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Biology

SABIDURÍA Proteína: Un banco de trabajo para Published: July 25, 2013 doi: 10.3791/50476
Automatic Translation
1, 1, 1, 1, 1
1Department of Chemical and Biological Engineering, Princeton University

Abstract

El objetivo de diseño de novo de proteínas es para encontrar las secuencias de aminoácidos que se pliegan en una estructura 3-dimensional deseada con mejoras en las propiedades específicas, tales como la afinidad de unión, agonista o antagonista del comportamiento, o la estabilidad, con relación a la secuencia nativa. Diseño proteína se encuentra en el centro de diseño de fármacos actuales avances y descubrimientos. No sólo el diseño de proteínas proporcionar predicciones para dianas de fármacos potencialmente útiles, sino que también mejora nuestra comprensión del proceso de plegamiento de proteínas y las interacciones proteína-proteína. Los métodos experimentales como la evolución dirigida han tenido éxito en el diseño de proteínas. Sin embargo, estos métodos están limitados por el escaso espacio de secuencias que se pueden buscar tractably. En contraste, el diseño de estrategias computacionales permiten la proyección de un conjunto mucho mayor de secuencias que cubren una amplia variedad de propiedades y la funcionalidad. Hemos desarrollado una gama de cálculo de novo de proteínas diseño methods capaces de hacer frente a varias áreas importantes de diseño de proteínas. Estos incluyen el diseño de proteínas monoméricas para aumentar la estabilidad y complejos para el aumento de la afinidad de unión.

Para difundir estos métodos de amplio uso que presentamos SABIDURÍA Protein ( http://www.proteinwisdom.org ), una herramienta que proporciona métodos automatizados para una variedad de problemas de diseño de proteínas. Plantillas estructurales se presentan al iniciar el proceso de diseño. La primera etapa de diseño es una optimización de secuencia de fase de selección que tiene como objetivo mejorar la estabilidad a través de la minimización de la energía potencial en el espacio de secuencia. Secuencias seleccionadas se ejecutan a continuación, a través de una etapa de especificidad veces y una etapa de afinidad de unión. Una lista ordenada por rango de las secuencias para cada paso del proceso, junto con estructuras diseñadas pertinentes, proporciona al usuario con una valoración cuantitativa completa del diseño. Aquí le proporcionamos los detalles of cada método de diseño, así como varios éxitos notables experimentales obtenidos mediante el uso de los métodos.

