Summary
En procedure, der giver mulighed for en demonstration af robust forstærkning af narkotika søger i fødevarer-begrænset rotter er beskrevet. Efter heroin selvadministration uddannelse, rotter gå gennem en afholdenhed periode, i et stoffrit miljø, hvor de er mildt mad begrænset. Drug søger testes derefter i den lægemiddel-associeret miljø.
Abstract
I humane narkomaner, kan eksponering for lægemiddelrelaterede stikord eller miljøer, der tidligere var forbundet med doping udløse tilbagefald i løbet af afholdenhed. Desuden kan forskellige miljømæssige udfordringer forværre denne effekt, samt øge igangværende medicinindtagelse.
Den procedure, vi beskriver her fremhæver konsekvenserne af en fælles miljømæssig udfordring, mad begrænsning på narkotika trang, der er udtrykt som en forøgelse af lægemiddel søger i afholdende rotter.
Rotter implanteret med kroniske intravenøse iv katetre, og derefter uddannet til at trykke på en løftestang for iv heroin over en periode på 10-12 dage. Efter den heroin selvadministration fase rotterne fjernet fra operant betingning kamre og huse i dyrets pleje facilitet for en periode på mindst 14 dage. Mens den ene gruppe holdes under ubegrænset adgang til mad (mæt gruppe), er en anden gruppe (FDR-gruppen) udsat for en mild mad begrænsning regime, der resulterer i deres kropsvægt fastholdt på 90% af deres nonrestricted kropsvægt. På dag 14 af mad begrænsning rotterne overføres tilbage til narkotika uddannelse miljø, og et lægemiddel-søger test køres under udryddelse betingelser (dvs.. Ringpresser resulterer ikke i heroin levering).
Den procedure, der præsenteres her resulterer i en meget robust forøgelse af heroin søger på testdagen i fødevare begrænsede rotter. Hertil kommer, i forhold til de akutte mad afsavn manipulationer vi har brugt før, den nuværende procedure er en mere klinisk relevant model for virkningen af kaloriefattige begrænsning på narkotika søger. Desuden kunne det være tættere på den menneskelige tilstand, da rotterne ikke er forpligtet til at gå gennem en udslettelse-uddannelse fasen før lægemidlet-søger test, som er en integreret del af den populære genansættelse procedure.
Introduction
En af de store vanskeligheder i behandlingen af stofmisbrug er den høje sats for tilbagefald, selv efter lange perioder med afholdenhed 1,2. Studier i human misbrugere har identificeret et afgørende bidrag til miljømæssige udfordringer, såsom eksponering for lægemiddelrelaterede diskrete signaler eller miljøer 3 og stressende livsbegivenheder 4, til tilbagefald. En fælles miljømæssig udfordring, som blev anset for at have en effekt på narkotikamisbrug og trang er kronisk mad begrænsning. For eksempel er det blevet rapporteret, at kronisk caloric begrænsning er forbundet med øget cigaretrygning 5. Desuden er slankekure sværhedsgrad (kaloriefattige restriktion) positivt korreleret med en øget forekomst af stofbrug i unge kvinder 6. Imidlertid er de underliggende hjernen mekanismer ikke fuldt forstået.
På grund af praktiske og etiske overvejelser forbundet med menneskelig forskning dyremodeller have blevet udviklet til at identificere de relevante neurale mekanismer. Vi har tidligere brugt genindsættelse procedure 7,8 for at demonstrere genoptagelse af slukket lægemiddel søger hos rotter, som udsættes for akut (24-48 timer) mad afsavn 9,10. Men en integreret del af genindsættelsen procedure er en udslettelse periode, der ikke er et fælles træk ved stofmisbrug behandlinger 11 (men se Epstein et al. 12 for en omfattende diskussion om gyldigheden af genindførelsen procedure). Desuden i det særlige tilfælde af kosten manipulationer i mennesker, kun kronisk mad begrænsning, men ikke akut mad afsavn, blev vist til effektivt at øge doping 5,13.
Derfor har vi foreslået en "afholdenhed procedure" 14, der tillader undersøgelse af virkningerne af kronisk mad begrænsning på medicin søger. Ved hjælp af denne procedure, vi har for nylig påvist en robust forstærkning af heroin søger i afholdende rotter efter udsættelse for 14 dage mild begrænsning 15 fødevarer.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
1.. Dyr
Alle rotter behandles i overensstemmelse med retningslinjerne i den canadiske Rådet om Animal Care og godkendt alle de eksperimentelle procedurer blev ydet af Concordia University Animal Research Ethics Committee.
