ämne menar centrering (rad betyder subtraktion) är ett nödvändigt steg som tar bort alla sm inte annat följer globala skalfaktorer från loggdata. Detta innebär att preliminära ämne globala medeltemperaturen normalisering har ingen effekt i SSM trots att det är i allmänhet en nödvändig förbehandling steg i analytiska neuroradiologiska procedurer. Likaså har pre-normalisering av alla regionala medelvärdet ingen effekt.

De genomsnittliga centrerade log bilder medelvärde över ämnen för att generera GMP bild som kan betraktas som en invariant karaktäristiska bilden av liknande kohorter. Den efterföljande kolumn centrering över ämnen avlägsnar regionala organ (GMP) för att skapa föremål kvarvarande SRP bilder. SRP vektorer in i PCA-analys för att generera en uppsättning ortogonala PC mönster och referens poäng grupp för varje dator. I prospektiva fristående värdering utvärdering, är gruppanalys inte nödvändigt, motivets SRP utvärderas genom subtraktion av ämnet medelvärdet och referensgrupp GMP och motivets poäng bestäms sedan som den skalära inre produkten av SRP vektor ochden prederived PC mönster vektor. Denna poäng faller vanligen inom området av referens Noterna som att den nya data som erhålls på ett liknande sätt som i den ursprungliga härledningen. I en annan inställning, kan PC-vektorn fortfarande vara ett giltigt mönster även för en annan modalitet imager utan att få en tolkningsbar poäng, måste ett omkalibreringen utföras för att utvärdera nya referens poäng. Den omkalibrering förfarande kräver inte PCA analys, men är en enkel bestämning av fristående betygen för en komplett ny kohort av patienter och kontroller med hjälp av det förutbestämda mönstret och en nyligen bestämd GMP.

Det bör noteras att även om en viss modalitet kan återspegla vissa fysiologiska parametrar härledda SSM / PCA mönster inte kan tolkas som absoluta mått på sådana kvantiteter. Första är de härledda från det interregionala kovariansen för voxel skillnader från medelvärden. Dessa skillnader kan bero på olika nätverkfunktioner och kan representera sammansatta effekter. Därför är PCA mönstret en matematisk konstruktion som kan reflektera kovarians inom ett enda nätverk eller mer komplexa processer. Genom att utföra korrelation analys av mönster poängen med kliniska mått på sjukdomens svårighetsgrad eller normala psykosomatiska åtgärder, samt genom anatomiskt identifiera starkt viktade mönster områden, kan vi tolka indirekt betydelsen av dessa mönster. Dessutom är sammansatta PC mönster konstrueras som linjära kombinationer av datorer med koefficienter härledda med hjälp av logistisk regression, med Akaike eller andra kriterier uppgifter teoretiska åläggs motsvarande noter värden. Även om dessa kan leda till bättre diskriminering, kan de innehåller mindre viktiga komponenter med oproportionerligt högre koefficienter. Således kan covariance kretsmönster utformade för korrekt differentialdiagnos av kliniskt liknande "look-a-like" villkor ("diagnostiska biomarkörer") vara kompositer av komplexa fysio-chemical processer, inte nödvändigtvis motsvarar lättolkade fysiska nätverk ^13. Däremot kan andra mönster vara optimal för att fånga de topografiska kännetecken specifika sjukdommanifestations såsom parkinsonism tremor eller kognitiv dysfunktion ^15,51,52, eller för att övervaka sjukdomsförloppet ^7,16. Det specifika syftet med biomarkör funktion bör övervägas att göra ett slutligt urval.

Det är viktigt att validera en potentiell biomarkör genom att utvärdera potentiella föremål poäng i oberoende kohorter ^10. Företrädesvis bör korsvalidering inledningsvis göras i härledningen provet för att fastställa tillförlitligheten av mönstret topografi på en voxel-för-Voxel basis och för att utesluta eventuella utanförliggande effekter. För detta ändamål ^8,9 bootstrapping procedurer rutinmässigt genomförs. Denna metod kräver iterativ mönster härledning i samplats härledning uppgifter för att identifiera den mest robusta voxels, dvs de med lägst standardavvikelse i voxel vikt. Genom att eventuellt maskera de ursprungliga uppgifterna för att avlägsna mindre tillförlitliga voxlar, kan högre diskriminering skall uppnås för en rederived mönster som sedan måste valideras i presumtiva datamängder.

Som tidigare noterats, en gång en SSM / PCA biomarkör har etablerat det kan appliceras på blivande individ eller gruppera data. Härledda värderingar kan användas för att övervaka en patients status genom att mäta nätverk progression i longitudinella bilddata, eller att utvärdera behandlingseffekter. I komplicerade fall av obestämd diagnos, kan uppsättningar av föremål värderingar tas upp i logistisk regressionsanalys (eller i andra modeller urskiljningsfunktionen) för att skilja mellan olika alternativ ^12,13. Detta tillvägagångssätt kan vara oerhört viktigt med tanke på den höga graden av klinisk feldiagnos hos individer med tidig sjukdom, och den varierande prognos och behandlingsresultat i samband med olika underlying patologier. Som en sista punkt, kan SSM mönster-baserade gruppen värdering utvärdering vara ett värdefullt verktyg i kliniska prövningar av experimentella terapier för sjukdomar i hjärnan ^15,53,54.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Image Acquisition
PET Scanner	GE Medical Systems	GE Advance	Any PET, PET/CT and PET/MRI Scanners from GE, Siemens and Philips
PC Workstations	Lenovo	Any	http://www.lenovo.com/us/en/
Radiopharmaceuticals
[18F]-fluorodeoxyglucose	Feinstein Institute for Medical Research	Routine Production	Also distributed by Cardinal Health http://www.cardinal.com/
Software
ScanVP	Feinstein Institute for Medical Research	Version 5.9.1, Version 6.2, To be released	www.feinsteinneuroscience.org
SPM	The UCL Institute of Neurology	spm99-spm8	http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm
Windows	Microsoft	Any
Matlab	Mathworks	Matlab Version 7.0, 7.3	http://www.mathworks.com/
JMP	SAS	Version 5	http://www.jmp.com/