References

  1. Drexler, K. Molecular engineering: An approach to the development of general capabilities for molecular manipulation. Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A. 78, 5275-5278 (1981).
  2. Pabo, C. Molecular technology: Designing proteins and peptides. Nature. 301, 200 (1983).
  3. Floudas, C. A. Research challenges, opportunities and synergism in systems engineering and computational biology. AIChE J. 51, 1872-1884 (2005).
  4. Fung, H. K., Welsh, W. J., Floudas, C. A. Computational de novo peptide and protein design: Rigid templates versus flexible templates. Ind. Eng. Chem. Res. 47, 993-1001 (2008).
  5. Ponder, J., Richards, F. Tertiary templates for proteins. J. Mol. Biol. 193, 775-791 (1987).
  6. Dahiyat, B. I., Mayo, S. L. Protein design automation. Protein Sci. 5, 895-903 (1996).
  7. Dahiyat, B. I., Gordon, D. B., Mayo, S. L. Automated design of the surface positions of protein helices. Protein Sci. 6, 1333-1337 (1997).
  8. Su, A., Mayo, S. L. Coupling backbone flexibility and amino acid sequence selection in protein design. Protein Sci. 6, 1701-1707 (1997).
  9. Desjarlais, J., Handel, T. Side chain and backbone flexibility in protein core design. J. Mol. Biol. 290, 305-318 (1999).
  10. Farinas, E., Regan, L. The de novo design of a rubredoxin-like Fe site. Protein Sci. 7, 1939-1946 (1998).
  11. Harbury, P. B., Plecs, J. J., Tidor, B., Alber, T., Kim, P. S. High-resolution protein design with backbone freedom. Science. 282, 1462-1467 (1998).
  12. Koehl, P., Levitt, M. De novo protein design: I. In search of stability and specificity. J. Mol. Biol. 293, 1161-1181 (1999).
  13. Koehl, P., Levitt, M. De novo protein design. II. Plasticity in sequence space. J. Mol. Biol. 293, 1183-1193 (1999).
  14. Kuhlman, B., Dantae, G., Ireton, G., Verani, G., Stoddard, B., Baker, D. Design of a novel globular protein fold with atomic-level accuracy. Science. 302, 1364-1368 (2003).
  15. Klepeis, J. L., Floudas, C. A. Integrated structural, computational and experimental approach for lead optimization: Design of compstatin variants with improved activity. J. Am. Chem. Soc. 125, 8422-8423 (2003).
  16. Klepeis, J. L., Floudas, C. A., Morikis, D., Tsokos, C. G., Lambris, J. D. Design of peptide analogs with improved activity using a novel de novo protein design approach. Ind. Eng. Chem. Res. 43, 3817-3826 (2004).
  17. Fung, H. K., Floudas, C. A., Taylor, M. S., Zhang, L., Morikis, D. Toward full-sequence de novo protein design with flexible templates for human beta-defensin-2. Biophys. J. 94, 584-599 (2008).
  18. Bellows, M. L., Fung, H. K., Floudas, C. A., López de Victoria, A., Morikis, D. New compstatin variants through two de novo protein design frameworks. Biophys. J. 98, 2337-2346 (2010).
  19. López de Victoria, A., Gorham, R. D. Jr A new generation of potent complement inhibitors of the compstatin family. Chem. Biol. Drug Des. 77, 431-440 (2011).
  20. Tamamis, P., López de Victoria, A. Molecular dynamics in drug design: New generations of compstatin analogs. Chem. Biol. Drug Des. 79, 703-718 (2012).
  21. Bellows-Peterson, M. L., Fung, H. K. De novo peptide design with c3a receptor agonist and antagonist activities: Theoretical predictions and experimental validation. J. Med. Chem. 55, 4159-4168 (2012).
  22. Bellows, M. L., Taylor, M. S. Discovery of entry inhibitors for HIV-1 via a new de novo protein design framework. Biophys. J. 99, 3445-3453 (2010).
  23. Sun, J. -J., Abdeljabbar, D. M., Clarke, N. L., Bellows, M. L., Floudas, C. A., Link, A. J. Reconstitution and engineering of apoptotic protein interactions on the bacterial cell surface. J. Mol. Biol. 394, 297-305 (2009).
  24. Smadbeck, J., Bellows-Peterson, M. L. De novo protein design and validation of histone methyltranferase inhibitors. , In Preparation (2013).
  25. Bellows, M. L., Fung, H. K., Floudas, C. A. Molecular Systems Engineering, Process Systems Engineering. Adjiman, C. S., Galindo, A. 6, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. 207-232 (2010).
  26. Rajgaria, R., McAllister, S. R., Floudas, C. A. A novel high resolution Cα-Cα distance dependent force field based on a high quality decoy set. Proteins. 65, 726-741 (2006).
  27. Rajgaria, R., McAllister, S. R., Floudas, C. A. Distance dependent centroid to centroid force fields using high resolution decoys. Proteins. 70, 950-970 (2008).
  28. Fung, H. K., Taylor, M. S., Floudas, C. A. Novel formulations for the sequence selection problem in de novo protein design with flexible templates. Optim. Method. Softw. 22, 51-71 (2007).
  29. Fung, H. K., Rao, S., Floudas, C. A., Prokopyev, O., Pardalos, P. M., Rendl, F. Computational comparison studies of quadratic assignment like formulations for the in silico sequence selection problem in de novo protein design. J. Comb. Optim. 10, 41-60 (2005).
  30. CPLEX. Using the CPLEX Callable Library. , ILOG, Inc. (1997).
  31. Klepeis, J. L., Floudas, C. A. Free energy calculations for peptides via deterministic global optimization. J. Chem. Phys. 110, 7491-7512 (1999).
  32. Klepeis, J. L., Floudas, C. A., Morikis, D., Lambris, J. D. Predicting peptide structures using NMR data and deterministic global optimization. J. Comput. Chem. 20, 1354-1370 (1999).
  33. Klepeis, J. L., Schafroth, H. D., Westerberg, K. M., Floudas, C. A. Deterministic global optimization and ab initio approaches for the structure prediction of polypeptides, dynamics of protein folding and protein-protein interactions. Adv. Chem. Phys. 120, 265-457 (2002).