- Anskaf rotter på 275-300 g (mænd) eller 225-250 g (kvinder). Hus rotter i par indtil kirurgi i standard plast bure indeholder majskolbe sengetøj og makuleret papir.
- Oprethold rotter på en omvendt lys-mørke-cyklus (lyset slukket kl 9:30).
- Sørg for, at mad og vand er til rådighed ad libitum, undtagen i afholdenhed periode. Vi bruger en almindelig rottefoder (20,9% protein, 67,2% kulhydrat og 11,8% fedt).
2. Katetre og stik
- Gør katetre i bulk og bruge efter behov over en lang periode efter autoklave sterilisering.
- Skær Silastic slangen til 12 cm lange stykker.
- Brug en tandstikker, at placere en lilledråbe silicium omkring kateteret, 3 cm fra spidsen.
- Lad tørre silicium i 24 timer og derefter autoklaveres og gemme katetre.
- Bøj langt rør af "5-up"-kanyle, der vil fungere som et stik, i en ret vinkel i forhold til plast piedestal, så autoklaveres og butik.
- Saml aseptisk, katetre på dagen for operationen, ved at skubbe den "lange" side af Silastic-røret i løbet af den bøjede metalrør af "5-up" kanyle, omkring halvvejs til plast piedestal.
- Forbind "5-up"-rør via Tygon slange og en afstumpet 22 G nål til en 1 ml sprøjte fyldt med sterilt saltvand.
- Skyl saltvand gennem kateteret for at sikre uhindret strømning.
3. Intravenøs kateterisation Kirurgi
- Lad rotterne en uges akklimatisering i dyrets pleje facilitet (ACF) før indgrebet. Må ikke udføre kirurgi på rotter med kropsvægt lavereend 300-325 g (mænd) eller 250-275 g (kvinder).
- Før kirurgi veje og bedøver rotterne med en ketamin / xylazin blanding (90/13 mg / kg, ip).
- Barbering, og derefter rense hovedet og området på højre skulder (tæt på bunden af halsen) med alkohol og kirurgisk krat.
- Injicer penicillin (450.000 IU / rotte, sc) for at beskytte mod infektion, og 2 ml saltvand (sc) til hydrering. Påfør tåre gel til rottens øjne til at forebygge tørhed induceret af anæstesi.
- Placer rotte på maven og lave et snit ved hjælp af en skalpel, på toppen af hovedet, mellem øjnene og caudalt mod ørerne af rotten.
- Placer rotte på ryggen med underarmene tapede til overfladen. Løft huden i snit område, lige rostral til kravebenet, med en pincet og gøre en 1 cm i længderetningen skæres med en lille saks.
- Ved hjælp af to lige pincet, adskille fedt og andet væv, indtil den eksterne jugularis vein er udsat for.
- Skub spidsen af lige pincet under vene til at løfte og adskille vene fra omgivende væv. Rengør omhyggeligt venen fra enhver vedhængende væv og derefter indsætte buet pincet under vene at holde det løftet og lidt strakt.
- Lav en lille, v-formet, skåret på den øvre overflade af venen ved hjælp af små spring saks.
- Hold skåret op ved hjælp af et fartøj dilatator og fremme den "korte", 3 cm spidsen af katetret ind i venen mod hjertet, indtil silicone dråbe er snittet punkt.
- Binde kateteret venen med 3 suturer: en så vidt caudale muligt en lige rostralt silicone slip og den tredje en så vidt rostralt som muligt.
- Pass saltvand gennem kateteret efter hver sutur for at sikre, at det forbliver uhindret, og at suturerne ikke er for stramt.
- Fjern tapen omkring armene og placere rotten ventrale nedad.
- Indsæt en hemostat through den kaudale side af hovedet indsnit og tryk for at adskille huden fra det underliggende væv for at skabe en subkutan "lomme".
- Guide arterieklemmen under huden mod åbningen på skuldrene, hvor kateteret blev indsat.
- Bryde gennem bindevæv hjælp arterieklemmen og tæt klemme kateteret på det mest rostralt punkt under bunden af den "5-up".
- Tag "5-op" og den lange ende af kateteret under huden og ud indsnittet placeret på toppen af rotte hoved.
- Brug en saks til at klippe kateteret nedenfor, hvor arterieklemmen blev fastspændt og sæt den lange ende af den "5-up."
- Træk kateteret langs metalskaftet af "5-up" hele vejen til plast piedestal. Pass saltvand igennem for at sikre frit flow.
- Placer rotte på ryggen, og suturere kun snittet nær kravebenet. Hovedet snit bør remai åben.
- Placer rotte i et stereotaktisk apparat. Trække huden væk ved indsnit ved toppen af hovedet ved hjælp af bulldog klemmer og ren og tør overflade af kraniet.
- Brug en manuel borehoved til at bore 04:56 huller i kraniet og indsæt maskinskruer i hullerne til at fungere som stillads til head-cap.
- Placer "5-up"-stik mellem skruerne og putte den overskydende længde af kateteret ind i det subkutane "lomme" tidligere fremstillet ved anvendelse arterieklemmen.
- Brug dental cement til anbringer "5-up" til toppen af kraniet. Fjern rotte fra stereotaktisk apparat, efter at cementen er fuldstændig tørret.
- Giv rotte postoperativ pleje, som består af ketoprofen (analgetikum, 5 mg / kg, sc), og 2 ml saltvand (sc). Indgiv ketoprofen i yderligere 2 dage efter operation for at hjælpe med smertebehandling.
- Begyndende 48 hr efter operation, flush rotter dagligt wed en blanding af heparin og gentamicin i sterilt saltvand (7,5 IU + 12 ug; 0,2 til 0,3 ml) i hele tilbagebetalingsperioden på ~ 2 dage og gennem heroin selvadministration fase.
4.. Behavioral Procedure
Tidslinjen for proceduren for mad begrænsning-induceret forøgelse af heroin søger er vist i figur 1..
- Operant betingning kamre.
- Hus rotter enkeltvis i operant betingning kamre indesluttet i lyddæmpende træ rum er udstyret med en ventilator.
- Hvert kammer består af en rustfri stål metalgittergulv, og bagside plexiglas væg og to metal panel sidevæggene. Mount to optrækkelige håndtag 9 cm over gulvet i højre sidevæg, og find en cue-lys over hvert håndtag. Reaktion på lægemiddel-parret (aktiv) håndtag aktiverer en infusionspumpe mens reagerer på nondrug-parret (inaktiv) håndtag har ingen programmerbare konsekvenser. </ Li>
- Find en tone modul (2,9 kHz) over aktive håndtag, og placere et rødt hus-lys i toppen i midten på venstre sidevæg.
- Forbinde lægemiddellaget pumpen til kateteret via et flydende drejeled og Tygon slanger beskyttet med en metalfjeder. Desuden udstyre hvert kammer med en fødevare tragt og en vandflaske giver ubegrænset adgang til foder og vand.
- Tilvænning dag:
- Efter genopretning fra kirurgi flytte rotterne til operant træning kamre og giver mulighed for en 24 hr tilvænningsperiode.
- Tilslut ikke rotterne til metallet foråret og ikke aktivere cue-light/tone kompleks.
- Sørg for, at den aktive håndtag er kørt ind, men sikre den inaktive håndtaget er udvidet til at hjælpe med forskelsbehandling mellem de to håndtag under træning.
- Heroin selvadministration:
- Forbind 5-up-stikket til Tygon røret og fastgør metal foråret.
- Lad rotterne til selv administer heroin (0,1 mg / kg / infusion) i 10 dage i tre 3 hr sessioner adskilt af 3 timers intervaller.
- Begynd hver session efter påbegyndelsen af den mørke fase (omkring 9:30 i vores laboratorium) med en udvidelse af de aktive og inaktive håndtag, samt belysning af hus-lys og aktivering af cue-light/tone kompleks for 30 sek.
- Reaktionerne på den aktive løftestang resultat i aktivering af lægemidlet pumpe (5 sek, 0,13 ml / infusion) og indledningen af en 20 sek timeout periode, hvor hus-lyset er slukket og cue lys / tone kompleks over den aktive grebet aktiveret (FR-1, 20 sek timeout). I løbet af timeout-periode, registreres aktive håndtag svar, men ikke forstærket. Inaktive håndtag svar registreres, men har ingen programmerbare konsekvenser.
- Efter hver 3 timer session er det aktive håndtag tilbage mens den inaktive håndtaget forbliver forlænget indtil 1 time før det første møde i den følgende dag.
- Afholdenhed og mad begrænsning:
- Efter selvadministration uddannelse, fjerne rotterne fra operant betingning kamre og individuelt huse dem i ACF, og giver ubegrænset adgang til mad og vand til ét stof-udvaskning dag.