  34. Klepeis, J. L., Floudas, C. A. Ab initio prediction of helical segments of polypeptides. J. Comput. Chem. 23, 246-266 (2002).
  35. Klepeis, J. L., Floudas, C. A. Prediction of beta-sheet topology and disulfide bridges in polypeptides. J. Comput. Chem. 24, 191-208 (2003).
  36. Klepeis, J. L., Floudas, C. A. ASTRO-FOLD: A combinatorial and global optimization framework for ab initio prediction of three-dimensional structures of proteins from the amino acid sequence. Biophys. J. 85, 2119-2146 (2003).
  37. Klepeis, J. L., Pieja, M. T., Floudas, C. A. A new class of hybrid global optimization algorithms for peptide structure prediction: Integrated hybrids. Comput. Phys. Commun. 151, 121-140 (2003).
  38. Klepeis, J., Pieja, M., Floudas, C. Hybrid global optimization algorithms for protein structure prediction : Alternating hybrids. Biophys. J. 84, 869-882 (2003).
  39. Klepeis, J. L., Floudas, C. Analysis and prediction of loop segments in protein structures. Comput. Chem. Eng. 29, 423-436 (2005).
  40. Mo¨nnigmann, M., Floudas, C. Protein loop structure prediction with flexible stem geometries. Proteins. 61, 748-762 (2005).
  41. McAllister, S. R., Mickus, B. E., Klepeis, J. L., Floudas, C. A. A novel approach for alpha-helical topology prediction in globular proteins: Generation of interhelical restraints. Proteins. 65, 930-952 (2006).
  42. Floudas, C. A., Fung, H. K., McAllister, S. R., Mönnigmann, M., Rajgaria, R. Advances in protein structure prediction and de novo protein design: A review. Chem. Eng. Sci. 61, 966-988 (2006).
  43. Subramani, A., Wei, Y., Floudas, C. A. ASTRO-FOLD 2.0: An enhanced framework for protein structure prediction. AIChE J. 58, 1619-1637 (2012).
  44. Wei, Y., Thompson, J., Floudas, C. Concord: a consensus method for protein secondary structure prediction via mixed integer linear optimization. P. Roy. Soc. A-Math. Phy. 468, 831-850 (2011).
  45. Subramani, A., Floudas, C. β-sheet topology prediction with high precision and recall for β and mixed α/β proteins. PLoS One. 7, e32461 (2012).
  46. Rajgaria, R., Wei, Y., Floudas, C. A. Contact prediction for beta and alpha-beta proteins using integer linear optimization and its impact on the first principles 3D structure prediction method ASTRO-FOLD. Proteins. 78, 1825-1846 (2010).
  47. Subramani, A., Floudas, C. A. Structure prediction of loops with fixed and flexible stems. J. Phys. Chem. B. 116, 6670-6682 (2012).
  48. Güntert, P., Mumenthaler, C., Wüthrich, K. Torsion angle dynamics for NMR structure calculation with the new program DYANA. J. Mol. Biol. 273, 283-298 (1997).
  49. Güntert, P. Automated NMR structure calculation with CYANA. Methods Mol. Biol. 278, 353-378 (2004).
  50. Ponder, J. TINKER, software tools for molecular design. , Department of Biochemistry and Molecular Biophysics, Washington University School of Medicine. Louis, MO. (1998).
  51. Cornell, W. D., Cieplak, P. A 2nd generation forcefield for the simulation of proteins, nucleic acids, and organic molecules. J. Am. Chem. Soc. 117, 5179-5197 (1995).
  52. Lilien, R. H., Stevens, B. W., Anderson, A. C., Donald, B. R. A novel ensemble-based scoring and search algorithm for protein redesign and its application to modify the substrate specificity of the gramicidin synthetase a phenylalanine adenylation enzyme. J. Comput. Biol. 12, 740-761 (2005).
  53. Lee, M. R., Baker, D., Kollman, P. A. 2.1 and 1.8 A°Cα RMSD structure predictions on two small proteins, HP-36 and S15. J. Am. Chem. Soc. 123, 1040-1046 (2001).
  54. Rohl, C. A., Baker, D. De novo determination of protein backbone structure from residual dipolar couplings using rosetta. J. Am. Chem. Soc. 124, 2723-2729 (2002).
  55. Rohl, C. A., Strauss, C. E. M., Misura, K. M. S., Baker, D. Protein structure prediction using rosetta. Methods Enzymol. 383, 66-93 (2004).
  56. DiMaggio, P. A., McAllister, S. R., Floudas, C. A., Feng, X. J., Rabinowitz, J. D., Rabitz, H. A. Biclustering via optimal re-ordering of data matrices in systems biology: Rigorous methods and comparative studies. BMC Bioinformatics. 9 (458), (2008).
  57. DiMaggio, P. A., McAllister, S. R., Floudas, C. A., Feng, X. J., Rabinowitz, J. D., Rabitz, H. A. A network flow model for biclustering via optimal re-ordering of data matrices. J Global Optimization. 47, 343-354 (2010).
  58. Daily, M. D., Masica, D., Sivasubramanian, A., Somarouthu, S., Gray, J. J. CAPRI rounds 3-5 reveal promising successes and future challenges for RosettaDock. Proteins. 60, 181-186 (2005).
  59. Gray, J. J., Moughon, S., et al. Protein-protein docking with simultaneous optimization of rigid-body displacement and side-chain conformations. J. Mol. Biol. 331, 281-299 (2003).
  60. Gray, J. J., Moughon, S. E., et al. Protein-protein docking predictions for the CAPRI experiment. Proteins. 52, 118-122 (2003).
  61. Kuhlman, B., Baker, D. Native protein sequences are close to optimal for their structures. Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A. 97, 10383-10388 (2000).
  62. Jmol: an open-source java viewer for chemical structures in 3d. , Available from: http://www.jmol.org (2013).
SABIDURÍA Proteína: Un banco de trabajo para<em&gt; En silico</em&gt;<em&gt; De novo</em&gt; Diseño de biomoléculas
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Smadbeck, J., Peterson, M. B.,… More

Smadbeck, J., Peterson, M. B., Khoury, G. A., Taylor, M. S., Floudas, C. A. Protein WISDOM: A Workbench for In silico De novo Design of BioMolecules. J. Vis. Exp. (77), e50476, doi:10.3791/50476 (2013).

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