- Opdel rotterne i to grupper: food begrænset (FDR), eller mæt, matchet i henhold til kropsvægten, antallet af infusioner og aktive håndtag svar på tværs af de sidste 5 dages træning.
- Efter narkotika udvaskning dag, fjerne FDR rotternes mad, og fodre dem ca 15 g rottefoder på 1:30. Juster mængden af mad over 14 dage afholdenhed at opretholde FDR rotternes legemsvægt (BW) til ca 90% af deres egen baseline BW.
- Drug-søger test: Om morgenen den afholdenhed dag 14 tilbage rotterne til de operant betingning kamre og vedhæfte dem til metal foråret. Brug en 1 time eller 3 timer session, under hvilken aktive og inaktive håndtag svar har de samme konsekvenser as i selvadministration uddannelse, bortset tilgængeligheden af stoffet (dvs. under udryddelse forhold).
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Legemsvægte over tid: Typiske resultater viser, at kropsvægt forblive stabil i hele heroin selvadministration uddannelse. Under afholdenhed rotter med ubegrænset adgang til chow øge deres kropsvægt, mens dem, der er mad begrænset mindske deres kropsvægt til ca 90% af deres egen oprindelige kropsvægt eller 75-80% af mæt rottelegemsvægt (figur 2) .
Infusioner, aktive og inaktive håndtag reaktioner med uddannelsen: infusioner samt aktiv løftestang reagerer stigning i forhold til træningsdage, mens inaktive løftestang reagerer ikke (Figur 3). Typisk aktiv løftestang reagerer stiger hele uddannelse og stabiliseres på et højere reagere. Inaktive løftestang reagerer stadig minimal i hele uddannelsen, der betyder, at rotterne ordentligt har diskrimineret mellem de to håndtag. Endelig vil antallet infusioner taget stige i hele uddannelses-ogforblive stabilt på en lavere kurs end de aktive håndtag svar. Denne dissociation er muligt på grund af 20 sek timeout efter lægemiddelinfusioner.
Aktive og inaktive håndtag svar på test dag: Aktiv løftestang reagerer til fødevare begrænsede rotter øger forhold til de mæt rotter (vi ofte observeret en forskel på 250% mellem behandlingsgrupperne, se 15). Inaktive løftestang reagerer er minimal og sammenlignelig mellem den begrænsede mad og mæt rotter (Figur 4).
Figur 1. En tidslinje af den eksperimentelle procedure. Proceduren består af tre faser. Dyrene først trænet til selv at administrere et lægemiddel i tilstedeværelse af en cue / tone kompleks (heroin selvadministration fase), flyttede derefter til en anden sammenhæng, ogundergå en en-dags drug udvaskningsperiode. Washout dag er efterfulgt af en længere periode med afholdenhed, hvor rotter får et regime af restriktion mad eller ubegrænset adgang til mad. På den 14. dag i afholdenhed, er rotterne tilbage til selvadministration miljø for et lægemiddel-søger test i overværelse af narkotikarelaterede parrede tidskoder under udryddelse betingelser (narkotika-søger test fase). Klik her for at se større billede .
Figur 2. Legemsvægte i fødevare begrænset (FDR) og mæt grupper på tværs af eksperimentelle dage. Alle rotter gennemgå 10 dages heroin selvadministration uddannelse i operant træning kamre og en 1 dag drug udvaskning i dyret pleje facilitet. Rotter er matchet i henhold til kroppen, viight, aktiv løftestang reagere, og lægemiddelinfusioner før adskillelse i FDR eller mæt gruppe. Klik her for at se større billede .
Figur 3. Antallet af infusioner, aktiv og inaktive håndtag reaktioner foretaget under heroin selvadministration uddannelse. Heroin (0,13 mg / kg / infusion) er selvadministreret i tre 3 timers sessioner over 10 dage, under en FR-1, 20 sek timeout tidsplan for forstærkning. Klik her for at se større billede .
FiGure 4.. Effekten af eksponering for langvarig mad begrænsning (FDR) om heroin søger i afholdende rotter. Dataene repræsenterer typisk aktiv og inaktiv løftestang reagerer på test dagen. Test dag består af en 1 time (eller 3 timer) test session under udryddelse betingelser, efter heroin selvforvaltning uddannelse og 14 dages afholdenhed under FDR eller mæt forhold. Klik her for at se større billede .
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Den her beskrevne procedure har stærke ansigt gyldighed fordi 1) det giver mulighed for frivillig indtagelse og kontrol over lægemiddeladministrering medicin, 2) det bruger en administrationsvej, som er fælles i menneskelige misbrugere, 3) det afspejler (relativt) lange perioder af narkotika eksponering og afholdenhed, og 4) den undgår udslettelse uddannelse før lægemidlet-søger test, der er integreret i genindsættelse procedure, men sjældent ses i humane misbrugere 14. Desuden procedure modellerne en langvarig mad begrænsning tilstand, der menes at være kritisk, når man overvejer virkningerne af kaloriefattige begrænsning på medicin søger 5.
I den protokol, vi beskriver her, er rotterne huse i operant betingning kamre gennem stoffet selvadministration periode (24 timer / dag). Det kunne være muligt at øge effektiviteten af dataindsamling ved hjælp af en "squads" protokol, hvor rotterne overføres tilbage til ACF enfter en enkelt daglig træning, der giver mulighed for flere grupper til at blive trænet hver dag. Men denne fremgangsmåde være mere egnet til kokain uddannelse, da heroin fortrinsvis administreres i "hjem" miljø 16. Vi har ikke vurderet effektiviteten af proceduren ved hjælp af patruljer mulighed. En anden måde at øge gennemløbet af proceduren er ved at forskyde medikamentet selvadministration træning for to grupper af rotter ved 10-12 dage. Ved hjælp af denne konstruktion, er rotter i den anden gruppe er uddannet til selvadministration, mens den første gruppe går gennem afholdenhed periode i ACF. Drug selvforvaltning uddannelse for den anden gruppe skal være afsluttet mindst en dag før den planlagte test for den første gruppe til at give mulighed for en grundig rengøring af kamrene.
Vi har rapporteret før 15, at længden af den periode, begrænsning er kritisk, med 3-5 dages mad begrænsning undlader at forøge heroin søger på end af afholdenhed. Vi har ikke observeret en stigning i effektiviteten af mad begrænsning manipulation med øget eksponeringsperioder (~ 28 dage, upublicerede data).
Det er også værd at bemærke, at ændringen i sammenhæng mellem selvforvaltning fase og den afholdenhed periode synes at være vigtig for forøgelse af narkotika søger. Vi har indsamlet data, der tyder på en meget reduceret effekt for mad begrænsning, når rotterne holdes i narkotika-uddannelse miljø under afholdenhed periode (upubliceret observation).
Konklusionen er, at begrænsningen-induceret forøgelse af heroin søger føde er et robust, let kan imiteres effekt. Det gør det derfor muligt for effektive design af undersøgelser om de neurale mekanismer, der ligger til grund for tilbagefald efter afholdenhed, ved hjælp af farmakologiske forbehandlinger, online overvågning af neurokemiske eller neuronal aktivitet ved hjælp af mikrodialyse eller elektrofysiologiske teknikker, og post-test histologiske analyser.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Godkendelse for alle de eksperimentelle procedurer blev ydet af Concordia University Animal Research Ethics Committee, i overensstemmelse med retningslinjerne i den canadiske Rådet om Animal Care. Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende finansielle interesser. FS og TD lige bidraget til udviklingen af den procedure, der præsenteres her, og til at skrive manuskriptet.
Acknowledgments
Dette arbejde blev støttet af den naturlige Sciences & Engineering Council Discovery Program (USA: 298.915), Fonds de Recherche du Quebec - Santé (CSBN) og Canada Research Stole Program (US).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Name | Company | Catalogue Number | |
| Ketamine (Vetalar, 100 mg/ml) | Bioniche Animal Health | Obtained through local distributer | |
| Xylazine (Rompun, 100 mg/ml) | Bayer | Obtained through local distributer | |
| Heroin HCl | National Institute for Drug Abuse, Research Triangle Park, NC, USA | ||
| Anafen injection 1 mg/ml Vial/20 ml | CDMV, Canada | 12868 | |
| Equipment | |||
| Name | Company | Catalogue Number | |
| Silastic tubing (ID 0.02, OD 0.037) | Fisher Scientific | 1118915A | |
| GE marine silicon | GE | SE-1134 | |
| Tygon tubing (ID 0.02, OD 0.060) | VWR | 63018-044 | |
| Cannulae (22 G, 5-up) | Plastics One | C313G-5up | |
| Liquid swivels, plastic, 22 G | Lomir Biomedical, Inc. | RSP1 | |
| Fixed speed infusion pump (3.3 rpm) | Coulbourn Instruments | A73-01-3.3 | |
| Rat test cage | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC | |
| Stainless steal grid floor | Coulbourn Instruments | H10-11R-TC-SF | |
| House light-rat | Coulbourn Instruments | H11-01R | |
| Single high-bright cue-rat | Coulbourn Instruments | H11-03R | |
| Tone module 2.9 kHz | Coulbourn Instruments | H12-02R-2.9 | |
| Retractable lever-rat | Coulbourn Instruments | H23-17RA | |
| Balance arm | Coulbourn Instruments | H29-01 | |
| Sound attenuation boxes | Concordia University | Home made | |
| System controller 2 | Coulbourn Instruments | SYS CTRL 2 | |
| System power base | Coulbourn Instruments | H01-01 | |
| Habitest Universal Linc | Coulbourn Instruments | H02-08 | |
| Environment connection board & Linc cable | Coulbourn Instruments | H03-04 | |
| Graphic State Notation 3 | Coulbourn Instruments | GS3 |
References
- Jaffe, J. H. Drug addiction and drug abuse. Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. Gilman, A. G., Rall, T. W., Nies, A. S., Taylor, P. , Pergamon Press. New York. 522-573 (1990).
- O'Brien, C. P., McLellan, A. T. Myths about the treatment of addiction. Lancet. 347, 237-240 (1996).
- Childress, A. R., Ehrman, R., Rohsenow, D. J., Robbins, S. J., O'Brien, C. P. Classically conditioned factors in drug dependence. Substance abuse: A comprehensive textbook. Lowinson, J. W., Luiz, P., Millman, R. B., Langard, G. , Williams and Wilkins. Baltimore. 56-69 (1992).
- Sinha, R. How does stress increase risk of drug abuse and relapse? Psychopharmacology. 158, 343-359 (2001).
- Cheskin, L. J., Hess, J. M., Henningfield, J., Gorelick, D. A. Calorie restriction increases cigarette use in adult smokers. Psychopharmacology. 179, 430-436 (2005).
- Krahn, D., Kurth, C., Demitrack, M., Drewnowski, A. The relationship of dieting severity and bulimic behaviors to alcohol and other drug use in young women. J. Subst. Abuse. 4, 341-353 (1992).
- de Wit, H., Stewart, J. Reinstatement of cocaine-reinforced responding in the rat. Psychopharmacology. 75, 134-143 (1981).
- Shaham, Y., Shalev, U., Lu, L., De Wit, H., Stewart, J. The reinstatement model of drug relapse: history, methodology and major findings. Psychopharmacology. 168, 3-20 (2003).
- Shalev, U., Highfield, D., Yap, J., Shaham, Y. Stress and relapse to drug seeking in rats: studies on the generality of the effect. Psychopharmacology. 150, 337-346 (2000).
- Tobin, S., Newman, A. H., Quinn, T., Shalev, U. A role for dopamine D1-like receptors in acute food deprivation-induced reinstatement of heroin seeking in rats. Int. J. Neuropsychopharmacol. 12, 217-226 (2009).
- Katz, J. L., Higgins, S. T. The validity of the reinstatement model of craving and relapse to drug use. Psychopharmacology. 168, 21-30 (2003).
- Epstein, D. H., Preston, K. L., Stewart, J., Shaham, Y. Toward a model of drug relapse: an assessment of the validity of the reinstatement procedure. Psychopharmacology. 189, 1-16 (2006).
- Zacny, J. P., de Wit, H. The effects of a restricted feeding regimen on cigarette smoking in humans. Addict. Behav. 17, 149-157 (1992).
- Fuchs, R. A., Lasseter, H. C., Ramirez, D. R., Xie, X. Relapse to drug seeking following prolonged abstinence: the role of environmental stimuli. Drug Discov. Today Dis. Models. 5, 251-258 (2008).
- D'Cunha, T. M., Sedki, F., Macri, J., Casola, C., Shalev, U. The effects of chronic food restriction on cue-induced heroin seeking in abstinent male rats. Psychopharmacology. 225, 241-250 (2013).
- Caprioli, D., Celentano, M., Dubla, A., Lucantonio, F., Nencini, P., Badiani, A. Ambience and drug choice: cocaine- and heroin-taking as a function of environmental context in humans and rats. Biol. Psychiatry. 65, 893-899 (2009).
